Vortemyel® 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

UPUTSTVO ZA LEK

Vortemyel

3.5 mg, prašak za rastvor za injekciju

bortezomib

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da uzimate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

ovom uputstvu pročitaćete:

Šta je lek Vortemyel i čemu je namenjen

Šta treba da znate pre nego što primite lek Vortemyel

Kako se primenjuje lek Vortemyel

Moguća neželjena dejstva

Kako čuvati lek Vortemyel

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Vortemyel i čemu je namenjen

Vortemyel sadrži aktivnu supstancu bortezomib, koja se naziva „inhibitor proteazoma”. Proteazomi imaju važnu ulogu u kontroli ćelijske funkcije i rasta ćelija. Bortezomib može da uništi ćelije raka tako što ometa njihove funkcije.Vortemyel se koristi za lečenje multiplog mijeloma malignog oboljenja koštane srži kod pacijenata starijih od 18 godina:

samostalno ili zajedno sa lekom pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom, kod pacijenata čija se bolest pogoršala progredirala nakon poslednje terapije i kod kojih presađivanje matičnih ćelija krvi nije bilo uspešno ili kod kojih se presađivanje matičnih ćelija krvi ne može izvršiti.

zajedno sa lekovima melfalan i prednizon kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu prethodno bili lečeni i kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemioterapija sa presađivanjem matičnih ćelija krvi.

zajedno sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom za pacijenate koji prethodno nisu bili lečeni i pre primanja visokodozne hemioterapije sa transplantacijom matičnih ćelija krvi uvodno lečenje.

Vortemyel se koristi za lečenje mantle ćelijskog limfoma tip kancera koji zahvata limfne čvorove kod pacijenata starosti 18 ili starijih u kombinaciji sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, kod pacijenata čija bolest nije prethodno lečena i kod kojih se ne može izvršiti presađivanje matičnih ćelija krvi.

2. Šta treba da znate pre nego što primate lek Vortemyel

Lek Vortemyel ne smete uzimati:

ako ste alergični preosetljivi na bortezomib, bor ili bilo koji drugi sastojak ovog leka navedeni u delu 6

ako bolujete od teških poremećaja funkcije srca ili pluća

Upozorenja i mere opreza

Recite Vašem lekaru ukoliko imate bilo šta od dole navedenog:

ukoliko imate snižen broj crvenih krvnih zrnaca ili belih krvnih zrnaca

probleme sa krvarenjem i/ili snižen broj krvnih pločica trombocita u krvi

proliv, zatvor, mučninu ili povraćanje

ako ste imali nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost u prošlosti

probleme sa bubrezima

umerene do teške probleme sa jetrom

ukoliko ste ranije osećali obamrlost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima neuropatija

probleme sa srcem ili krvnim pritiskom

otežano disanje nedostatak vazduha ili kašalj

epileptične napade

infekcija herpes zoster virusom lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili proširena po celom telu

simptome sindroma lize tumora kao što su grčevi u mišićima, slabost mišića, zbunjenost, gubitak vida ili poremećaje vida i nedostatak vazduha

gubitak pamćenja, problemi sa razmišljanjem, teškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci teške infekcije mozga pri čemu Vam lekar može predložiti dodatne preglede i praćenje.

Imaćete redovne kontole krvne slike pre i tokom terapije lekom Vortemyel kako bi se redovno proveravao broj krvnih ćelija.

Ako imate mantle ćelijski limfom i ako ste primili lek rituksimab sa lekom Vortemyel, treba da kažete svom lekaru:

ako mislite da trenutno imate hepatitis infektivno oboljenje jetre ili ste imali u prošlosti. U nekoliko slučajeva, pacijenti koji su imali hepatitis B, mogli bi imati ponovnu pojavu hepatitisa, koja može biti smrtonosna. Ako ste u prošlosti imali infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati na znake aktivnog hepatitisa B.

Morate da pročitate Uputstva za lek za sve lekove koje ćete uzeti zajedno sa lekom Vortemyel za informacije koje se odnose na te lekove, i to pre započinjanja lečenja lekom Vortemyel. Kada se koristi talidomid, naročito obratite pažnju na testiranje trudnoće i mere prevencije ukoliko je potrebno videti u delu Primena leka Vortemyel u periodu trudnoće i dojenja.

Deca i adolescenti

Vortemyel se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, jer nije poznato kako će ovaj lek uticati na njih.

Drugi lekovi i lek Vortemyel

Obavestite Vašeg lekara ako uzimate, ako ste nedavno uzimali ili planirate da uzmete bilo koji drugi lek, uključujući i lekove koji se mogu kupiti bez lekarskog recepta.

Posebno naglasite svom lekaru ukoliko uzimate bilo koji od sledeće navedenih lekova:

ketokonazol, koristi se za lečenje gljivičnih infekcija

ritonavir, koristi se za lečenje HIV infekcije

rifampicin, antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija

karbamazepin, fenitoin ili fenobarbital koji se koriste za lečenje epilepsije

Hypericum perforatum

za lečenje depresije ili drugih stanja

oralni antidijabetici lekovi za šećernu bolest koji se uzimaju oralno

Trudnoća, dojenje i plodnost

Vortemyel ne smete koristiti ako ste trudni, osim ukoliko to nije neophodno.

muškarci i žene moraju koristiti efikasna sredstva za kontracepciju tokom terapije lekom Vortemyel, kao i 3 meseca nakon terapije. Ukoliko se i pored preduzetih mera trudnoća ipak desi, odmah obavestite svog lekara.

Ne smete dojiti dok primate lek Vortemyel. Ukoliko želite da ponovo započnete sa dojenjem posle terapije lekom Vortemyel, razgovarajte o tome sa Vašim lekarom.

Talidomid uzrokuje defekte novorođenčeta i dovodi do smrti fetusa. Kada se lek Vortemyel daje ukombinaciji sa talidomidom, morate pratiti program namenjen prevenciji trudnoće za talidomid videti Uputstvo za lek talidomid.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vortemyel može izazvati umor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućen vid. Nemojte da upravljate vozilom ili rukujete alatima ili mašinama ukoliko osetite takva neželjena dejstva. Čak i ako ih ne osetite, morate i dalje biti oprezni.

3. Kako se primenjuje lek Vortemyel

Vaš lekar će izračunati dozu leka Vortemyel na osnovu Vaše visine i težine površine tela. Uobičajena početna doza leka Vortemyel iznosi 1,3 mg/m

površine tela, dva puta nedeljno.

Vaš lekar može promeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, pojavi određenih neželjenih dejstava i drugim prisutnim stanjima npr. problemi sa jetrom.

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Vortemyel primenjuje sam kao monoterapija, primićete 4 doze leka Vortemyel intravenski ili supkutano 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi 10-dnevni „period odmora” bez primene leka. Ovaj period od 21 dan 3 nedelje odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete primiti do 8 ciklusa 24 nedelje.

Vam takođe može biti primenjen zajedno sa lekovima koji se zovu pegilovani lipozomalni doksorubicin ili deksametazon.

Kada se lek Vortemyel daje zajedno sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, primićete lek Vortemyel intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a pegilovani lipozimalni doksorubicin u dozi od 30 mg/m

daje se kao infuzija u venu nakon injekcije leka Vortemyel, četvrtog dana terapijskog

ciklusa lekom Vortemyel koji traje 21 dan.Možete primiti do 8 ciklusa 24 nedelje.

Kada se lek Vortemyel daje zajedno sa deksametazonom, primićete lek Vortemyel intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a deksametazon u dozi od 20 mg uzećete oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa lekom Vortemyel koji traje 21 dan.Možete primiti do 8 ciklusa 24 nedelje.

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ako prethodno niste bili lečeni od multiplog mijeloma i

podobni za transplantaciju matičnih ćelija krvi,

primićete lek Vortemyel u venu, u kombinaciji sa druga dva leka - melfalanom i prednizonom.

ovom slučaju, trajanje jednog ciklusa lečenja je 42 dana 6 nedelja. Primićete 9 ciklusa 54 nedelje.

Tokom 1. do 4. ciklusa, Vortemyel se primenjuje dva puta nedeljno 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana.

Tokom 5. do 9. ciklusa, Vortemyel se primenjuje jednom nedeljno 1., 8., 22. i 29. dana.

Melfalan 9 mg/m2 i prednizon 60 mg/m2 primenjuju se oralno na usta 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje primene tokom svih ciklusa.

Ako prethodno niste lečeni od multiplog mijeloma i

pogodni ste

za transplantaciju matičnih ćelija krvi,

primićete lek Vortemyel u venu, u kombinaciji sa lekom deksametazon ili sa deksametazonom i talidomidom kao uvodno lečenje.

