Vortimal 200mg prašak za rastvor za infuziju

UPUTSTVO ZA LEK

Vortimal, 200 mg, prašak za rastvor za infuziju

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

ovom uputstvu pročitaćete:

Šta je lek Vortimal i čemu je namenjen

Šta treba da znate pre nego što primite lek Vortimal

Kako se primenjuje lek Vortimal

Moguća neželjena dejstva

Kako čuvati lek Vortimal

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Vortimal i čemu je namenjen

Lek Vortimal sadrži aktivnu supstancu vorikonazol. Vortimal je antigljivični lek. Deluje tako što ubija gljivice koje uzrokuju infekcije ili zaustavlja njihov rast.

Ovaj lek se koristi za lečenje pacijenata odraslih i dece starije od 2 godine sa:

invazivnom aspergilozom tip gljivične infekcije koju prouzrokuju

kandidemijom drugi tip gljivične infekcije koju prouzrokuju vrste

kod pacijenata bez

neutropenije pacijenata koji nemaju neuobičajeno mali broj belih krvnih zrnaca,

ozbiljnim invazivnim infekcijama koje prouzrokuju

vrste kada je gljivica rezistentna

otporna na flukonazol drugi antigljivični lek,

ozbiljnim gljivičnim infekcijama koje prouzrokuju

vrste dve različite

vrste gljivica.

Lek Vortimal je namenjen za primenu kod pacijenata sa gljivičnim infekcijama koje se pogoršavaju, a mogu da ugroze život.

Prevencija gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primaoca transplantata koštane srži.

Ovaj lek se primenjuje isključivo pod nadzorom lekara.

2. Šta treba da znate pre nego što primite lek Vortimal

Lek Vortimal ne smete primati:

ukoliko ste alergični preosetljivi na aktivnu supstancu vorikonazol ili na hidroksipropilbetadeks ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka navedene u odeljku 6.

Veoma je važno da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste uzimali druge lekove, čak ione koji se izdaju bez lekarskog recepta ili biljne lekove.

Sledeće lekove ne smete da uzimate tokom terapije lekom Vortimal:

Terfenadin koristi se za alergiju

Astemizol koristi se za alergiju

Cisaprid koristi se za stomačne tegobe

Pimozid koristi se za terapiju psihičkih oboljenja

Hinidin koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma

Rifampicin koristi se za lečenje tuberkuloze

Efavirenz koristi se za lečenje HIV-a u dozama od 400 mg i većim, jednom dnevno

Karbamazepin koristi se za lečenje epileptičnih napada

Fenobarbital koristi se za lečenje teške nesanice i epileptičnih napada

Ergot alkaloidi npr. ergotamin, dihidroergotamin; koriste se kod migrene

Sirolimus koristi se kod transplantacija

Ritonavir koristi se za lečenje HIV-a u dozama od 400 mg i većim, dva puta dnevno

Kantarion biljni preparat

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Vortimal:

ukoliko ste imali alergijsku reakciju na druge azole,

ukoliko bolujete ili ste bolovali od oboljenja jetre. Ukoliko imate oboljenje jetre, lekar Vam možepropisati manju dozu leka Vortimal. Takođe, Vaš lekar će pratiti funkciju jetre tokom lečenja lekomVortimal putem laboratorijskih analiza krvi.

ukoliko Vam je poznato da bolujete od kardiomiopatije, nepravilnog srčanog ritma, usporenog srčanog ritma ili izmenjenog EKG zapisa koji se naziva „sindrom produženog QTc intervala“.

Izbegavajte sunčevu svetlost i izlaganje suncu u toku lečenja. Važno je da zaštitite delove kože koji su izloženi suncu i da koristite kreme za sunčanje sa visokim faktorom zaštite od sunca SPF, zato što se može pojaviti povećana osetljivost kože na sunčeve UV zrake. Ove mere opreza se takođe odnose i na decu.

Za vreme lečenja lekom Vortimal:

recite odmah Vašem lekaru u slučaju pojave:

opekotina od sunca,

teškog osipa ili plikova na koži,

osetite bol u kostima.

Ukoliko se jave gorenavedeni poremećaji na koži, Vaš lekar Vas može uputiti kod dermatologa, koji nakonkonsultacija može odlučiti da je važno da redovno dolazite na kontrole. Postoji mala verovatnoća da senakon dugotrajne primene leka Vortimal može razviti rak kože.

Vaš lekar treba da kontroliše funkciju jetre i bubrega putem laboratorijskih analiza krvi.

Deca i adolescenti

Lek Vortimal nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 2 godine.

Drugi lekovi i Vortimal

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilokoje druge lekove.

Neki lekovi, kada se primenjuju istovremeno sa lekom Vortimal, mogu uticati na dejstvo leka Vortimal ili lek Vortimal može uticati na njihovo dejstvo.

Recite Vašem lekaru ako uzimate sledeći lek, zato što treba izbegavati istovremeno lečenje sa lekomVortimal, ukoliko je to moguće:

Ritonavir koristi se za lečenje HIV-a u dozama od 100 mg, dva puta dnevno

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, zato što treba izbegavati istovremeno lečenje salekom Vortimal, ukoliko je to moguće, a možda će biti potrebno i prilagoditi dozu vorikonazola:

Rifabutin koristi se za lečenje tuberkuloze. Ukoliko ste već na terapiji rifabutinom, biće potrebnopraćenje krvne slike i neželjenih dejstava na rufabutin.

Fenitoin koristi se za lečenje epilepsije. Ukoliko ste već na terapiji fenitoinom, tokom lečenjalekom Vortimal biće potrebno praćenje koncentracije fenitoina u krvi, a možda će biti potrebnoprilagoditi dozu leka.

Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od sledećih lekova, jer možda će biti potrebno prilagođavanje doze ilipraćenje, u cilju provere da li ovi lekovi i/ili lek Vortimal i dalje ostvaruju željeni terapijski efekat:

Varfarin i druge antikoagulanse npr. fenprokumon, acenokumarol; koriste se za sprečavanje zgrušavanja krvi

Ciklosporin koristi se kod transplantacija

Takrolimus koristi se kod transplantacija

Derivate sulfoniluree npr. tolbutamid, glipizid i gliburid koriste se za terapiju dijabetesa

Statine npr. atorvastatin, simvastatin koriste se za snižavanje nivoa holesterola

Benzodiazepine npr. midazolam, triazolam koriste se za terapiju teške nesanice i stresa

Omeprazol koristi se za lečenje čira

Oralne kontraceptive ako uzimate lek Vortimal sa oralnim kontraceptivima, možete da imateneželjena dejstva kao što su mučnina i menstrualne tegobe

Vinka alkaloide npr. vinkristin, vinblastin koriste se u terapiji raka

Indinavir i druge inhibitore HIV proteaze koriste se u terapiji HIV-a

Nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze npr. efavirenz, delavirdin, nevirapin koriste se uterapiji HIV-a lek efavirenz primenjen u određenim dozama se NE sme uzimati istovremeno sa lekom Vortimal

Metadon koristi se za odvikavanje od heroina

Alfentanil i fentanil i druge opijate kratkog dejstva, kao što je sufentanil lekovi koji se koriste protivbolova u hirurškim procedurama

Oksikodon i druge opijate dugog dejstva, kao što je hidrokodon koristi se za ublažavanje umerenih do jakih bolova

Nesteroidne antiinflamatorne lekove npr. ibuprofen, diklofenak koriste se u lečenje bola i zapaljenja

Flukonazol koristi se za lečenje gljivičnih infekcija

Everolimus koristi se za lečenje uznapredovalog raka bubrega i kod pacijenata kod kojih je izvršenatransplantacija

Trudnoća i dojenje

Lek Vortimal se ne sme koristiti za vreme trudnoće, osim ukoliko Vaš lekar ne odluči drugačije. Žene ureproduktivnom periodu moraju da koriste efektivna kontraceptivna sredstva. Morate odmah da se javiteVašem lekaru ako zatrudnite za vreme lečenja lekom Vortimal.

Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenja lekom Vortimal.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Vortimal može da prouzrokuje zamućenje vida ili neprijatnu osetljivost na svetlost. Dok imate ovetegobe, nemojte upravljati vozilima, ni rukovati alatima ili mašinama. Recite Vašem lekaru ukoliko imateove tegobe.

Lek Vortimal sadrži natrijum

Jedna bočica leka Vortimal sadrži 88,7 mg natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom primene kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

3. Kako se primenjuje lek Vortimal

Lek Vortimal ćete dobijati uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni,proverite sa Vašim lekarom.

Vaš lekar će odrediti dozu leka prema Vašoj telesnoj masi i tipu infekcije koju imate.

Vaš lekar može da promeni dozu leka u zavisnosti od Vašeg stanja.