Kada se lek Vortemyel primenjuje zajedno sa deksametazonom, primićete lek Vortemyel intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, a deksametazon 40 mg oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa lekom Vortemyel koji traje 21 dan.Primićete 4 ciklusa 12 nedelja.

Kada se lek Vortemyel primenjuje zajedno sa talidomidom i deksametazonom, trajanje terapijskog ciklusa je 28 dana 4 nedelje.

Deksametazon od 40 mg se uzima oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9. 10. i 11. dana terapijskog ciklusa lekom Vortemyel koji traje 28 dana, a talidomid se uzima oralno u dozi od 50 mg na dan do 14. dana prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi doza talidomida se povećava na 100 mg od 15.-28. dana, te se dalje može povećati na 200 mg dnevno od drugog ciklusa pa nadalje.Možete primiti do 6 ciklusa 24 nedelje.

Prethodno nelečeni mantle ćelijski limfom

Ako Vam prethodno nije lečen mantle ćelijski limfom, primićete lek Vortemyel intravenski zajedno sa drugim lekovima: rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.Lek Vortemyel se daje intravenski 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi „period odmora” bez terapije. Ovaj period od 21 dan 3 nedelje predstavlja jedan terapijski ciklus. Možete primiti do 8 ciklusa 24 nedelje.Sledeći lekovi daju se prvog dana svakog terapijskog ciklusa lekom Vortemyel koji traje 21 dan kao intravenska infuzija:Rituksimab u dozi od 375 mg/m

ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m

doksorubicin u dozi od 50 mg/m

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m

1., 2., 3., 4. i 5. dana terapijskog ciklusa lekom Vortemyel.

Kako se lek Vortemyel primenjuje

Ovaj lek je namenjen za intravensku ili supkutanu potkožno upotrebu. Vortemyel će Vam primeniti zdravstveni radnik koji ima iskustvo u primeni citotoksičnih lekova.

Vortemyel prašak za rastvor potrebno je rastvoriti pre primene. Rastvaranje će obaviti zdravstveni radnik. Pripremljeni rastvor se nakon toga primenjuje injekcijom u venu ili pod kožu tokom 3 do 5 sekundi. Injekcija pod kožu se daje ili u butine ili u stomak.

Ako ste primenili više leka Vortemyel nego što treba

Budući da Vam ovaj lek daje lekar ili medicinska sestra, nije verovatno da ćete dobiti previše leka.

malo verovatnom slučaju predoziranja, lekar će Vas pratiti zbog neželjenih dejstava.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može izazvati neželjena dejstva, mada se ona ne javljaju kod svih pacijenata. Neka od ovih dejstava mogu da budu ozbiljna.

Ako primate lek Vortemyel za lečenje multiplog mijeloma ili mantle ćeliskog limfoma, odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koji od sledećih simptoma:

grčeve u mišićima, mišićnu slabost;

zbunjenost, gubitak vida ili poremećaje vida, slepilo, epileptičke napade, glavobolje

nedostatak daha, oticanje stopala ili promene u srčanom radu, visok krvni pritisak, umor, nesvestica

kašalj i problemi sa disanjem ili stezanje u grudima.

Terapija lekom Vortemyel veoma često može uzrokovati smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i krvnih pločica trombocita u krvi. Zbog toga ćete pre i tokom terapije lekom Vortemyel redovno obavljati analize krvi, kako bi se redovno proveravo broj krvnih ćelija. Može doći do smanjenja broja:

krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavi modrica ili krvarenju bez vidljivih povreda na primer, krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozgu ili jetri.

crvenih krvnih zrnaca, što može prouzrokovati anemiju sa simptomima kao što su umor i bledilo

belih krvnih zrnaca, zbog čega možete biti skloniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ako lek Vortemyel primate za lečenje multiplog mijeloma mogu Vam se javiti sledeća neželjena dejstva:

Neželjena dejstva koja se javljaju veoma često

mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji

osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava

smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca videti iznad

mučnina ili povraćanje, gubitak apetita

zatvor sa ili bez nadimanja može biti ozbiljan

proliv: u tom slučaju, važno je da pijete više vode nego obično. Lekar će Vam možda dati još neki lek da kontroliše proliv

umor malaksalost, osećaj slabosti

bol u mišićima, bol u kostima

Neželjena dejstva koja se javljaju često

mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek:

nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvestice

visok krvni pritisak

smanjena funkcija bubrega

opšti osećaj bolesti, bol, vrtoglavica, ošamućenost, osećaj slabosti ili gubitak svesti

infekcije, uključujući zapaljenje pluća, infekcije disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj sa pojavom sluzi, bolest slična gripu

infekcija herpes zoster virusom lokalizovana, uključujući područje oko očiju ili proširena po celom telu

bolovi u grudima ili nedostatak vazduha povezan sa naporom

različiti tipovi osipa

svrab kože, izrasline na koži ili suva koža

crvenilo lica ili popucali sitni kapilari

crvenilo kože

dehidratacija

gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi, bol u želucu, krvarenje iz creva ili iz želuca

promena funkcije jetre

rane u ustima ili na usnama, suva usta, plikovi u ustima ili bol u grlu

gubitak telesne težine, gubitak osećaja ukusa

grčevi u mišićima, mišićni spazam, mišićna slabost, bol u udovima

infekcija spoljašnjeg sloja oka i unutrašnje površine kapaka konjunktivitis

krvarenje iz nosa

poteškoće ili problemi sa spavanjem, znojenje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivno raspoloženje, nemir ili uznemirenost, promene mentalnog stanja, dezorijentiranost

oticanje tela, uključujući područje oko očiju i drugih delova tela

Neželjena dejstva koja se javljaju povremeno

mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji

srčana slabost, srčani udar, bol u grudima, neprijatnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani ritam

otkazivanje bubrega

zapaljenje vena, krvni ugrušci u venama ili plućima

problemi sa zgrušavanjem krvi

nedovoljna slaba cirkulacija

zapaljenje srčane ovojnice ili stvaranje tečnosti oko srca

infekcije, uključujući infekcije mokraćnih puteva, grip, infekcije herpes virusom, infekcija uha i celulitis

krvave stolice ili krvarenje iz sluznica, npr. iz usta, vagine

oboljenja moždanih krvnih sudova

paraliza, epileptični napadi, padovi, poremećaji pokreta, nenormalni ili smanjeni ili promenjeni doživljaji osećaj, sluh, ukus, miris, poremećaj pažnje, drhtanje, trzanje mišića

zapaljenje zglobova artritis, uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku, nogu i zapaljenje vilice

poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući telo da dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima

štucanje, poremećaj govora

povećano ili smanjeno stvaranje mokraće zbog oštećenja bubrega, bolno mokrenje ili pojava krvi/proteina u urinu, zadržavanje tečnosti

izmenjeni nivoi svesti, zbunjenost, oštećenje ili gubitak pamćenja

preosetljivost

gubitak sluha, gluvoća ili zvonjenje u ušima, neprijatan osećaj u ušima

hormonski poremećaj koji može da utiče na resorpciju soli i vode

prekomerna aktivnost štitne žlezde

nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija na normalne nivoe insulina

nadražene ili upaljene oči, preterano vlaženje očiju, bol u oku, suve oči, infekcije oka, stvaranje sekreta u oku, poremećaj vida, krvarenje oka

oticanje limfnih žlezda

ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama

gubitak kose ili neuobičajena tekstura dlake

alergijske reakcije

crvenilo ili bol na mestu primene injekcije

infekcije ili upale u ustima, čirevi u ustima, jednjaku, želucu i crevima, ponekad povezani sa bolom ili krvarenjem, slaba pokretljivost creva uključujući blokadu creva, nelagodnost u stomaku ili jednjaku, otežano gutanje, povraćanje krvi

infekcije kože

bakterijske i virusne infekcije

infekcije zuba

zapaljenje pankreasa, opstrukcija žučnih puteva

bol genitalnih organa, problemi sa erekcijom

povećanje težine

zapaljenje jetre hepatitis

poremećaji na mestu primene injekcije ili poremećaj povezan sa uređajem kojim se daje injekcija

kožne reakcije i poremećaji koji mogu biti teški i opasni po život, čirevi na koži

nastanak modrica, padovi i povrede

zapaljenje ili krvarenje krvnih sudova koje se može javiti kao male crvene ili ljubičaste tačkice obično na nogama do velikih mrlja u obliku modrica ispod kože ili tkiva

benigne ciste

teško reverezibilno stanje mozga koje uključuje epileptičke napade, visok krvni pritisak, glavobolju, umor, zbunjenost, slepilo ili druge probleme sa vidom

Neželjena dejstva koja se javljaju retko

mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju

problemi sa srcem uključujući srčani udar, anginu

crvenilo uz osećaj vrućine

promena boje vena

upala kičmenog nerva

problemi sa uhom, krvarenje iz uha

smanjena aktivnost štitaste žlezde

sindrom klinički simptomi uzrokovani začepljenjem vena jetre

promene funkcije ili abnormalna funkcija creva

krvarenje u mozgu

žuta prebojenost očiju i kože žutica

ozbiljna alergijska reakcija anafilaktički šok sa znacima koji mogu da uključe otežano disanje, bol ili stezanje u grudima i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, težak oblik svraba kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps

poremećaj dojki

pojačan sekret iz vagine

oticanje genitalija

nepodnošenje upotrebe alkohola

trošenje ili gubitak telesne mase

pojačan apetit

otok zglobova voda u zglobovima

ciste u ovojnicama zglobova sinovijalne ciste

prelomi frakture

kidanje mišićnih vlakana koje dovodi do drugih komplikacija

oticanje jetre, krvarenje iz jetre

karcinom bubrega

stanje kože slično psorijazi

karcinom kože

povećanje trombocita ili plazma ćelija vrsta belih krvnih ćelija u krvi

abnormalna reakcija na transfuziju krvi

delimičan ili potpun gubitak vida

smanjena želja za seksom

izbuljene oči

preosetljivost na svetlost

bol debelog creva

kamen u žuči

lomljivi ili slabi nokti

nenormalno nakupljanje proteina u vitalnim organima

čirevi u crevima

otkazivanje više organa

Ako lek Vortemyel primate zajedno sa drugim lekovima za lečenje mantle ćelijskog limfoma, mogu Vam se javiti sledeća neželjena dejstva:

Neželjena dejstva koja se javljaju veoma često

mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji

zapaljenje pluća

gubitak apetita

osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj žarenja kože ili bol u šakama ili stopalima zbog oštećenja nerava

mučnina i povraćanje

čirevi u ustima

bol u mišićima, bol u kostima

gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake

umor, osećaj slabosti

Neželjena dejstva koja se javljaju često

mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek:

infekcija herpes zoster virusom lokalizovana, uključujući područije oko očiju ili prošireno po celom telu

infekcije herpes virusom

bakterijske i virusne infekcije

infekcije disajnih puteva, zapaljenje bronhija bronhitis, iskašljavanje sluzi, bolest slična gripu

gljivične infekcije

preosetljivost alergijska reakcija

nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija neosetljivost na normalne vrednosti insulina

zadržavanje tečnosti

poteškoće ili problemi sa spavanjem

gubitak svesti

poremećen nivo svesti, zbunjenost

osećaj vrtoglavice

ubrzani otkucaji srca, visok krvni pritisak, znojenje

poremećaj vida, zamagljen vid

slabost srca, srčani udar, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporen srčani rad

visok ili nizak krvni pritisak

nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može da dovede do nesvestice

nedostatak vazduha povezan sa naporom

zvonjava u ušima, nelagodnost u uhu

krvarenje iz creva ili iz želuca

rane na ustima, bol u grlu

bol u želucu, nadimanje

otežano gutanje

infekcija ili zapaljenje želuca i creva

bol u želucu

rane na ustima ili usnama, bol u grlu, čirevi u ustima

izmenjena funkcija jetre

crvenilo kože

grčevi mišića

infekcija mokraćnih puteva

bol u ekstremitetima

oticanje tela, uključujući oči i druge delove tela

crvenilo i bol na mestu primanja injekcije

opšti osećaj bolesti

gubitak težine

povećanje težine

Neželjena dejstva koja se javljaju povremeno

mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji

zapaljenje jetre hepatitis

ozbiljna alergijska reakcija anafilaktički šok sa znacima koji mogu da uključe otežano disanje, bol ili stezanje u grudima i/ili osećaj vrtoglavice/nesvestice, težak oblik svraba kože ili otekline na koži, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje, kolaps

poremećaji pokreta, paraliza, grčevi mišića, trzanje mišića

gubitak sluha, gluvoća

poremećaji koji zahvataju pluća, sprečavajući da Vaše telo dobije dovoljno kiseonika. Neki od slučajeva uključuju otežano disanje, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha u stanju bez napora, disanje koje postaje plitko, teško ili prestaje, zviždanje u grudima

krvni ugrušci u plućima

žuta prebojenost očiju i kože žutica

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijawebsite: www.alims.gov.rse-mail:

[email protected]

5. Kako čuvati lek Vortemyel

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.Ne smete koristiti lek Vortemyel posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju „Važi do‟.Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije: rekonstituisani rastvor se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora nakon rekonstitucije sa 1.0 mL ili 3,5 mL0,9% rastvora natrijum-hlorida 1 mg i 3,5 mg za intravensku primenu ili sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida samo 3,5 mg za supkutanu primenu u toku 8 sati na 25°C/60% RH u bočici i u polipropilenskom špricu.

Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka pre primene ne sme preći 8 h.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek

Aktivna supstanca je bortezomib. Svaka bočica sadrži 3,5 mg bortezomiba u obliku estra manitola i

boronske kiseline.

Pomoćni sastojak leka je manitol E 421.

Intravenska primena:Nakon rastvaranja, 1 mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.

Supkutana primena:Nakon rastvaranja, 1 mL rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2.5 mg bortezomiba.

Kako izgleda lek Vortemyel i sadržaj pakovanja

Vortemyel prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo kolač ili prašak.

3,5 mg/mL: bočica od bezbojnog stakla tip I, 10R nominalne zapremine 10 mL sa zatvaračem od bromobutil gume na kojem se nalazi aluminijska kapica sa plastičnim poklopcem flip-off.

Nosilac dozvole i proizvođač

ALVOGEN PHARMA D.O.O.; Pašnjačka bb; Barice; Plandište; Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Vortemyel, prašak za rastvor za injekciju; 3,5 mg

Broj dozvole:

515-01-02338-15-003 od 15.08.2017. godine

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Vortemyel je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom ili deksametazonom za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili ona za njih nije bila prikladna.

Vortemyel u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Vortemyel u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom je indikovan za indukcionu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a kod kojih se može primeniti hemioterapija u visokim dozama sa transplanatacijom hematopoetskih matičnih ćelija.

Vortemyel u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim mijelomom mantle ćelija lečeni, a kod kojih se ne može primeniti transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

Doziranje i način primene

Lečenje se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji poseduje stručnost i iskustvo u primeni hemioterapije. Bortezomib mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Doziranje pri lečenju progresivnog multiplog mijeloma pacijenti koji su prethodno primili barem jedan terapijski protokol

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana u

terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti prime još dva dodatna ciklusa bortezomiba nakon potvrđenog kompletnog odgovora. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa bortezomiba. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog započinjanja monoterapije

Terapija bortezomibom se mora prekinuti pri pojavi bilo kakve nehematološke toksičnosti 3. stepena ili bilo kakve hematološke toksičnosti 4. stepena, isključujući neuropatiju, kao što je objašnjeno u daljem tekstu pogledati takođe odeljak 4.4. Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje bortezomibom može se ponovo započeti sa dozom smanjenom za 25% 1,3 mg/m

smanjeno na 1,0 mg/m

smanjeno na 0,7 mg/m

Ukoliko se toksičnost ne povuče ili ukoliko se ponovo pojavi pri najnižoj dozi, mora se razmotriti prekid terapije bortezomibom, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih se razvije neuropatski bol povezan sa primenom bortezomiba i/ili periferna neuropatija treba lečiti prema uputstvima prikazanim u Tabeli 1 videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka. Pacijenti sa već prisutnom teškom neuropatijom mogu se lečiti bortezomibom samo posle pažljive procene odnosa rizika i koristi terapije.

Preporučeno* prilagođavanje doziranja u slučaju neuropatije povezane sa bortezomibom

Težina neuropatije

Prilagođavanje doziranja

Stepen 1 asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih refleksa ili parestezije bez bola ili gubitka funkcija

Nije potrebno prilagođavanje doze

Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 umereni simptomi: ograničene aktivnosti svakodnevnog života ADL od engl.

Activities of Daily Living

Smanjiti dozu bortezomiba na 1,0 mg/m

Promeniti terapijski režim davanja bortezomiba na 1,3 mg/m

jednom nedeljno.

Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 teški simptomi: ograničavaju aktivnosti samostalne nege u svakodnevnom životu***

Prekinuti terapiju bortezomibom dok se ne povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, ponovo započeti terapiju lekom Vortemyel i smanjiti dozu na 0,7 mg/m

jednom nedeljno.