Preporučena doza za odrasle uključujući i starije pacijente je sledeća:

Intravenska primena

Doza u prva 24 sata

udarna doza

mg/kg svakih 12 sati tokom prva 24 sata

Doza posle prva 24 sata

doza održavanja

mg/kg dva puta na dan

Zavisno od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš lekar može da smanji dozu na 3 mg/kg, dva puta dnevno.

Lekar može da odluči da smanji dozu ako imate blagi ili umereni oblik ciroze jetre.

Primena kod dece i adolescenata

Preporučena doza za decu i adolescente je sledeća:

Intravenska primena

Deca uzrasta od 2 do manje od 12godina i adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom manjom od 50 kg

Adolescenti uzrasta od 12 do 14godina sa telesnom masom 50 kg ili većom; svi adolescenti stariji od 14 godina

Doza u prva 24 sata

udarna doza

mg/kg svakih 12 satitokom prva 24 sata

mg/kg svakih 12 satitokom prva 24 sata

Doza posle prva 24 sata

doza održavanja

mg/kg dva puta na dan

mg/kg dva puta na dan

zavisnosti od odgovora na terapiju, Vaš lekar može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.

Bolnički farmaceut ili medicinska sestra rekonstituisaće i razblažiti lek Vortimal, prašak za rastvor za infuziju do odgovarajuće koncentracije. Molimo Vas pogledajte kraj ovog uputstva za detaljnije informacije.

Lek Vortimal se daje kao intravenska infuzija u venu, maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, u toku 1 do 3 sata.

Ako Vi ili Vaše dete primate lek Vortimal za prevenciju gljivičnih infekcija,Vaš lekar može doneti odluku da prestane da Vam daje ovaj lek ukoliko dođe do pojave neželjenih dejstava povezanih sa terapijom.

Ako ste zaboravili da primite lek Vortimal

Kako se ovaj lek primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, malo je verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Vortimal

Lečenje lekom Vortimal traje onoliko dugo koliko Vam to savetuje Vaš lekar, međutim, trajanje terapije sa lekom Vortimal, prašak za rastvor za infuziju, ne treba da traje duže od 6 meseci.

Pacijenti sa oslabljenim imunološkim sistemom ili oni sa teškim infekcijama mogu biti lečeni i duže da bi sesprečilo da se infekcija ponovo javi. Kada Vam se zdravstveno stanje popravi, možete preći sa intravenskeprimene leka na tablete.

Ako Vaš lekar odluči da prekine lečenje lekom Vortimal ne bi trebalo da imate nikave posledice.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Ukoliko se pojavi neko neželjeno dejstvo, većina su blaga i prolazna. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i

zahtevaju medicinsku pomoć.

Ozbiljna neželjena dejstva - Prestanite da primate lek Vortimal i odmah se javite lekaru:

Žutica; promene rezultata funkcionalnih testova jetre

Zapaljenje gušterače pankreatitis

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

Oštećenje vida promene vida uključujući zamućen vid, vid sa izmenjenim bojama, neuobičajenunetoleranciju na vizuelnu percepciju svetlosti, slepilo za boje, poremećaj oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, poigravanje slike, svetlucanje pred očima, aura oko slika koje vidimo, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, gubitak dela uobičajenog vidnog polja, mrlje pred očima

Mučnina, povraćanje, proliv

Oticanje ruku i nogu

Bolovi u stomaku

Otežano disanje

Povećane vrednosti enzima jetre

Česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

Zapaljenje sinusa, zapaljenje desni, jeza, slabost

Smanjen, uključujući i značajno smanjen broj nekih vrsta crvenih krvnih zrnaca nekada povezano sa imunološkim odgovorom i/ili belih krvnih zrnaca nekada praćeno groznicom, smanjen broj krvnih pločica trombocita koje pomažu u zgrušavanju krvi

Smanjena koncentracija šećera u krvi, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, smanjena koncentracija natrijuma u krvi

Anksioznost, depresija, stanje konfuzije, uznemirenost agitacija, nesanica, halucinacije

Epileptični napadi, nevoljno drhtanje ili nekontrolisani pokreti mišića, osećaj mravinjanja po koži iliizmenjena osetljivost kože, povećan mišićni tonus, pospanost, vrtoglavica

Krvarenje u oku

Problemi sa srčanim ritmom, uključujući veoma ubrzan rad srca, veoma usporen rad srca, gubitak svesti

Nizak krvni pritisak, zapaljenje vene koje može biti povezano sa stvaranjem krvnog ugruška

Akutno otežano disanje, bol u grudima, oticanje lica usta, usana i predela oko očiju, nakupljanje tečnosti u plućima

Zatvor, loše varenje, zapaljenje usana

Žutica, zapaljenje jetre i oštećenje jetre

Osip na koži koji može dovesti do pojave ozbiljnih plikova i ljuštenja kože i karakteriše ga ravna, crvena područja kože prekrivena malim izraslinama koje se spajaju, crvenilo kože

Bol u leđima

Bubrežna slabost insuficijencija, krv u urinu, promena laboratorijskih rezultata za procenu funkcijebubrega

Povremena neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:

Simptomi slični gripu, iritacija ili zapaljenje gastrointestinalnog trakta, zapaljenje gastrointestinalnog trakta koje izaziva proliv povezan sa uzimanjem antibiotika, zapaljenje limfnih sudova

Zapaljenje tankog tkiva koje oblaže unutrašnji zid abdomena i pokriva organe trbušne duplje trbušne maramice

Uvećane limfne žlezde ponekad bolne, insuficijencija koštane srži, povećanje broja eozinofila

Smanjena funkcija nadbubrežne žlezde, smanjena aktivnost štitaste žlezde

Poremećaj funkcije mozga, simptomi slični Parkinsonovoj bolesti, oštećenje nerava koje dovodi do osećaja mravinjanja, bola, utrnulosti ili peckanja u šakama ili stopalima

Problemi sa ravnotežom ili koordinacijom

Duple slike, ozbiljni poremećaji oka uključujući: bol i zapaljenje očiju i očnih kapaka, izmenjeni pokreti oka, oštećenje očnog nerva sa posledicama oštećenja vida, otok papile optičkog nerva

Oslabljen osećaj za dodir

Izmenjen osećaj ukusa

Problemi sa sluhom, zujanje u ušima, vertigo

Zapaljenje određenih unutrašnjih organa – gušterače pankreasa i dvanaestopalačnog crevaduodenuma, oticanje i zapaljenje jezika

Uvećanje jetre, slabost insuficijencija jetre, bolest žučne kese, kamen u žuči

Zapaljenje zglobova, zapaljenje vena ispod kože što može biti povezano sa stvaranjem krvnog ugruška

Zapaljenje bubrega, proteini u urini, oštećenje bubrega

Veoma ubrzan rad srca ili preskakanje otkucaja srca, ponekad sa nestalnim električnim impulsima

Izmenjen zapis na elektrokardiogramu EKG

Povećane vrednosti holesterola u krvi, povećane vrednosti uree u krvi

Alergijske reakcije na koži ponekad teške, uključujući stanja kože opasna po život koja uzrokuju bolne plikove i rane na koži i mukoznim membranama, posebno u ustima, zapaljenje kože, koprivnjača, opekotine od sunca ili teške kožne reakcije posle izlaganja svetlosti ili suncu, crvenilo i iritacija kože, crvena ili ljubičasta prebojenost kože koja može biti posledica smanjenog broja trombocita, ekcem

Reakcija na mestu primene infuzije

Alergijska reakcija i preterani imunološki odgovor

Retka neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek:

Pojačana aktivnost štitaste žlezde

Propadanje moždane funkcije koja je ozbiljna komplikacija bolesti jetre

Gubitak većine vlakana očnog nerva, zamagljenje rožnjače, nevoljni pokreti očiju

Povećana osetljivost na svetlost propraćena stvaranjem plikova

Poremećaj u kome imunski sistem organizma napada deo perifernog nervnog sistema

Problemi srčanog ritma ili provodljivosti ponekad opasni po život

Alergijska reakcija opasna po život

Poremećaj sistema za zgrušavanje krvi

Alergijske reakcije na koži ponekad teške, uključujući brzo oticanje edem vezivnog sloja kožedermisa, potkožnog tkiva, sluzokože i podsluzokože, pečati zadebljale i crvene kože koji svrbe ili bole sa srebrnastim ljuskama kože, iritacija kože i mukoznih membrana, kožna stanja opasna po život koja uzrokuju da se veći deo epidermisa, površinskog sloja kože, odvaja od donjih slojeva kože

Male, suve, ljuspičaste mrlje na koži, ponekad zadebljale sa šiljcima ili „rogovima”

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnihpodataka:

Pege i pigmentne mrlje

Druga značajna neželjena dejstva čija učestalost nije poznata, ali se moraju odmah prijaviti Vašem lekaru:

Zapaljenje tkiva oko kostiju

Crvene, ljuskaste mrlje ili prstenasta oštećenja na koži koja mogu biti simptomi autoimune bolesti koja se zove kožni eritemski lupus.