Stepen 4 životno ugrožavajuće posledice; indikovana je hitna intervencija i/ili teška neuropatija autonomnog nervnog sistema.

Prekinuti terapiju bortezomibom

*Na osnovu prilagođavanja doziranja u kliničkim ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i postmarketinškog iskustva. Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak engl.

NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0

Instrumentalni ADL

odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, korišćenje telefona,

upravljanje novcem, itd

Samostalna nega ADL

odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu

toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana, u

terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Pegilovani lipozomalni doksorubicin se primenjuje u dozi od 30 mg/m

danu 4 Vortemyel terapijskog ciklusa

kao jednočasovna intravenska infuzija nakon bortezomib injekcije.Može se primeniti do 8 ciklusa ove kombinovane terapije, sve dok bolest ne progredira i dok pacijent podnosi terapiju. Pacijenti koji dostignu kompletan odgovor mogu nastaviti sa terapijom najmanje 2 ciklusa nakon prvog evidentiranja kompletnog odgovora, čak i ako to zahteva davanje više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih se nastavlja smanjivanje koncentracije paraproteina nakon 8 ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok podnose terapiju i dok imaju odgovor.

Za dodatne informacije koje se odnose na pegilovani lipozomalni doksorubicin videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u

terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.Deksametazon u dozi od 20 mg se primenjuje oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana Vortemyel terapijskog ciklusa.Pacijenti koji dostignu odgovor ili imaju stabilnu bolest nakon 4 ciklusa ove kombinovane terapije mogu da nastave da primaju istu kombinaciju tokom maksimalno 4 dodatna ciklusa.

Za dodatne informacije koje se odnose na deksametazon videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doziranja kombinovane terapije za pacijente sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba u kombinovanoj terapiji, slediti smernice za modifikaciju doziranja koje su opisane u tekstu iznad, pod monoterapija.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su nepodobni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskim ili subkutanim putem u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U ciklusima 5 – 9, bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.Melfalan i prednizon treba dati oralno 1., 2., 3. i 4. dana u prvoj nedelji svakog bortezomib terapijskog ciklusa.Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa ove kombinovane terapije.

Tabela 2 -

Preporučeno doziranje bortezomiba kada se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib primenjen dva puta nedeljno Ciklusi 1-4

Nedelja

Bortezomib primenjen jednom nedeljno Ciklusi 5-9

Nedelja

= Bortezomib; M = melfalan, P= prednizon

Prilagođavanje doze prilikom terapije i kod ponovnog započinjanja kombinovane terapije sa melfalanom i prednizonom

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 10

/L i apsolutni broj neutrofila mora biti ≥1,0 x 10

Nehematološke toksičnosti moraju biti svedene do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3 – Prilagođavanje doziranja u toku narednih ciklusa bortezomib terapije u kombinaciji sa melfalanom i

Toksičnost

Prilagođavanje ili odlaganje doziranja

Hematološka toksičnost u toku ciklusa:

Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenija stepena 4

trombocitopenija

trombocitopenija sa krvarenjem

Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sledećem ciklusu.

Ukoliko je broj trombocita ≤30

ili apsolutni broj neutrofila ABN

/L na dan primene leka Vortemyel

osim 1. dana

Terapiju bortezomibom treba obustaviti

Ako se prekine primena nekoliko doza leka Vortemyel u jednom ciklusu ≥ 3 doze u toku dvonedeljne primene ili ≥ 2 doze u toku jednonedeljne primene

Dozu bortezomiba treba smanjiti za 1 dozni nivo od 1,3 mg/m

ili od 1 mg/m

≥ 3 stepen nehematoloških toksičnosti

Terapiju bortezomibom treba obustaviti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija bortezomibommože ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo od 1,3 mg/m

na 0,7 mg/m

Kod neuropatskog bola

i/ili periferne neuropatije, povezanih sa primenom bortezomiba, potrebno je obustaviti i/ili podesiti dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu videti odgovarajuće Sažetke karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju

hematopoetskih matičnih ćelija uvodna terapija

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u

terapijskom ciklusu koji traje 21 dan. Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili subkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, u

terapijskom ciklusu koji traje 28 dana. Ovaj period od 4 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Deksametazon u dozi od 40 mg se primenjuje oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana bortezomib terapijskog ciklusa.Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno, od 1. do 14. dana i, ukoliko se dobro podnosi, doza se povećava na 100 mg od 15.do 28. dana, a zatim se može dalje povećavati na 200 mg dnevno od 2. ciklusa videti Tabelu 4.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa ove kombinovane terapije. Preporučuje se da pacijenti sa najmanje parcijalnim odgovorom dobiju 2 dodatna ciklusa.

Doziranje bortezomiba u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim mutiplim

mijelomom koji su podobni za transplataciju hematopoetskih matičnih ćelija

Ciklusi 1 do 4Nedelja

Period bez leka

Dan 1,2, 3, 4,

Dan 8,9,10,11

+Dx +T

Ciklus 1

Vc 1.3 mg/m

Period bez leka

Period bez leka

Dan 1,2, 3, 4,

Dan 8,9,10,11

Ciklus 2 do 4

Period bez leka

Period bez leka

Dan 1,2, 3, 4,

Dan 8,9,10,11

B=bortezomib; Dx=deksametazon; T=talidomid

Doza talidomida se povećava na 100mg od 3 nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se doza od 50mg podnosi, a na 200mg od 2. ciklusa nadalje ako se doza od 100mg podnosi

Pacijentima koji nakon 4 ciklusa dostignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji su podobni za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja bortezomiba potrebno je pratiti uputstva za doziranje u delu

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, u slučaju pojave toksičnosti treba uzeti u obzir adekvatno smanjenje doza tih lekova, u skladu sa preporukama iz Sažetaka karakteristika tih lekova.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom MCL, engl.

mantle cell

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom BR-CAP

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8. i 11. dana,

nakon čega sledi "period odmora" , bez primene leka u trajanju od 10 dana u periodu od 12. do 21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatra se jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se 6 ciklusa, a u slučaju da je prvi odgovor zabeležen u 6. ciklusu, mogu se primeniti dva dodatna cikusa leka Vortemyel. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze bortezomiba.

Sledeći lekovi se primenjuju prvog dana svakog 3-nedeljnog terapijskog ciklusa lečenja bortezomibom, kao intravenske infuzije: rituksimab 375 mg/m

ciklofosfamid 750 mg/m

doksorubicin 50 mg/m

Prednizon se daje oralno u dozi od 100 mg/m

1., 2. ,3. ,4. i 5. dana svakog ciklusa lečenja bortezomibom.

Prilagođavanje doze tokom terapije za pacijente sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom

Pre početka novog ciklusa:

Broj trombocita treba da bude ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru i apsolutni broj neutrofila ABN treba da bude ≥ 1500 ćelija/mikrolitru;

Broj trombocita treba da bude ≥ 75 000 ćelija/mikrolitru kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili sa sekvestracijom slezine;

Hemoglobin ≥ 8 g/dL;

Nehematološke toksičnosti treba da se povuku do prvog stepena ili na početno stanje.

Terapija bortezomibom se mora obustaviti na početku bilo koje nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3, koje su povezane sa primenom bortezomiba isključujući neuropatiju ili hematološke toksičnosti ≥ stepena 3 videti takođe odeljak 4.4. Za prilagođavanje doze videti Tabelu 5 ispod.

skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita treba se uzeti u obzir u slučaju ponavljanih odlaganja primene terapijskog ciklusa. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskimlimfomom

Toksičnosti

Prilagođavanje ili odlaganje doziranja

Hematološka toksičnost

neutropenija ≥ stepena 3 sa groznicom, neutropenija stepena 4 koja traje duže od 7 dana,

< 10000 ćelija/mikrolitru

Terapiju bortezomibom treba privremeno obustaviti do 2 nedelje dok pacijent ne dostigne apsolutni broj neutrofila ≥ 750 ćelija/mikrolitru i broj trombocita od ≥ 25000 ćelija/mikrolitru.

Ako se nakon obustave terapije lekom Vortemyel toksičnost ne povuče, kako je gore definisano, primena bortezomiba se mora potpuno obustaviti.

Ako se toksičnost povuče, tj. pacijent ima apsolutni broj neutrofila ≥ 750 ćelija/mikrolitru i broj trombocita ≥ 25000 ćelija/mikrolitru, terapija bortezomibom se može ponovo započeti dozom smanjenom za jedan dozni nivo od 1,3 mg/m

ili od 1 mg/m

Ako je broj trombocita < 25000 ćelija/mikrolitru ili apsolutni broj neutrofila < 750 ćelija/mikrolitru u danu kada treba da se primeni bortezomib osim 1. dana svakog ciklusa

Terapiju bortezomibom treba obustaviti

Nehematološke toksičnosti ≥ stepena 3 za koje se smatra da su povezane sa lekom Vortemyel

Terapiju bortezomibom treba obustaviti dok se simptomi toksičnosti ne povuku do stepena 2 ili manjeg. Nakon toga, bortezomib se može ponovo uvesti u dozi smanjenoj za jedan dozni nivo od 1,3 mg/m

na 1 mg/m

ili od 1 mg/m

na 0,7 mg/m

Kod neuropatskog bola i/ili

periferne neuropatije, povezanih sa primenom bortezomiba, potrebno je obustaviti i/ili podesiti dozu bortezomiba kako je navedeno u Tabeli 1.

Dodatno, kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukama iz odgovarajućeg Sažetka karakteristika leka.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina sa mutiplim mijelomom ili mantle ćelijskim limfomom.

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su podobni za hemioterapiju u visokim dozama sa transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje u ovoj populaciji.U kliničkom ispitivanju sa pacijentima sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom, 42,9% i 10,4% pacijenata izloženih bortezomibu je bilo starosti od 65-74 godina, odnosno ≥ 75 godina. Pacijenti starosti ≥ 75 godina, su oba režima, BR-CAP kao i R-CHOP, podnosili lošije videti odeljak Neželjena dejstva.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom

bortezomiba koja iznosi 0,7 mg/m

po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje

doze do 1,0 mg/m

ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m

na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju videti

Tabelu 6 i odeljke 4.4 i 5.2.

Preporučena modifikacija početne doze za lek Vortemyel kod pacijenata sa oštećenjem jetre

Stepen oštećenja

jetre*

Nivo bilirubina

koncentracije SGOT

Prilagođavanje početne doze

≤ 1.0xULN

> ULN

>1.0x–1.5xULN

Bilo koje vrednosti

Umereno

>1.5x–3xULN

Bilo koje vrednosti

Smanjiti dozu bortezomiba na 0.7 mg/m

tokom prvog

ciklusa. Razmotriti povećanje doze na 1.0 mg/m

ili dalje

smanjenje doze na 0.5 mg/m

tokom narednih ciklusa, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju.

Teško

>3xULN

Bilo koje vrednosti

Smanjiti dozu bortezomiba na 0.7 mg/m

tokom prvog

ciklusa. Razmotriti povećanje doze na 1.0 mg/m

ili dalje

smanjenje doze na 0.5 mg/m

tokom narednih ciklusa, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju.

Skraćenice: SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminazaAST – aspartat aminotransferazaULN – gornja granica normalnog opsega engl.

Upper limit of of the normal range

*Zasnovano na NCI klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre blago, umereno, teško

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika bortezomiba nije promenjena kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega klirens kreatinina [CrCl] > 20 mL/min/1,73 m

Zato kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Nije

poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega koji nisu na dijalizi CrCl < 20 mL/min/1,73 m

S obzirom da se koncentracija bortezomiba može smanjiti tokom

dijalize, lek Vortemyel treba primeniti nakon postupka dijalize videti odeljak Farmakokinetički podaci.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece ispod 18 godina starosti nije utvrđena videti odeljke Farmakodinamski podaci i Farmakokinetički podaci Trenutno dostupni podaci su opisani u delu Farmakodinamski podaci , ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu.

Lek Vortemyel 1 mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen samo za intravensku primenu.

Lek Vortemyel se ne sme davati drugim putevima primene. Intratekalna primena je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Vortemyel 3,5 mg pripremljeni rastvor se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/mL 0,9% rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između dve uzastopne doze leka Vortemyel.

Supkutana injekcija

Vortemyel 3,5 mg rekonstituisani rastvor primenjuje se supkutano u butinu desno ili levo ili abdomen sa desne ili leve strane. Rastvor treba injicirati supkutano, pod uglom od 45-90°. Mesto primene injekcije treba menjati tokom svake uzastopne injekcije.Ako se nakon supkutane injekcije leka Vortemyel pojave reakcije na mestu primene, supkutano se može primeniti rastvor leka Vortemyel manje koncentracije Vortemyel 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL ili se preporučuje preći na intravensku primenu.Kada se lek Vortemyel daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledati Sažetke karakteristika tih lekova za instrukcije za primenu.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bor ili bilo koji ekscipijens naveden u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Akutna difuzna infiltrativna bolest pluća i perikarda. Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pogledajte Sažetke karakteristika ovih lekova za dodatne kontraindikacije.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kada se bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, mora da se pročitaju Sažeci karakteristika ovih lekova pre započinjanja terapije bortezomibom. Kada se primenjuje talidomid, posebnu pažnju usmeriti na testiranje na trudnoću i mere prevencije ukoliko je potrebno videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje.

Intratekalna primenaPrijavljeni su fatalni ishodi prilikom nesmotrenog intratekalnog davanja bortezomiba. Bortezomib 1mg prašak za rastvor za injekciju primenjuje se samo intravenski, dok se bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju primenjuje intravenski ili subkutano. Bortezomib se ne sme primeniti intratekalno.

Gastrointestinalna toksičnostGastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javljaju prilikom lečenja bortezomibom. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa videti odeljak Neželjena dejstva. Zbog toga pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnostTerapija bortezomibom vrlo često je povezana sa hematološkim toksičnostima trombocitopenija, neutropenija i anemija. U studijama kod pacijenata sa relapsom mutiplog mijeloma koji su lečeni bortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim mantle ćelijskim limfomom MCL koji su lečeni bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom BR-CAP, jedna od najčešćih hematoloških toksičnosti bila je prolazna trombocitopenija. Trombociti su bili najniži 11. dana svakogbortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniža izmerena srednja vrednost broja trombocita bila je približno 40% od

početne vrednosti u studijama sa multiplim mijelomom sa jednim lekom, a 50% u MCL studijama. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom, težina trombocitopenije bila je povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita <75 000/mikrolitru, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤25 000/mikrolitru trombocita tokom studije, uključujući njih 14% sa <10 000/mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita >75 000/mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000/mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata sa MCL studija LYM-3002 postojala je veća incidenca 56,7% u odnosu na 5,8% trombocitopenije stepena ≥ 3 u bortezomib terapijskoj grupi BR-CAP, u poređenju sa terapijskom grupom koja nije lečena bortezomibom rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]. Obe lečene grupe imale su sličnu ukupnu incidencu događaja krvarenja svih stepena 6,3% u BR-CAP grupi i 5,0% u R-CHOP grupi kao i stepena 3 i višeg za događaje krvarenja BR-CAP: 4 pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]. U BR-CAP grupi, 22,5% pacijenata primilo je transfuzije trombocita u odnosu na 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalna i intracerebralna krvarenja su bila prijavljena u vezi sa terapijom bortezomibom. Zato, broj trombocita treba odrediti pre svake doze leka Vortemyel. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi <25.000/mikrolitru, a u slučaju kombinacije sa melfalanom i prednizonom kada je broj trombocita ≤30.000/mikrolitru videti odeljak Doziranje i način primene. Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika za krvarenje.

Za vreme lečenja bortezomibom potrebno je često određivati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita. Treba razmotriti transfuziju trombocita za terapiju trombocitopenije kada je klinički opravdano videti odeljak Doziranje i način primene.

Kod pacijenata sa MCL primećena je prolazna reverzibilna neutropenija između ciklusa, bez dokaza o kumulativnoj neutropeniji. Broj neutrofila je bio najniži 11. dana svakog bortezomib terapijskog ciklusa i obično su se vraćali na početne vrednosti do sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, faktori stimulacije su bili primenjeni kod 78% pacijenata u BR-CAP grupi i kod 61% pacijenata u R-CHOP grupi. S obzirom da su pacijenti sa neutropenijom u povećanom riziku od infekcije, treba ih pratiti na znake i simptome infekcije i lečiti ih bez odlaganja. U skladu sa lokalnom standardnom praksom, faktori stimulacije kolonija granulocita mogu se primeniti za hematološku toksičnost. Profilaktička primena faktora stimulacije kolonija granulocita se treba uzeti u obzir ukoliko se ponavlja odlaganje u primeni terapijskog ciklusa videti odeljak Doziranje i način primene

Reaktivacija herpes zoster virusaPreporučuje se upotreba antivirusne profilakse kod pacijenata koji se leče bortezomibom. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni terapijom bortezomib+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su primali melfalan+prednizon 14% prema 4%. Kod pacijenata sa MCL studija LYM-3002, incidenca herpes zoster infekcije je bila 6,7% u BR-CAP grupi i 1,2% u R-CHOP grupi videti odeljak Neželjena dejstva.