Reakcije za vreme primene infuzije vorikonazola koje su se povremeno javljale uključujući nalete crvenilapraćene osećajem vrućine, groznica, preznojavanje, ubrzan rad srca i gubitak daha. Vaš lekar može da prekine infuziju ako se jave ove reakcije.

obzirom da je poznato da vorikonazol utiče na jetru i bubrege, Vaš lekar treba da prati funkciju jetre ibubrega putem analiza krvi. Molimo Vas da se posavetujete sa Vašim lekarom ako imate bolove u stomakuili Vam je izmenjen izgled stolice.

Prijavljen je rak kože kod pacijenata koji su lečeni vorikonazolom kroz duži vremenski period.

Opekotine od sunca ili teška kožna reakcija usled izlaganja svetlosti ili suncu su se češće javljale kod dece.Ako Vi ili Vaše dete primetite promene na koži, Vaš lekar Vas može uputiti na dermatološki pregled nakome se, nakon konsultacija, može doneti odluka da je za Vas ili Vaše dete važno da dolazite na redovnepreglede. Povećane vrednosti enzima jetre su takođe češće primećeni kod dece.

Ako neko od ovih neželjenih dejstava duže traje ili postane zabrinjavajuće, obratite se Vašem lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ilimedicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju naneželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijawebsite: www.alims.gov.rse-mail:

[email protected]

5. Kako čuvati lek Vortimal

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Vortimal posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja pre otvaranja: Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja:Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je potvrđena za 72 h na sobnoj temperaturi 15 °C –25 °C i u frižideru 2 °C – 8 °C.Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lek mora da se iskoristi odmah. Ako se lek ne iskoristi odmah, isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe leka i uslovi koji su ostvareni pre primene leka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C u frižideru, osim ako se rekonstitucija ne odvija u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Vortimal

Aktivna supstanca je vorikonazol. Jedna bočica sadrži 200 mg vorikonazola. Jedan mililitar rastvora

posle rekonstitucije sadrži 10 mg vorikonazola. Nakon rekonstitucije potrebno je dalje razblaživanje pre primene.

Pomoćne supstance su: hidroksipropilbetadeks; natrijum- hlorid; hlorovodonična kiselina,

koncentrovana za podešavanje pH.

Kako izgleda lek Vortimal i sadržaj pakovanja

Lek Vortimal je beli do skoro beli liofilizirani prašak.

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna bočica od stakla hidrolitičke otpornosti tip I 25 mL zapremine sačepom od hlorobutil gume tip I sa aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:LIFE PHARMA DOO, Beogradskog bataljona 4, Beograd - Čukarica

Proizvođač:ANFARM HELLAS S.A., 61st km Nat. Rd. Athens-Lamia, Schimatari Viotias, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03176-17-001 od 18.02.2019.

--------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Vorikonazol, derivat triazola, je antigljivični lek širokog spektra dejstva i indikovan je za primenu kododraslih i dece uzrasta od 2 godine i starije za:

Terapiju invazivne asperigiloze.

Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.

Terapiju flukonazol-rezistentnih, ozbiljnih, invazivnih

infekcija uključujući i

Terapiju ozbiljnih gljivičnih infekcija uzrokovanih sa

Lek Vortimal treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama kojemogu da ugroze život.

Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija kod visokorizičnih primaoca alogenog transplantatahematopoetskih matičnih ćelija engl.

hematopoietic stem cell transplant

Doziranje i način primene

DoziranjePoremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati,ako je potrebno, pre započinjanja i tokom primene terapije vorikonazolom videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Preporučuje se da se lek Vortimal primenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.

Lek Vortimal je u Republici Srbiji registrovan kao prašak za rastvor za infuziju, 200 mg. U slučaju potrebe za oralnom primenom vorikonazola, koristiti odgovarajući lek dostupan na tržištu Republike Srbije.

Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene vorikonazola, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene 96%; videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka, moguć je prelazak sa intravenske na oralnu primenu i obrnuto, kada je klinički indikovano.

Detaljne informacije o preporučenom doziranju se nalaze u sledećoj tabeli:

Intravenska primena

Oralna primena

Pacijenti telesne

mase ≥40 kg*

Pacijenti telesne

mase < 40 kg*

Udarna doza u prva 24 sata

mg/kg svakih 12 sati

400 mg svakih 12 sati

200 mg svakih 12 sati

Doza održavanja posle prva 24 sata

mg/kg dva puta dnevno

200 mg dva puta dnevno 100 mg dva puta

*Ovo se odnosi i na pacijente uzrasta 15 godina i starije

Trajanje terapije

Trajanje terapije treba da bude što je kraće moguće, u zavisnosti od kliničkog odgovora i odgovora pacijentana terapiju mikoza. Dugotrajna izloženost vorikonazolu, duže od 180 dana 6 meseci zahteva pažljivuprocenu koristi i rizika videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.1 u Sažetku karakteristika leka. Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenskeprimene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka.

Prilagođavanje doze odrasli

Ukoliko pacijent ne može da podnese intravensku terapiju leka u dozi od 4 mg/kg dva puta dnevno, dozu jepotrebno smanjiti na 3 mg/kg dva puta dnevno.

Ako odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, doza održavanja se može povećati na 300 mg dvaputa dnevno, kod oralne primene. Za pacijente sa telesnom masom < 40 kg, oralna doza može da se povećana 150 mg dva puta dnevno.

Ako pacijent ne podnosi terapiju većim dozama, oralnu dozu održavanja treba postepeno smanjivati za po 50mg do 200 mg, dva puta dnevno ili 100 mg dva puta dnevno, za pacijente sa telesnom masom < 40 kg.

slučaju primene leka kao profilakse, pogledajte tekst u nastavku.

Deca uzrasta od 2 do < 12 godina i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom uzrasta od 12 do 14godina i < 50 kg telesne mase

Vorikonazol treba dozirati kao kod dece jer je metabolizam vorikonazola kod ovih mlađih adolescenatasličniji metabolizmu kod dece nego kod odraslih.

Preporučeni režim doziranja je sledeći:

Intravenska primena

Oralna primena

Udarna doza u prva 24 sata

mg/kg svakih 12 sati

Ne preporučuje se

Doza održavanja posle prva 24sata

mg/kg dva puta dnevno

mg/kg dva puta dnevno maksimalna doza je 350 mg dva puta dnevno

Napomena: Zasnovano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina i 26 imunokompromitovanihadolescenata uzrasta od 12 do < 17 godina.

Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu treba razmotriti samo kada sepostigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kgdobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9mg/kg.

Svi ostali adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina i ≥ 50 kg telesne mase; uzrasta od 15 do 17 godina bezobzira na telesnu masu

Vorikonazol treba dozirati kao kod odraslih.

Prilagođavanje doze deca [uzrasta od 2 do < 12 godina] i mlađi adolescenti sa malom telesnom masom[uzrasta od 12 do 14 godina i < 50kg]

Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajući, intravenska doza se može povećavati postepenoza po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po 1mg/ kg.

Nije ispitivana primena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ilibubrega videti odeljke Neželjena dejstva i 5.2 u Sažetku karakteristika leka.

Profilaksa kod odraslih i deceProfilaksu je potrebno započeti na dan transplantacije i može da se primenjuje najduže 100 dana. Profilaksatreba da traje što je kraće moguće, u zavisnosti od rizika za razvoj invazivne gljivične infekcije engl.

invasive fungal infection

IFI definisane neutropenijom ili imunosupresijom. Primena se može nastaviti

najduže 180 dana nakon transplantacije u slučaju kontinuirane imunosupresije ili reakcije organizma na graftengl.

graft versus host disease

GvHD videti odeljak 5.1 u Sažetku karakteristika leka.

Preporučeni režim doziranja za profilaksu je isti kao i za lečenje u odgovarajućim starosnim grupama.Pogledajte tabele za preporučeno doziranje u tekstu iznad.

Trajanje profilakse

Bezbednost i efikasnost primene vorikonazola u periodu dužem od 180 dana nije adekvatno ispitana ukliničkim ispitivanjima.

Primena vorikonazola u profilaksi u periodu dužem od 180 dana 6 meseci zahteva pažljivu procenu odnosakorist/rizik videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.1 u Sažetku karakteristika leka. Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa pri dugotrajnoj izloženosti su ograničeni videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka.

Sledeća uputstva se odnose i na terapiju i na profilaksu

Prilagođavanje doze

Pri primeni u profilaksi, prilagođavanje doze se ne preporučuje u slučaju izostanka efikasnosti ili pojave

neželjenih događaja povezanih sa lečenjem. U slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem, mora serazmotriti prekid terapije vorikonazolom i primena alternativnih antimikotika videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva.

Prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene

Rifabutin ili fenitoin se mogu istovremeno primeniti sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanjavorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta dnevno, videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Efavirenz se može primeniti u isto vreme sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola povećana 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapijavorikonazolom prekine, inicijalnu dozu efavirenza treba ponovo uvesti videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega klirens kreatinina < 50 mL/mindolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske formulacije, hidroksipropilbetadeksa. Kod tih pacijenatavorikonazol treba primenjivati oralnim putem, osim ukoliko se nakon procene rizika/koristi ne utvrdi da jeopravdano primeniti intravensku formulaciju. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti vrednosti kreatininau serumu, i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na oralnu primenu vorikonazolavideti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka.

Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Tokom četvorosatne hemodijalize se neuklanja dovoljna količina vorikonazola koja bi opravdala prilagođavanje doze.

Vehikulum u intravenskoj formulaciji, hidroksipropilbetadeks, podleže hemodijalizi sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre

i B preporučuje se primena

standardnih udarnih doza vorikonazola, ali doze održavanja treba da budu upola manje kod ove populacijepacijenata videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka.

Vorikonazol nije ispitivan kod pacijenata sa teškom hroničnom cirozom jetre

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti primene vorikonazola kod pacijenata sa izmenjenimvrednostima testova funkcije jetre aspartat-transaminaza [AST], alanin-transaminaza [ALT], alkalnafosfataza [ALP] ili ukupni bilirubin > 5 puta od gornje granice normalne vrednosti.

Primena vorikonazola je udružena sa povećanjem vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacimaoštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek sme primeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre,samo ako se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškimoštećenjima jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka videti odeljak Neželjena dejstva.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Vortimal nije utvrđena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutnodostupni podaci su opisani u odeljcima Neželjena dejstva i 5.1 u Sažetku karakteristika leka, ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.

Klinički podaci za dokazivanje bezbednosti intravenske primene hidroksipropilbetadeksa kod pedijatrijske populacije su ograničeni.

Način primeneLek Vortimal se mora rekonstituisati i razblažiti videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom pre primene intravenske infuzije.Lek nije namenjen za primenu u obliku bolus injekcije.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom ilihinidinom je kontraindikovana zato što porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede doproduženja QTc intervala, a retko i do pojave

torsades de pointes

videti odeljak Interakcije sa drugim

lekovima i druge vrste interakcija.

Istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitalom je kontraindikovana zato što ovilekovi verovatno značajno smanjuju koncentracije vorikonazola u plazmi videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Istovremena primena standardnih doza vorikonazola sa dozama efavirenza od 400 mg ili većim jednomdnevno je kontraindikovana, zato što efavirenz u ovim dozama značajno smanjuje koncentracijevorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca. Takođe, vorikonazol značajno povećava koncentracijeefavirenza u plazmi videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija; za manje doze videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira 400 mg i veće dva puta na dan je kontraindikovana, zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentracije vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija; za manje doze videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Istovremena primena sa ergot alkaloidima ergotamin, dihidroergotamin, koji su CYP3A4 supstrati, jekontraindikovana, zato što povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizamvideti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Istovremena primena sa sirolimusom je kontraindikovana, zato što vorikonazol verovatno značajnopovećava koncentracije sirolimusa u plazmi videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Istovremena primena sa kantarionom je kontraindikovana videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

PreosetljivostPotreban je oprez kada se lek Vortimal propisuje pacijentima koji su preosetljivi na druge azole videtitakođe odeljak Neželjena dejstva.

Trajanje terapijeLečenje intravenskim oblikom leka ne treba da traje duže od 6 meseci videti odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka.

Kardiovaskularne reakcijePrimena vorikonazola je povezana sa produženjem QTc intervala. Postoje retki slučajevi pojave

kod pacijenata koji uzimaju vorikonazol, a imaju i faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična

hemioterapija, kardiomiopatija, hipokalemija i istovremena primena lekova koji mogu doprineti pojavi ovog

poremećaja. Vorikonazol treba primeniti sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijskastanja, kao što su:

Kongenitalni ili stečeni produženi QTc interval.

Kardiomiopatija, a posebno ako je prisutna srčana insuficijencija.

Sinusna bradikardija.

Postojeće simptomatske aritmije.

Istovremena primena lekova za koje se zna da produžavaju QTc interval. Elektrolitne poremećaje, kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba pratiti i korigovati, ukoliko je to potrebno, pre početka i za vreme terapije vorikonazolom videti odeljak Doziranje i način primene. U studiji sprovedenoj na zdravim dobrovoljcima ispitivao se efekat na QTc interval uz primenu pojedinačnih doza vorikonazola i do 4 puta većih od uobičajene dnevne doze. Nijedan ispitanik nije imao produženje intervala iznad potencijalno značajne kliničke granične vrednosti od 500 milisekundi videti odeljak 5.1 u Sažetku karakteristika leka.

Reakcije povezane sa primenom infuzijeTokom primene intravenskog oblika vorikonazola, primećene su reakcije povezane sa infuzijom, pretežnonaleti crvenila praćeni osećajem vrućine i mučnina. Zavisno od težine simptoma, treba razmotriti prekidterapije videti odeljak Neželjena dejstva.

HepatotoksičnostU kliničkim ispitivanjima, opisani su slučajevi ozbiljnih hepatičnih reakcija za vreme terapijevorikonazolom uključujući bolnički hepatitis, holestazu i fulminantnu insuficijenciju jetre, uključujući ismrtne ishode. Primećeno je da su se slučajevi hepatotoksičnih reakcija javljali uglavnom kod pacijenata uteškom opštem stanju prvenstveno hematološki maligniteti. Prolazne hepatične reakcije, uključujućihepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez drugih poznatih faktora rizika. Poremećaj funkcije jetre jeobično bio reverzibilan nakon prekida terapije videti odeljak Neželjena dejstva.

Praćenje funkcije jetrePacijenti koji primaju lek Vortimal moraju se pažljivo pratiti da bi se uočili eventualni znacihepatotoksičnosti. Kliničko praćenje treba da obuhvata laboratorijsku procenu funkcije jetre posebno AST iALT na samom početku lečenja lekom Vortimal i najmanje jednom nedeljno tokom prvog mesecalečenja. Trajanje terapije treba da traje što je kraće moguće, međutim, ako se na osnovu procene odnosakorist/rizik terapija nastavi videti odeljak Doziranje i način primene, učestalost praćenja se može smanjiti na jednom mesečnoukoliko nije bilo promena u testovima funkcije jetre.

Ako testovi funkcije jetre postanu značajno povećani, treba prekinuti terapiju lekom Vortimal, osimukoliko medicinska procena rizika i koristi lečenja za pacijenta opravdava nastavak terapije.

Laboratorijsko praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i kod odraslih.

Ozbiljne neželjene reakcije na koži

Fototoksičnost

Dodatno, primećena je veza između terapije lekom Vortimal i pojave fototoksičnosti, uključujućireakcije kao što su pege, pojava lentiga, aktinskih keratoza i pseudoporfirije. Preporučuje se da svi pacijenti, uključujući decu, izbegavaju izlaganje direktnim sunčevim zracima u toku terapije lekom Vortimal, kao i upotreba mera prevencije kao što su zaštitna odeća i zaštitine kreme sa visokim faktorom zaštite od sunca engl.

sun protection factor

Karcinom skvamoznih ćelija kože engl.

squamous cell carcinoma,

Karcinom skvamoznih ćelija kože je prijavljen kod pacijenata od kojih su neki prethodno prijavili fototoksične reakcije. Ukoliko dođe do pojave fototoksične reakcije, treba tražiti savet multidisciplinarnog tima, prekinuti terapiju lekom Vortimal i razmotriti primenu alternativnog antimikotika i uputiti pacijenta dermatologu. Dermatološku procenu treba sprovoditi sistematično i

redovno, kad god se nastavlja primena leka Vortimal, da bi se omogućila rana detekcija i terapija premalignih lezija. Primenu leka Vortimal treba prekinuti ako se uoče premaligne lezije kože ili karcinom skvamoznih ćelija videti odeljak Dugotrajna terapija u nastavku.

Eksfolijativne reakcije na koži

Došlo je do pojave reakcija kao što je

Stevens-Jonson

-ov sindrom u toku terapije vorikonazolom. U

slučaju pojave osipa pacijente treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju lekom Vortimal treba prekinuti.

Dugotrajna terapijaDugotrajna izloženost terapija ili profilaksa duža od 180 dana 6 meseci zahteva pažljivu procenu odnosakorist/rizik i iz tog razloga lekari treba da razmotre potrebu da se izloženost leku Vortimal ograničivideti odeljke Doziranje i način primene i 5.1 u Sažetku karakteristika leka.

Karcinom skvamoznih ćelija kože SCC prijavljen je u vezi sa dugotrajnom terapijom vorikonazolom.

Neinfektivni periostitis sa povećanim vrednostima fluorida i alkalne fosfataze je prijavljen kod pacijenatakod kojih je izvršena transplantacija. Ukoliko se kod pacijenata javi bol u kostima i radiološki nalazi kojiukazuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog savetovanja, treba razmotriti prekid terapije lekomVortimal.