Hepatitis B virus HBV reaktivacija i infekcija

Kada se rituksimab primenjuje u kombinaciji sa lekom bortezomibom, kod pacijenata koji su pod rizikom od HBV infekcije, pre početka lečenja uvek se mora obaviti HBV skrining. Nosioci hepatitisa B i pacijenti sa hepatitisom B u anamnezi se moraju pažljivo pratiti na kliničke i laboratorijske znake aktivne hepatitis B infekcije tokom i nakon kombinovane terapije rituksimabom i bortezomibom. Treba razmotriti antivirusnu profilaksu. Za više informacija pogledajte Sažetak karakteristika leka za rituksimab.Progresivna multifokalna leukoencefalopatija PMLBili su zabeleženi veoma retki slučajevi John Cunningham JC virusne infekcije nepoznatog uzroka, koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom PML i smrću kod pacijenata lečenih bortezomibom. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva PML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od primene prve doze bortezomiba. Pacijente je potrebno redovno pratiti radi mogućnosti pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML, kao deo diferencijalne dijagnoze problema

CNS-a. Ukoliko se sumnja na PML, pacijenta treba uputiti na specijalistički pregled i započeti odgovarajuće dijagnostičke postupke za PML. Ako se dijagnostikuje PML, lečenje bortezomibom treba prekinuti.

Periferna neuropatija

Terapija bortezomibom veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da je najveća tokom 5. ciklusa.

Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate zbog simptoma neuropatije kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

Pacijente kod kojih se javi nova ili im se pogorša postojeća periferna neuropatija, treba neurološki pregledati, a po potrebi im treba promeniti dozu ili režim davanja bortezomiba videti odeljak Doziranje i način primene. Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.

Kod pacijentata koji primaju bortezomib u kombinaciji sa lekovima za koje je poznato da su udruženi sa neuropatijom na primer talidomid, treba razmotriti rano i redovno praćenje, neurološkom procenom, simptoma neuropatije proisteklih tokom lečenja, a takođe treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ili obustavljanje terapije.

Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptički napadiEpileptički napadi su bili povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodnih epileptičnih napada ili epilepsije u anamnezi. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa nekim od faktora rizika za nastanak epileptičkih napada.

HipotenzijaTerapija bortezomibom često je povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. Većina neželjenih reakcija je blage do umerene prirode i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom terapije bortezomibom primenjen intavenski nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom bortezomiba. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što su dijabetička neuropatija ili neuropatija kod amiloidoze. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih bolesnika usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Lečenje ortostatske/posturalne hipotenzije može uključivati prilagođavanje doze antihipertenziva, rehidrataciju bolesnika ili primenu mineralokortikosteroida i/ili simpatomimetika. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvestice.

Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije PRES, od engl.

Posterior Reversible Encephalopathy

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibine leukoencefalopatije PRES kod pacijenata koji su primali bortezomib. PRES je retko neurološko stanje, često reverzibilno, koje se brzo razvija, a može se manifestovati epileptičkim napadima, hipertenzijom, glavoboljom, letargijom, konfuzijom, slepilom i drugim poremećajima vida i neurološkim poremećajima. Snimanje mozga, po mogućnosti magnetna rezonanca MRI, od engl.

Magnetic Resonance Imaging

se koristi za potvrdu dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvije

PRES, mora se prekinuti primena bortezomiba.

Srčana insuficijencijaTokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili novonastalo smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za razvoj srčanog oboljenja ili sa već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

EKGU kliničkim studijama zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala, ali uzročno posledična povezanost nije ustanovljena.

Plućni poremećajiKod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutne difuzne infiltrativne bolesti pluća nepoznate etiologije, kao što je pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom ARDS videti odeljak Neželjena dejstva. Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija pluća, da bi poslužila kao početni nalaz u slučaju mogućih promena na plućima nakon lečenja.

slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih plućnih simptoma npr. kašalj, dispneja, neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku obradu pacijenta, i lečiti ih na odgovarajući način. Pre nastavljanja terapije bortezomibom potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika.

kliničkom ispitivanju, dva pacijenta od 2 koji su dobijali visoku dozu citarabina 2 g/m

kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata u kombinaciji sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsa akutne mijelocitne leukemije umrla su usled akutnog respiratornog distres sindroma ARDS na početku lečenja, a studija je bila prekinuta. Zbog toga se ne preporučuje ovaj kombinovani režim sa istovremenom primenom visokih doza citarabina 2g/m

dnevno kontinuiranom infuzijom u trajanju od 24 sata.

Oštećenje bubregaBubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Pacijente sa oštećenjem bubrega treba pažljivo pratiti videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci.

Oštećenje jetreBortezomib metabolišu enzimi jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umereno ili teško oštećenom jetrom; ove pacijente treba lečiti smanjenim dozama leka Vortemyel i pažljivo ih pratiti na znake toksičnosti videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci.

Reakcije jetreRetki slučajevi insificijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjem koji su istovremeno primali bortezomib i konkomitantne lekove. Ostale prijavljene hepatičke reakcije uključuju povišenje enzima jetre, hiperbilirubinemiju i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba videti odeljak Neželjena dejstva.

Sindrom lize tumoraBudući da je bortezomib citotoksičan agens i može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije, mogu se pojaviti komplikacije zbog sindroma lize tumora. Rizik od sindroma lize tumora postoji kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Istovremeno primenjeni lekoviPacijente treba pažljivo pratiti kada primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima enzima CYP3A4 ili CYP2C19 videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te bolesnike pažljivo pratiti videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima

Povremeno su prijavljene reakcije koje bi mogle biti posredovane imunokompleksima, kao što su reakcija tipa serumske bolesti, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Ispitivanja in vitro

pokazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 CYP izoenzima 1A2, 2C9, 2C19,

2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća 7% enzima CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da će fenotip slabog CYP2D6 metabolizatora uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora na farmakokintetiku bortezomiba primenjenog intravenski, i rezultati su pokazali prosečno povećanje PIK bortezomiba za 35% CI

[1,032 do 1,772], bazirano na podacima na 12 pacijenata. Zbog toga je potrebno

pažljivo pratiti pacijente kada im se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 npr. ketokonazol, ritonavir.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora na farmakokinetiku bortezomiba primenjenog intravenski, i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 17 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 na farmakokinetiku bortezomiba primenjenog intravenski, i pokazano je da dolazi do prosečnog smanjenja vrednosti PIK bortezomiba za 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Zato se ne preporučuje istovremena primena leka Vortemyel sa snažnim induktorima enzima CYP3A4 npr. rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitonom i kantarionom

St. John's Wort

jer efikasnost leka može biti oslabljena. U istoj

studiji interakcije ''lek-lek'' procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomiba primenjenog intravenski, i pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima na 7 pacijenata.

Studija interakcije ''lek-lek'' je procenjivala efekat melfalana i prednizona na farmakokinetiku bortezomiba primenjenog intravenski, i pokazano je da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija je bila povremeno, a hiperglikemija često zabeležena kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima koji primaju bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod muškaraca i ženaGenerativno sposobni muškarci i žene moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i do 3 meseca posle terapije bortezomibom.

Trudnoća Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti bortezomibu tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

pretkliničkim ispitivanjima bortezomib nije imao efekte na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića pri najvišim dozama koje su ženke mogle da podnesu. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila

efekat bortezomiba na porođaj i postnatalni razvoj videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka. Bortezomib se ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva lečenje ovim lekom.

Ukoliko se bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Talidomid je poznata teratogena aktivna supstanca za ljude koja izaziva teške životno ugrožavajuće defekte novorođenčeta. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnom periodu osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi predviđeni talidomid programom prevencije trudnoće. Pacijenti koji primaju bortezomib u kombinaciji sa talidomidom moraju da se pridržavaju programa za sprečavanje trudnoće. Za dodatne informacije pogledati Sažetak karakteristika leka talidomida.

DojenjeNije poznato da li se bortezomib izlučuje u majčino mleko. Budući da postoji mogućnost pojave ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi, za vreme terapije bortezomibom potrebno je prekinuti dojenje.

PlodnostNisu sprovedene studije uticaja bortezomiba na plodnost videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Bortezomib može umereno uticati na sposobnost upravljanja vozilom i rad na mašinama. Bortezomib može veoma često biti povezan sa umorom, često sa vrtoglavicom, povremeno sa sinkopom i često sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom ili zamagljenim vidom. Stoga pacijenti na terapiji bortezomibom moraju biti oprezni kada voze ili rade na mašinama videti odeljak Neželjena dejstva.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profilaOzbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivane tokom terapije bortezomibom uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne poremećaje i retko, autonomnu neuropatiju. Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija uključujući senzornu, glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija.

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Mutipli mijelom

Tabeli 7 navedene su neželjene reakcije za koje su istraživači smatrali da postoji barem moguća ili verovatna uzročno-posledična povezanost sa upotrebom bortezomiba. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenim od 5476 pacijenata od kojih je 3996 bilo lečeno bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m

to je uvršteno u Tabelu 7.

Ukupno, bortezomib je primenjen za lečenje multiplog mijeloma kod 3974 pacijenta.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma česte >1/10; česte >1/100, <1/10; povremene >1/1000, <1/100; retke >1/10000, <1/1000; veoma retke <1/10000, nepoznate učestalosti učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je napravljana upotrebom verzije 14.1 MedDRA-e.U tabelu su takođe uključene neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda koje nisu uočene u kliničkim ispitivanjima.

Neželjene reakcije kod pacijenata sa muliplim mijelomom lečenih bortezomibom kao monoterapija ili

kombinovanoj terapiji

Klase sistema organa Incidenca

Neželjena reakcija

Infekcije i infestacije često:

herpes zoster uključujući diseminovani i oftalmički oblik, pneumonija*, herpes simpleks*, gljivična infekcija*

infekcije*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsa uključujući septički šok*, bronhopneumonija, herpes virus infekcija*,

herpetični

meningoencefalitis

bakterijemija

uključujući stafilokoknu, hordeolum čmičak, influenca, celulitis, infekcija povezana sa kateterom, infekcija kože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba*

meningitis uključujući bakterijski, infekcija Epstein-Barr virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrom umora nakon virusa

Maligne i benigne neoplazme uključujući ciste i polipe

maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinom renalnih ćelija, tkivna masa, gljivična mikoza, benigna neoplazma*

Poremećaji na nivou krvi

trombocitopenija*, neutropenija*, anemija*

leukopenija*, limfopenija*

pancitopenija*,

neutropenija,

koagulopatija*,

leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitična anemija

diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*, sindrom hiperviskoznosti, nespecifični poremećaj trombocita, trombocitopenijska purpura, nespecifični poremećaj krvi, hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija

Imunološki poremećaji

preosetljivost*

anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija tipa preosetljivosti III posredovana imunokompleksima

Endokrinološki poremećaji

Kušingov sindrom*, Hipertireoidizam*, neadekvatna sekrecija antidiuretičnog hormona

hipotireoidizam

Poremećaji metabolizma

smanjen apetit

dehidratacija, hipokalemija*, hiponatremija*, abnormalna koncentracija glukoze u krvi*, hipokalcemija*, poremećaj koncentracije enzima*

sindrom lize tumora, zaustavljanje rasta *, hipomagnezijemija*, hipofosfatemija*,

hiperkalemija*,

hiperkalcemija*,

hipernatremija*, poremećene vrednosti mokraćne kiseline*, dijabetes melitus*, retencija tečnosti,

hipermagnezijemija*,

elektrolitni

disbalans*,

nakupljanje

hipohloremija*,

hipovolemija,

hiperhloremija*, hiperfosfatemija*, poremećaj metabolizma, nedostatak vitamina B kompleksa, nedostatak vitamina B12, giht, povećan apetit, netolerancija na alkohol

Psihijatrijski poremećaji

poremećaji i smetnje raspoloženja*, anksiozni poremećaj*, poremećaji i smetnje spavanja*

mentalni poremećaj*, halucinacije*, psihotični poremećaj* konfuzija*, uznemirenost

suicidalne ideje*, poremećaj prilagođavanja, delirijum, smanjen libido

Poremećaji nervnog sistema

neuropatije*, periferna senzorna neuropatija*, dizestezija*neuralgija*

motorna neuropatija*, gubitak svesti uključujući sinkopu, vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, letargija, glavobolja*

tremor, periferna senzorno-motorna neuropatija, diskinezija*, poremećaji koordinacije i ravnoteže u malom mozgu*, gubitak pamćenja isključujući demenciju*, encefalopatija*, sindrom posteriorne

reverzibilne

encefalopatije

neurotoksičnost,

epileptički napadi*, postherpetička neuralgija, poremećaj govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, išijas, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*, parosmija

cerebralna hemoragija*, intrakranijalna hemoragija uključujući subarahnoidalnu*, edem mozga, tranzitorni ishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija, kranijalna paraliza*, paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaj, lezija korena nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kičmene moždine, nespecifični kognitivni poremećaj, motorna disfunkcija, nespecifični poremećaj nervnog sistema, radikulitis, balavljenje, hipotonija

Poremećaji na nivou oka

otok oka*, poremećaj vida*, konjunktivitis*,

krvarenje u oku*, infekcija očnog kapka*, zapaljenje oka*, diplopija, suvo oko*, iritacija oka*, bol u oku, pojačano suzenje, sekret iz oka

kornealna lezija*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecifični poremećaj oka uključujući očni kapak, stečeni dakrioadenitis zapaljenje očnih žlezda, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija

različiti stepeni oštećenja vida do pojave slepila*

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

disakuzija uključujući tinitus*, oštećenje sluha do pojave gluvoće i uključujući gluvoću, nelagodnost u uhu*

krvarenje u uhu, vestibularni neuronitis, nespecifični poremećaj uha

Kardiološki poremećaji

tamponada srca

kardiopulmonarni zastoj*, fibrilacija srca

uključujući atrijalnu, srčana insuficijencija uključujući insuficijenciju leve i desne komore*, aritmija*, tahikardija*, palpitacije,

perikarditis

uključujući

perikardijalni

kardiomiopatija*,

ventrikularna

disfunkcija*, bradikardija

atrijalni flater, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*, kardiovaskularni poremećaji uključujući kardiogeni šok,

torsade de pointes

nestablina angina, poremećaji srčanih

zalistaka, insuficijancija koronarnih arterija, sinusni arest

Vaskularni poremećaji

hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija*

cerebrovaskularni događaj

duboka venska tromboza*,

krvarenje*, tromboflebitis uključujući površinski, cirkulatorni kolaps uključujući hipovolemijski šok, flebitis, crvenilo uz osećaj vrućine*, hematomi uključujući perirenalne*, slabaperiferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija uključujući okularnu*

eritromelalgija,

vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijenija

Respiratorni, torakalni

medijastinalni poremećaji

dispneja*, epistaksa, infekcija gornjih/donjih disajnih puteva* kašalj*

plućna embolija, pleuralna efuzija, edem pluća uključujući akutni, plućna alveolarna hemoragija

bronhospazam, hronična

opstruktivna bolest pluća*, hipoksemija* , kongestija disajnih puteva*, hipoksija, pleuritis*, štucanje, rinoreja, disfonija, zviždanje u grudima

respiratorna insuficijencija, akutni respiratorni distres sindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućna hipertenzija, hemoptizija, hiperventilacija, ortopneja, pneumonija, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza, bronhijalni poremećaj*,hipokapnija*, intersticijalna bolest pluća, infiltracija pluća, stezanje u grlu, suvo grlo, povećana sekrecija iz gornijh disajnih puteva, iritacija grla, sindrom gornjih respiratornih puteva koji je uzrok kašlja

Gastrointestinalni poremećaji

simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, konstipacija

gastrointestinalno krvarenje uključujući mukozno*, dispepsija, stomatitis*,

orofaringealni

abdominalni bol uključujući gastrointestinalni bol i bol u slezini*, poremećaj nivou usne duplje *, flatulencija

pankreatitis uključujući hronični*, hematemeza, oticanje usana*, gastrointestinalna opstrukcija uključujući ileus*, nelagodnost u stomaku, ulceracije u ustima*, enteritis*, gastritis*, krvarenje desni, gastroezofagealna refluksna bolest*, kolitis

uključujući kolitis izazvan C

lostridium difficile

*, ishemijski

kolitis*, gastrointestinalna inflamacija*, disfagija, sindrom iritabilnog kolona, nespecifični gastrointestinalni poremećaj, obložen jezik, poremećaj motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaj pljuvačnih žlezda*

akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites, ezofagitis, heilitis zapaljenje usana, fekalna inkontinencija nemogućnost kontrolisanja stolice, atonija analnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalna

perforacija*,

hipertrofija, megakolon, sekret iz rektuma, orofaringealni plikovi*, bolovi u predelu usana, periodontitis, analna fisura, promene uobičajenog rada creva, proktalgija, abnormalni feces