Neželjene reakcije vezane za vidPostoje izveštaji o produženim neželjenim reakcijama vezanim za čulo vida, uključujući zamućen vid,optički neuritis i edem papile videti odeljak Neželjena dejstva.

Neželjene reakcije na bubregeAkutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su primali vorikonazol. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imajudruga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije videti odeljak Neželjena dejstva.

Praćenje bubrežne funkcijePacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava izmenjene bubrežne funkcije. Praćenje uključujelaboratorijska ispitivanja, posebno određivanje vrednosti kreatinina u serumu.

Praćenje funkcije pankreasaPacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa npr. nedavnahemioterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija treba intenzivno pratiti za vreme terapijelekom Vortimal. U ovim kliničkim situacijama može se razmotriti praćenje vrednosti amilaze ili lipaze userumu.

Pedijatrijska populacijaBezbednost i efikasnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđenavideti odeljke Neželjena dejstva i 5.1 u Sažetku karakteristika leka. Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine ili starijih.Primećena je veća učestalost povećanih vrednosti enzima jetre u krvi kod pedijatrijske populacije videtiodeljak Nežljena dejstva. Funkciju jetre treba pratiti i kod dece i kod odraslih. Oralna bioraspoloživost vorikonazola može biti ograničena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.

Ozbiljne dermatološke neželjene reakcije uključujući SCC

Učestalost fototoksičnih reakcija je veća kod pedijatrijske populacije. Budući da je prijavljen razvoj SCC-a, obavezne su stroge mere fotozaštite kod ove populacije pacijenata. Kod dece sa promenama fotostarenja na koži, kao što su lentigo ili pege, preporučuje se izbegavanje izlaganja suncu i dermatološko praćenje, čak i nakon prekida terapije.

ProfilaksaU slučaju neželjenih događaja povezanih sa lečenjem hepatotoksičnost, teške kožne reakcije uključujućifototoksičnost i SCC, teški ili produženi poremećaji vida i periostitis, mora se razmotriti prekid terapijevorikonazolom i primena alternativnih antimikotika.

Fenitoin CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450Pažljivo praćenje koncentracije fenitoina se preporučuje kada se fenitoin istovremeno primenjuje savorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola i fenitoina, osim kada korist prevazilazirizik videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Efavirenz CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstratKada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mgsvakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata videti odeljke Doziranje i način primene, Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Rifabutin snažan CYP450 induktorPažljivo praćenje kompletne krvne slike i neželjenih reakcija na rifabutin npr. uveitis se preporučuje kada se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu vorikonazola irifabutina, osim kada korist prevazilazi rizik videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Ritonavir snažan CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstratIstovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira 100 mg dva puta dnevno treba izbegavati,osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola videti odeljke Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Everolimus CYP3A4 supstat, P-gp supstratIstovremena primena vorikonazola sa everolimusom se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazolznačajno povećava koncentracije everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanjepreporuka za doziranje u ovoj situaciji videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Metadon CYP3A4 supstratStalno praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTcintervala, se preporučuje kada se on primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, zato što je tada koncentracijametadona u krvi veća. Možda će biti potrebno smanjenje doze metadona videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Opijati kratkog dejstva CYP3A4 supstratTreba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog dejstva slične strukture kaoalfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 npr. sufentanil, ako se primenjuju istovremeno savorikonazolom videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija. Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se alfentanil primenjuje istovremeno sa vorikonazolom i, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena vorikonazola sa fentanilom dovodi do povećanja prosečne vrednosti PIK

fentanila, može biti potrebno često praćenje u

cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu.

Opijati dugog dejstva CYP3A4 supstratPotrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog dejstva koji se metabolišu putemCYP3A4 npr. hidrokodon kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može bitipotrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Flukonazol CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitorIstovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje C

vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđena manja doza i/ili učestalost primene vorikonazola iflukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih reakcija povezanih sa vorikonazolom sepreporučuje ako se vorikonazol primenjuje posle flukonazola videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Sadržaj natrijumaJedna bočica leka Vortimal sadrži 88,7 mg natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom primene kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a takođeinhibira njihovu aktivnost. Inhibitori ovih izoenzima mogu da povećaju, a njihovi induktori smanjekoncentracije vorikonazola u plazmi, kao što i vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmilekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, studije interakcija lekova su sprovedene na zdravim odraslim ispitanicimamuškog pola koji su oralno dobijali 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju dopostizanja stanja ravnoteže. Ovi rezultati su značajni i za druge populacije i načine primene.

Vorikonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove za koje se zna daprodužavaju QTc interval. Kako vorikonazol može da poveća koncentracije u plazmi lekova koji semetabolišu putem CYP3A4 izoenzima neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid njihova istovremenaprimena je kontraindikovana videti tekst u nastavku i odeljak Kontraindikacije.

Tabela interakcijaInterakcije vorikonazola sa drugim lekovima su prikazane u tabeli u nastavku. Smer strelice za svakifarmakokinetički parametar se zasniva na 90%-tnom intervalu pouzdanosti geometrijske srednje vrednosti,gde je ↔ u okviru, ↓ ispod ili ↑ iznad raspona od 80-125%. Zvezdica * ukazuje na uzajamnuinterakciju. PIK

predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIK

površinu ispod krive od

nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK

površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.

Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikacije, interakcije koje zahtevajuprilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kada nije utvrđena značajnafarmakokinetička interakcija, ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.

Mehanizam interakcije

Interakcija

Promene geometrijske sredine

Preporuke za

istovremenu primenu

Astemizol, cisaprid, pimozid,hinidin i terfenadin

[CYP3A4 supstrati]

Iako nije ispitivano, povećane koncentracije ovih lekova u plazmi mogu da prouzrokuju produženje QTc intervala i retku pojavu

Kontraindikovano

odeljak Kontraindikacije

Karbamazepin i barbiturati dugog dejstva npr. fenobarbital, mefobarbital

[snažni CYP450 induktori]

Iako nije ispitivano, karbamazepin i barbiturati dugog dejstva verovatno značajno smanjuju koncentracije vorikonazola u plazmi.

Kontraindikovano

odeljak Kontraindikacije

Efavirenz nenukleozidniinhibitor reverzne transkriptaze

[CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat]

Efavirenz 400 mg jednom dnevno istovremeno primenjen sa 200 mg vorikonazola dva puta dnevno*

Efavirenz 300 mg jednom dnevno, istovremeno primenjensa 400 mg vorikonazola dva puta dnevno*

Efavirenz PIK

↑ 44%

Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

poređenju sa efavirenzom 600 mg jednom dnevno,Efavirenz C

Efavirenz PIK

poređenju sa vorikonazolom200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

Primena standardne doze vorikonazola sa dozom efavirenza od 400 mg jednom dnevno ili većom je

kontraindikovana

odeljak Kontraindikacije.

Vorikonazol se možeprimenjivati istovremeno sa efavirenzom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg dva puta dnevno i doza efavirenza smanji na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, efavirenz treba vratiti na početnu dozu videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Ergot alkaloidi npr. ergotamin idihidroergotamin

[CYP3A4 supstrati]

Iako nije ispitivano, verovatno je da će vorikonazol povećati koncentracije ergot alkaloida u plazmi što prouzrokuje ergotizam.

Kontraindikovano

odeljak Kontraindikacije

[snažni CYP450 induktor]

300 mg jednom dnevno

300 mg jednom dnevno istovremeno primenjen sa vorikonazolom 350 mg dva puta dnevno*

300 mg jednom dnevno istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg dva puta dnevno*

Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

poređenju sa vorikonazolom200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

Rifabutin PIK

poređenju sa vorikonazolom200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

Istovremenu primenuvorikonazola i rifabutina treba izbegavati, osim kada korist prevazilazi rizik.Doza održavanja vorikonazola se može povećati na 5 mg/kg intravenski, dva puta dnevno ili sa 200 mg na 350 mg oralno, dva puta dnevno odnosno 100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata čija je telesna masa manja od 40 kg videti odeljak Doziranje i način primene.Preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike, kao i neželjenih reakcija rifabutina npr. uveitis kada se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom.

Rifampicin 600 mg jednomdnevno

[snažni CYP450 induktor]

Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

Kontraindikovano

odeljak Kontraindikacije

Ritonavir inhibitor proteaze [

snažni CYP450 induktor;

CYP3A4 inhibitor i supstrat

Velike doze 400 mg dva puta dnevno

Male doze 100 mg dva puta dnevno*

Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

Ritonavir PIK

Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

Istovremena primena vorikonazola sa velikim dozama ritonavira 400 mg i veće, dva puta dnevno je k

ontraindikovana

odeljak Kontraindikacije.

Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira 100 mg dva puta dnevno treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola.

[CYP450 induktor; P-gp induktor]

300 mg tri puta dnevnoistovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg u pojedinačoj dozi

jednoj nezavisnoj objavljenojstudiji,Vorikonazol PIK

Kontraindikovano

odeljak Kontraindikacije

[CYP3A4 supstrat, P-gP supstrat]

Iako nije ispitivano, verovatno jeda će vorikonazol značajnopovećati koncentracijeeverolimusa u plazmi.

Istovremena primenavorikonazola sa everolimusom sene preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentracijeeverolimusa videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Flukonazol 200 mg jednomdnevno

[CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor]

Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

↑ 79%

nije utvrđeno

Flukonazol PIK

nije utvrđeno

Nije utvrđena manja doza i/iliučestalost primenevorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat.Praćenje neželjenih reakcijapovezanih sa vorikonazolom se preporučuje ako se vorikonazol primenjuje posle flukonazola.

[CYP2C9 supstrat i snažniCYP450 induktor]

300 mg jednom dnevno

300 mg jednom dnevno istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg dva puta dnevno*

Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

poređenju sa vorikonazolom200 mg dva puta dnevno, Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

Istovremenu primenuvorikonazola i fenitoina treba izbegavati, osim kada korist prevazilazi rizik.Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracijafenitoina u plazmi.

Fenitoin može da se primeni istovremeno sa vorikonazolom, ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta dnevno ili sa 200 mg na 400 mgoralno, dva puta dnevno 100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata čija je telesna masa manja od 40 kg videti odeljak Doziranje i način primene.

Antikoagulansi

Varfarin 30 mg pojedinačna doza, istovremeno primenjen sa300 mg vorikonazola dva puta dnevno

[CYP2C9 supstrat]

Ostali kumarinski lekovi koji se uzimaju oralno npr., fenprokumon, acenokumarol

[CYP2C9 i CYP3A4 supstrati]

Maksimalno povećanje vrednosti protrombinskog vremena je bilo približno dvostruko.

Iako nije ispitivano, vorikonazol može povećati koncentracije kumarina u plazmi što može dovesti do povećanja vrednosti protrombinskog vremena.

Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti protrombinskog vremena ili nekog drugog odgovarajućeg antikoagulacionogtesta, i prema tome prilagođavanjedoze antikoagulansa.

Benzodiazepini npr. midazolam,triazolam, alprazolam

[CYP3A4 supstrati]

Iako nije klinički ispitivano,verovatno je da će vorikonazol da poveća koncentracije benzodiazepina u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4 i da dovede do produženog sedativnog dejstva.

Treba razmotriti smanjenje doze benzodiazepina.

Imunosupresivi

[CYP3A4 supstrati]

Sirolimus 2 mg pojedinačna doza

Ciklosporin kod primalaca presađenog bubrega stabilnog stanja koji primaju hroničnu terapiju ciklosporinom

Takrolimus 0,1 mg/kg pojedinačna doza

jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,Sirolimus C

Sirolimus PIK

Ciklosporin C

Ciklosporin PIK

Takrolimus PIK

Istovremena primenavorikonazola i sirolimusa je

kontraindikovana

odeljak Kontraindikacije.

Kada se započinje terapija vorikonazolom kod pacijenata koji već primaju ciklosporin preporučuje se da se doza ciklosporina prepolovi, a koncentracija ciklosporina pažljivo prati. Povećane koncentracije ciklosporina povezuju se sa nefrotoksičnošću. Nakon prekida primenevorikonazola, koncentracijeciklosporina se moraju pažljivopratiti i doza povećati ako je topotrebno.

Kada se započinje sa primenom vorikonazola kod pacijenata koji već primaju takrolimus, preporučuje se da se doza takrolimusa smanji na trećinu od osnovne doze i da se koncentracija takrolimusa pažljivo prati.Povećane koncentracije takrolimusa su povezane sanefrotoksičnošću. Nakonprekida primene vorikonazola,koncentracije takrolimusa semoraju pažljivo pratiti i dozapovećati ako je to potrebno.

Opijati dugog dejstva

[CYP3A4 supstrati]

Oksikodon 10 mg pojedinačna doza

jednoj nezavisnoj objavljenojstudiji,

Oksikodon PIK

Potrebno je razmotriti smanjenjedoze oksikodona i drugih opijata dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 npr. hidrokodon. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa opijatima.

Metadon 32-100 mg jednom dnevno

[CYP3A4 supstrat]

R-metadon aktivan C

R- metadon aktivan PIK

47%S- metadon C

S- metadon PIK

Preporučuje se često praćenje neželjenih reakcija i toksičnosti koja je povezana sametadonom, uključujući produženje QTc intervala. Možda će biti potrebno smanjenje doze metadona.

Nesteroidni antiinflamatornilekovi NSAIL

[CYP2C9 supstrati]

Ibuprofen 400 mg pojedinačna doza

Diklofenak 50 mg pojedinačnadoza

S-Ibuprofen C

S-Ibuprofen PIK

Diklofenak PIK

Preporučuje se često praćenjeneželjenih reakcija i toksičnosti koja je povezana sa primenom NSAIL. Možda će biti potrebno smanjenje doze NSAIL.

Omeprazol 40 mg jednomdnevno*

[CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 iCYP3A4 supstrat]

Omeprazol PIK

Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

Vorikonazol može da inhibira i metabolizam drugih inhibitora protonske pumpe koji su supstrati CYP2C19, što može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi.

Ne preporučuje se prilagođavanjedoze vorikonazola.

Kada se započinje terapija vorikonazolom kod pacijenatakoji već primaju omeprazol u dozi od 40 mg ili većoj, preporučuje se da se prepolovi doza omeprazola.

Oralni kontraceptivi*

[CYP3A4 supstrat; CYP2C19 inhibitor]

Noretisteron/ etinilestradiol1 mg/0,035 mg jednom dnevno

Etinilestradiol C

Etinilestradiol PIK

Noretisteron C

Noretisteron PIK

↑ 53%

Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

Preporučuje se praćenjeneželjenih reakcija povezanih sa oralnim kontraceptivima, koje mogu nastupiti uz one povezane sa primenom vorikonazola.

Opijati kratkog dejstva

[CYP3A4 supstrati]

Alfentanil 20 mikrograma/kg pojedinačna doza, istovremeno primenjen sa naloksonom

Fentanil 5 mikrograma/kg pojedinačna doza

jednoj nezavisnoj objavljenojstudiji,Alfentanil PIK

↑ 6 puta

jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,Fentanil PIK

↑ 1,34 puta

Treba razmotriti smanjenje dozealfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 npr. sufentanil.Preporučuje se dugotrajno i često praćenje u cilju otkrivanja respiratorne depresije i drugih neželjenih reakcija povezanih sa opijatima.

Statini npr. lovastatin

[CYP3A4 supstrati]

Iako nije klinički ispitivano, verovatno je da će vorikonazolpovećati koncentracije statina u plazmi koji se metabolišu preko CYP3A4 i može dovesti do rabdomiolize.

Treba razmotriti smanjenje doze statina.

Derivati sulfoniluree npr.tolbutamid, glipizid, gliburid

[CYP2C9 supstrati]

Iako nije ispitivano, verovatno jeda će vorikonazol povećati koncentracije derivata sulfoniluree u plazmi i izazvati hipoglikemiju.

Preporučuje se pažljivo praćenjekoncentracije glukoze u krvi. Treba razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree.

Vinka alkaloidi npr. vinkristin ivinblastin

[CYP3A4 supstrati]

Iako nije ispitivano, verovatno jeda će vorikonazol povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi i dovesti do neurotoksičnosti.

Treba razmotriti smanjenje dozevinka alkaloida.

Drugi inhibitori HIV proteazenpr. sakvinavir, amprenavir i nelfinavir*

[CYP3A4 supstrati i inhibitori]

Nije ispitivano klinički.

studije ukazuju da vorikonazol može da inhibira metabolizam inhibitora HIV proteaze, kao i da metabolizam vorikonazola može takođe da bude inhibiran inhibitorima HIV proteaze.

Možda će biti potrebno pažljivo praćenje upogledu pojave toksičnosti i/ili gubitka efikasnosti leka i eventualno prilagoditi dozu.

Ostali nenukleozidni inhibitorireverzne transkriptaze engl.

Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,

NNRTI npr. delavirdin, nevirapin*

[CYP3A4 supstrati, inhibitori iliCYP450 induktori]

Nije ispitivano klinički.

studije pokazuju da NNRTI mogu da inhibiraju metabolizam vorikonazola, kao što i vorikonazol može da inhibira metabolizam NNRTI.Nalazi o dejstvu efavirenza na vorikonazol ukazuju na to da metabolizam vorikonazola može da bude indukovan primenom NNRTI.

Možda će biti potrebno pažljivo praćenje upogledu pojave toksičnosti i/ili gubitka efikasnosti leka i eventualno prilagoditi dozu.

Cimetidin 400 mg dva putadnevno

[nespecifični CYP450 inhibitor i povećava pH u želucu]

Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

Nije potrebno prilagođavanje doze

Digoksin 0,25 mg jednom dnevno

[P-gp supstrat]

Nije potrebno prilagođavanje doze

Indinavir 800 mg tri puta dnevno

[CYP3A4 inhibitor i supstrat]

Indinavir PIK

Vorikonazol C

Vorikonazol PIK

Nije potrebno prilagođavanje doze

Makrolidni antibiotici

Eritromicin 1 g dva putadnevno

[CYP3A4 inhibitor]

Azitromicin 500 mg jednom dnevno

Vorikonazol C

Vorikonazol C

Dejstvo vorikonazola na eritromicin, kao i azitromicin nije poznato.

Nije potrebno prilagođavanje doze

Mikofenolna kiselina 1 gpojedinačna doza

[supstrat UDP-glukuronil transferaze]

Mikofenolna kiselina C

Mikofenolna kiselina PIK

Nije potrebno prilagođavanje doze

Prednizolon 60 mg pojedinačnadoza

[CYP3A4 supstrat]

Prednizolon C

Prednizolon PIK

Nije potrebno prilagođavanje doze

Ranitidin 150 mg dva putadnevno

[povećava pH u želucu]

Vorikonazol C

Nije potrebno prilagođavanje doze

Plodnost, trudnoća i dojenje

TrudnoćaNema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni vorikonazola kod trudnica.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost videti odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka. Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

Lek Vortimal se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako korist za majku jasno ne prevazilazimogući rizik za fetus.

Žene u reproduktivnom perioduŽene u reproduktivnom periodu moraju uvek da primene efektivnu kontracepciju za vreme terapije.

DojenjeIzlučivanje vorikonazola u majčino mleko nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti pre početka lečenjalekom Vortimal.

PlodnostU ispitivanju na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova videti odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Vortimal ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Možeprouzrokovati prolazne i reverzibilne promene vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanuvizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju potencijalno rizične situacije, kao što suupravljanje vozilima ili rukovanje mašinama za vreme trajanja ovih simptoma.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profilaBezbednosni profil vorikonazola kod odraslih se bazira na objedinjenoj bazi podataka sa više od 2000ispitanika uključujući 1603 odrasla pacijenta u terapijskim ispitivanjima i dodatnih 270 odraslih pacijenatau ispitivanjima profilakse. Ona predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkimmalignitetima, pacijente sa HIV infekcijom sa ezofagealnom kandidijazom i refraktornim gljivičniminfekcijama, pacijente bez neutropenije sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile oštećenje vida, povišena telesna temeperatura, osip,povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edem, izmenjene vrednosti testova funkcije jetre,repiratorni distres i bol u abdomenu.

Težina ovih neželjenih reakcija je uglavnom blaga do umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kadasu se podaci o bezbednosti analizirali prema godinama, rasi ili polu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaS obziom da je većina ispitivanja bila otvorenog tipa u sledećoj tabeli su navedene neželjene reakcije svihuzroka, kvalifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti kod 1873 odrasle osobe iz integrisanihterapijskih studija 1603 i studija profilakse 270.

Kategorije učestalosti su izražene kao: veoma često ≥ 1/10, često ≥1/100 do < 1/10, povremeno ≥ 1/1000do <1/100, retko ≥ 1/10000 do < 1/1000, veoma retko < 1/10000, nepoznato ne može se proceniti naosnovu dostupnih podataka.

okviru svake grupe učestalosti, redosled neželjenih dejstva je prikazan po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Neželjena dejstva prijavljena kod ispitanika koji su primali vorikonazol:

Klasa sistema organa

Veoma česta≥ 1/10

Česta ≥ 1/100 do < 1/10

Povremena≥/1000 do< 1/100

Retka

≥ 1/10000 do < 1/1000

Nepoznata učestalost ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

Infekcije i infestacije

Pseudomembra-nozni kolitis

Neoplazme –benigne, maligne i neodređene uključujući ciste i polipe

karcinom skvamoznih ćelija*

Poremećaji krvi i limfnog sistema

agranulocitoza

pancitopenija, trombocitopenija

leukopenija, anemija

insuficijencijakoštane srži, limfadenopatija, eozinofilija

diseminovana intravaskularna koagulacija

Poremećaji imunskog sistema

hipersenzitivnost anafilaktoidna

Endokrini poremećaji

insuficijencijanadbubrega, hipotireoidizam

hipertireoidizam

Poremećaji metabolizma i ishrane

periferni edem

hipoglikemija,hipokalemija, hiponatremija

Psihijatrijski poremećaji

depresija, halucinacije, anksioznost, nesanica, agitacija, stanje konfuzije

Poremećaji nervnog sistema

konvulzije,sinkopa, tremor, hipertonija

parestezija,somnolencija, vrtoglavica

edem mozga, encefalopatija

ekstrapiramidalni poremećaj

periferna neuropatija,ataksija, hipoestezija, disgeuzija

hepatičnaencefalopatija,

Guillain-Barre

sindrom, nistagmus

Poremećaji oka

oštećenje vida

krvarenje u retini

poremećajioptičkog nerva

okulogirnakriza, diplopija, skleritis, blefaritis

atrofijaoptičkog nerva, zamućenje kornee

Poremećaji uha i labirinta

hipoakuzija,vertigo, tinitus

Kardiološki poremećaji

supraventrikularna aritmija,tahikardija, bradikardija

ventrikularnafibrilacija, ventrikularne ekstrasistole, ventrikularna tahikardija, produžen QT interval na EKG-u, supraventrikula-rna tahikardija

torsades depointes

kompletni atrioventrikula-rni blok,blok grane Hisovog snopa, nodalni ritam

Vaskularni poremećaji

hipotenzija,flebitis

tromboflebitis,limfangitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

respiratorni distres

akutnirespiratorni distres sindrom, edem pluća

Gastrointesti-nalni poremećaji

dijareja,povraćanje, bol u abdomenu, mučnina

heilitis,dispepsija, konstipacija, gingivitis

peritonitis,pankreatitis, otečen jezik, duodenitis, gastroenteritis, glositis

Hepatobilijarni poremećaji

izmenjenevrednostitestova funkcije jetre

žutica,holestatska žutica, hepatitis

insuficijencijajetre, hepatomegalija, holecistitis, holelitijaza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

eksfolijativni dermatitis, alopecija, makulopapularni osip, pruritus, eritem

Stevens-Johnson

sindrom, fototoksičnost, purpura, urtikarija, alergijski dermatitis, papularni osip, makularni osip, ekcem

toksičnaepidermalna nekroliza, angioedem, aktinična keratoza*, pseudoporfirija,

erythema multiforme

psorijaza, erupcija na koži izazvana lekom engl.

drug eruption

erythematosus

pege*, lentigo*

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

bol u leđima

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

akutnabubrežna insuficijencija, hematurija

renalnatubularna nekroza, proteinurija, nefritis

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

bol u grudima, edem lica

astenija, jeza

reakcija namestu primene infuzije, stanje slično gripu

povećanevrednosti kreatinina u krvi

povećanevrednosti uree u krvi, povećane vrednosti holesterola u krvi

*Neželjene reakcije identifikovane nakon stavljanja leka u promet

Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropeniju.

Uključuje imunsku trombocitopenijsku purpuru.

Uključuje potiljačnu ukočenost i tetaniju.

Uključuje hipoksijsko-ishemijsku encefalopatiju i metaboličku encefalopatiju.

Uključuje akatiziju i parkinsonizam.

Videti deo „Oštećenje vida” u odeljku Nežljena dejstva.

Produženi optički neuritis je prijavljen nakon stavljanja leka u promet. Videti odeljak Posebna upozorenja i

mere opreza pri upotrebi leka.

Videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Uključuje dispneu i dispneu pri naporu.

Uključuje oštećenje jetre izazvano lekom, toksični hepatitis, hepatocelularno oštećenje i hepatotoksičnost.

Uključuje periorbitalni edem, edem usana i edem usta.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenja vida

Oštećenja vida uključujući zamućen vid, fotofobiju, hloropsiju, hromatopsiju, daltonizam, cijanopsiju, poremećaje oka, oreol oko slika koje vidimo, noćno slepilo, oscilopsiju, fotopsiju, svetlucajući skotom, smanjenu oštrinu vida, blještav vid, oštećenje vidnog polja, staklaste mrlje u vidnom polju i ksantopsiju povezani sa primenom vorikonazola su veoma često zabeležena u kliničkim ispitivanjima. Ova oštećenja vida su bila prolazna i potpuno reverzibilna, a većina spontano prolazi u toku 60 minuta i nisu uočena klinička značajna dugotrajna oštećenja vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni vorikonazola ovi poremećaji slabili. Oštećenja vida su uglavnom blaga, retko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne posledice. Oštećenja vida mogu biti udružena su sa većim koncentracijama u plazmi i/ili primenom većih doza.

Mehanizam dejstva je nepoznat, iako je mesto njihovog nastanka najverovatnije u retini. U studiji na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivan uticaj vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu ERG. ERG služi za merenje električne sprovodljivosti retine. ERG promene nisu progredirale tokom 29 dana od početka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije vorikonazolom.

Postoje postmarketinški izveštaji o produženim neželjenim događajima na čulo vida videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Kožne reakcije

Kožne reakcije su bile veoma česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druge ozbiljne osnovne bolesti i primali su istovremeno više lekova. Većina osipa koji su se javili su uglavnom bili blage do umerene težine. Pacijenti su dobijali ozbiljne kožne reakcije, uključujuću

Stevens-Johnson

–ov sindrom povremeno, toksičnu epidermalnu nekrolizu retko i

erythema multiforme

retko za vreme terapije vorikonazolom.

Pacijenta kod koga se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu leka Vortimal obustaviti u slučaju progresije lezija. Prijavljene su i fotosenzitivne reakcije, kao što su pege, lentigo aktinična keratoza, naročito za vreme dugotrajne terapije videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Prijavljeni su i slučajevi karcinoma skvamoznih ćelija kože kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji vorikonazolom; mehanizam još uvek nije utvrđen videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Funkcionalni testovi jetre

Ukupna incidencija povećanja vrednosti transaminaza u > 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti ne mora se obavezno smatrati neželjenim događajem u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi 18% 319/1768 kod odraslih i 25,8% 73/283 kod pedijatrijskih ispitanika koji su primali vorikonazol u kombinovanu terapijsko-profilaktičku svrhu. Moguće je da su izmenjene vrednosti testova za procenu funkcije jetre bile povezane sa većim koncentracijama u plazmi i/ili većim dozama. Većina odstupanja od

normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vreme terapije bez prilagođavanja doze ili posle prilagođavanja doze, uključujući prekid terapije.Primena vorikonazola je bila udružena sa slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti kod pacijenata sa drugimozbiljnim osnovnim oboljenjima. Ovo uključuje slučajeve žutice, hepatitisa i hepatične insuficijencije kojamože imati smrtni ishod videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Reakcije povezane sa primenom infuzije

Kod zdravih ispitanika je za vreme intravenske infuzije vorikonazola nastupila pojava anafilaktoidnihreakcija, uključujući nalete crvenila praćene osećajem vrućine, groznicu, znojenje, tahikardiju, stezanje ugrudima, dispneu, nesvesticu, mučninu, svrab i osip. Simptomi su se pojavili odmah po započinjanju infuzijevideti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

otvorenom, komparativnom, multicentričnom ispitivanju, u kojem su upoređivani vorikonazol iitrakonazol kao primarna profilaksa kod odraslih i adolescenata primalaca alogenog transplantatahematopoetskih matičnih ćelija, bez prethodne dokazane ili verovatne invazivne gljivične infekcije,prijavljen je trajni prekid lečenja vorikonazolom zbog neželjenih događaja kod 39,3% ispitanika u odnosu na39,6% ispitanika u grupi koja je primala itrakonazol. Neželjeni događaji na jetri izazvani lečenjem surezultirali trajnim prekidom primene ispitivanog leka kod 50 ispitanika 21,4% lečenih vorikonazolom i 18ispitanika 7,1% lečenih itrakonazolom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost vorikonazola je ispitivana kod 288 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do < 12 godina 169 iuzrasta od 12 do <18 godina 119 koji su primali vorikonazol u profilaktičke svrhe 183 i terapijske svrhe105 u kliničkim ispitivanjima. Bezbednost primene vorikonazola je ispitivana i kod 158 dodatnihpedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina u okviru

compassionate use

programa. Uopšteno,

bezbednosni profil vorikonazola kod pedijatrijske populacije je bio sličan kao kod odraslih. Međutim, trendveće učestalosti prijavljivanja neželjenih događaja povećanja vrednosti enzima jetre u krvi, tokom kliničkihispitivanja, primećen je kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle 14,2% porast vrednostitransaminaza kod pedijatrijske populacije u poređenju sa 5,3% kod odraslih. Postmarketinški podacipokazuju da se reakcije na koži naročito eritem mogu javiti češće u pedijatrijskoj populaciji nego kododraslih. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primili vorikonazol u okviru

compassionate use

programa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije za koje povezanost sa vorikonazolom ne može bitiisključena: fotosenzitivna reakcija 1, aritmija 1, pankreatitis 1, povećanje vrednosti bilirubina u krvi1, povećane vrednosti enzima jetre 1, osip 1 i edem papile 1. U postmarketinškom periodu prijavljenisu slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 011 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

Predoziranje

kliničkim ispitivanjima su opisana 3 slučajna predoziranja. Sva su zabeležena kod pedijatrijskihpacijenata, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doze. Prijavljenaje samo jedna neželjena reakcija fotofobije u trajanju od 10 minuta.

Antidot za vorikonazol nije poznat.

Vorikonazol se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 121 mL/min. Vehikulum u intravenskoj formulaciji,hidroksipropilbetadeks, se uklanja hemodijalizom sa klirensom od 37,5 ± 24 mL/min. Kod predoziranja,hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola i hidroksipropilbetadeksa iz organizma.

Lista pomoćnih supstanci

hidroksipropilbetadeks,natrijum-hlorid,hlorovodonična kiselina, koncentrovana za podešavanje pH

Inkompatibilnost

Infuzija leka Vortimal ne sme da se daje preko iste linije ili kanile zajedno sa drugim intravenskim lekovima. Kada se infuzija leka Vortimal završi, ta linija može da se koristi za primenu drugih intravenskih lekova.

Lekovi iz krvi i kratkotrajna infuzija koncentrovanih rastvora elektrolita:Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba korigovati prepočetka terapije vorikonazolom videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka. Lek Vortimal se ne sme primenjivati istovremeno sa bilo kojim lekom iz krvi ili bilo kojom kratkotrajnom infuzijom koncentrovanih rastvora elektrolita, čak iako se dve infuzije daju preko odvojenih linija.

Totalna parenteralna ishrana:Totalna parenteralna ishrana TPI ne mora da se prekida u slučaju istovremene primene sa lekom Vortimal, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi odvojena linija. Ako se primenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom, za primenu TPI treba da se koristi odvojeni ulaz od onog koji se koristi za lek Vortimal. Lek Vortimal se ne sme razblaživati sa infuzijom 4,2% natrijum-bikarbonata.Kompatibilnost sa drugim koncentracijama je nepoznata.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja:Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora je potvrđena za 72 h na sobnoj temperaturi 15 °C –25 °C i u frižideru 2 °C – 8 °C.Sa mikrobiološke tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj lek mora da se iskoristi odmah. Ako se lek ne iskoristi odmah isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe leka i uslovi koji su ostvareni pre primene leka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C u frižideru, osim ako se rekonstitucija ne odvija u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 °C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna bočica od stakla hidrolitičke otpornosti tip I 25 mL zapremine sa

čepom od hlorobutil gume tip I sa aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom

Sadržaj jedne bočice prašak se rekonstituiše sa oko 20 mL vode za injekcije ili 0,9% 9mg/mL natrijum-hlorid, rastvora za infuziju da bi se dobila ekstraktabilna zapremina od 20 mL bistrogkoncentrovanog rastvora koji sadrži 10 mg/mL vorikonazola. Odbaciti bočicu leka Vortimal, ako vakuum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Lek Vortimal, prašak za rastvor za infuziju je namenjen za jednokratnu upotrebu i neiskorišćeni rastvor trebaodbaciti. Samo bistar rastvor, bez čestica može da se koristi.

Za primenu, potrebne zapremine rekonstituisanog koncentrovanog rastvora se dodaju u preporučene kompatibilne rastvore za infuziju detaljnije su navedeni u nastavku da bi se pripremila finalnakoncentracija vorikonazola u rastvoru od 0,5 do 5 mg/mL.

Zapremine Vortimal, koncentrovanog rastvora 10 mg/mL potrebne za pripremu finalne

koncentracije za primenu leka

Telesna masakg

Zapremina koncentrovanog rastvora Vortimal 10 mg/mL potrebna za dozu od:

3.mg/kg

broj bočica

4.mg/kg

broj bočica

6.mg/kg

broj bočica

mg/kg

broj bočica

mg/kg

broj bočica

Rekonstituisani rastvor 10 mg/mL može da se razblaži sa sledećim rastvorima za

0,9% 9 mg/mL natrijum-hlorid, rastvor za

Compound Sodium Lactate

rastvor za intravensku infuziju

5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i Ringerov rastvor sa laktatom za intravensku infuziju5% glukoza, rastvor za intravensku infuziju i 0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju5% glukoza, rasvor za intravensku infuziju5% glukoza u 20 mEq kalijum-hloridu, rastvor za intravensku infuziju0,45% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju5% glukoza i 0,9% natrijum-hlorid, rastvor za intravensku infuziju

Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvaračima koji nisu opisani iznad ili u odeljku Inkompatibilnostje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu savažećim propisima.