Hepatobilijarni poremećaj

abnormalni enzimi jetre*

hepatotoksičnost uključujući poremećaj jetre, hepatitis*, holestaza

insuficijencija jetre, hepatomegalija,

citomegalovirusni hepatitis, krvarenje jetre, holelitijaza

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

osip*, pruritus*, eritem, suva koža

Eritema multiforme

urtikarija, akutna febrilna neutrofilna

dermatoza, toksična erupcija kože, toksična epidermalna nekoliza

Stevens-Johnson

dermatitis*, poremećaj

na nivou kose *, petehije, ekhimoza, lezije kože, purpura, izraslina*, psorijaza, hiperhidroza, noćno znojenje, dekubitalni ulkus

akne*, plikovi*, poremećaj pigmentacije*

reakcije na koži,

-ova limfocitna infiltracija, sindrom

palmarno plantarne eritrodizestezije sindrom šaka stopalo, potkožno krvarenje,

Livedo reticularis

induracija kože, papule,

reakcija fotosenzitivnosti, seboreja, hladno preznojavanje, nespecifični poremećaj kože, eritroza, kožni čirevi, poremećaj nivou nokta

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

mišićno-koštani bol*

spazmi mišića*, bol u ekstremitetima, slabost mišića

mišićni trzaji, oticanje zglobova, artritis*, ukočenost zglobova, miopatije*, osećaj težine

rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula, tečnost u zglobovima, bol u vilici, poremećaj kostiju, infekcije i zapaljenja mišićnoskeletnog i vezivnog tkiva*, sinovijalna cista

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

oštećenje bubrega*

isuficijencija,

insuficijencija*, infekcija urinarnog trakta*, znaci i simptomi

poremećaja urinarnog trakta*, hematurija*, urinarna retencija, poremećaj mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*, polakiurija

iritacija mokraćne bešike

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

vaginalno krvarenje, bol u predelu genitalija *, erektilna disfunkcija

poremećaj testisa*, zapaljenje prostate, poremećaj dojki kod žena, osetljivost epididimisa, epididimitis, pelvični bol, ulceracija na vulvi

Kongenitalni

nasledni/genetski poremećaji

aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

pireksija*, umor, astenija

edemi uključujući periferne, drhtavica, bol*, malaksalost*

pogoršanje opšteg fizičkog zdravlja*, edem lica*, reakcije na mestu primene*, poremećaj sluznice*, bol u grudima, poremećaj hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane sa kateterom*, promene u osećaju žeđi*, nelagodnost u grudima, osećaj promene telesne temperature*, bol na mestu primene*

smrt uključujući iznenednu, multiorganska insuficijencija*, krvarenje na mestu primene*, hernija uključujući hijatus herniju*, poremećaj zarašćivanja, flebitis na mestu primene*, inflamacija*, osetljivost na dodir, ulkus, iritabilnost, ne-kardijalni bol u grudima, bol na mestu katetera, osećaj stranog tela

Laboratorijska ispitivanja

smanjenje telesne težine

hiperbilirubinemija*, abnormalan nalaz proteina*, povećanje telesne težine, abnormalne analize krvi*, povišen C-reaktivni protein

abnormalni gasovi u krvi*, abnormalani EKG uključujući produženje QT intervala*, abnormalan INR*, smanjen pH želuca, povećana agregacija trombocita, povišen troponin I, identifikacija virusa i serologija*, abnormalan nalaz urina*,

Povrede i trovanja

pad, kontuzija

reakcije na mestu transfuzije, padovi*, rigor*, povreda lica, povreda zgloba, opekotine*, laceracija, proceduralni bol, povrede zračenjem*

medicinske procedure

aktivacija makrofaga

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDRA-i#postmarketinška neželjena reakcija

Mantle ćelijski limfom MCL

Bezbednosni profil bortezomiba kod 240 pacijenata sa MCL-om lečenih bortezomibom u dozi od 1,3 mg/m

kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom BR-CAP, u odnosu na 242 pacijenta lečenih rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom bio je relativno konzistentan kao i kod pacijenata sa mutiplim mijelomom sa glavnim razlikama koje su opisane ispod. Dodatne identifikovane neželjene reakcije povezane sa upotrebom kombinovane terapije BR-CAP bile su hepatitis B infekcija <1% i ishemija miokarda 1,3%. Slične incidence ovih događaja u obe terapijske grupe, ukazale su na to da se ove neželjene reakcije ne mogu pripisati samo bortezomibu. Značajne razlike u studijama kod populacije pacijenata sa MCL u odnosu na pacijente sa multiplim mijelomom su bile ≥ 5% veća incidenca hematoloških neželjenih reakcija neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija, limfopenija, periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji na nivou kose.Neželjene reakcije koje su identifikovane sa incidencom ≥ 1%, slične ili veće incidence u grupi BR-CAP i u najmanju ruku mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa komponentama BR-CAP grupe, navedene su u Tabeli 8 ispod. Takođe su uključene neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su od strane istraživača smatrane najmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa bortezomibom na osnovu istorijskih podataka u ispitivanjima multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su u daljem tekstu navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše kao: veoma česte >1/10; česte >1/100, <1/10; povremene >1/1000, <1/100; retke >1/10000, <1/1000; veoma retke <1/10000, nepoznate učestalosti učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka.

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 8 je napravljana upotrebom verzije 16 MedDRA-e.

Tabela 8 Neželjene reakcije kod pacijenata sa mantle ćelijskim limfomom koji su lečeni BR-CAP

Neželjena reakcija

sepsa uključujući septički šok*, herpes zosteruključujući diseminovani i oftalmički, herpes virus infekcija*, bakterijske infekcije*, infekcija gornjih/donjih disajnih puteva*, gljivična infekcija*, herpes simpleks*

hepatitis B infekcija*, bronhopneumonija

Poremećaji na nivou krvi

trombocitopenija*, febrilna neutropenija, neutropenija*, leukopenija*, anemija* limfopenija*

Pancitopenija*

Imunološki poremečaji

Preosetljivost*

Anafilaktička reakcija

Poremećaj metabolizma

smanjen apetit

hipokalijemija*, abnormalna koncentracija glukoze u krvi*, hiponatremija*, dijabetes melitus*, retencija tečnosti

Sindrom lize tumora

Psihijatrijski poremećaji

poremećaji spavanja*

Poremećaji nervnog sistema

periferna senzorna neuropatija*, disestezija* neuralgija*

Neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svesti uključujući sinkopu, encefalopatija*, periferna senzorno-motorna neuropatija, vrtoglavica*, poremećaj ukusa*, autonomna neuropatija

disbalans autonomnog nervnog sistema

Poremećaji na nivou oka

poremećaj vida *

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Disakuzija uključujući tinitus*

Vertigo*, oštećenje sluha do pojave gluvoće i uključujući gluvoću

Kardiološki poremećaji

fibrilacija srca uključujući atrijalnu, aritmija*, srčana insuficijencija uključujući insuficijenciju leve i desne komore*, ishemija miokarda, ventrikularna disfunkcija*

kardiovaskularni poremećaj uključujući kardiogeni šok

Vaskularni poremećaji

hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija

Respiratorni, torakalni

medijastinalni poremećaji

Dispneja*, kašalj*, štucanje

akutni respiratorni distres sindrom, plućna embolija, pneumonija, plućna hipertenzija, edem pluća uključujući akutni

Gastrointestinalni poremećaji

Simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*, stomatitis*, opstipacija

Gastrointestinalna hemoragija uključujući mukoznu*, distenzija abdomena, dispepsija, orofaringealni bol*, gastritis, ulceracije u ustima*, nelagodost u stomaku, disfagija, gastrointestinalna inflamacija*, abdominalni bol uključujući gastrointestinalni i bol slezine, poremećaj na nivou usta*

Kolitis uključujući kolitis izazvan

Clostridium difficile

Hepatobilijarni poremećaj

Hepatotoksičnost uključujući poremećaj jetre

Insuficijencija jetre

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Poremećaj na nivou kose*

Pruritus*, dermatitis*, osip*

Poremećaji koštano- Često

mišićno-skeletni

mišićnog i vezivnog tkiva

ekstremitetima

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Infekcija urinarnog trakta*

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Pireksija*, umor, astenija

Edem uključujući periferni, drhtavica, bol na mestu primene*, malaksalost*

Laboratorijska ispitivanja

Hiperbilirubinemija*, abnormalne

analize proteina*,

smanjenje telesne težine, povećanje telesne težine

Grupisanje više od jednog termina na osnovu MeDRA

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reaktivacija virusa herpes zoster

Mutipli mijelomAntivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji su primali B+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali B+M+C bila je 17% kod onih koji nisu primenjivali antivirusnu profilaksu, u poređenju sa 3% pacijenata koji su primenjivali antivirusnu profilaksu.

Mantle ćelijski limfomAntivirusna profilaksa je primenjena kod 137 od 240 pacijenta 57% u BR-CAP grupi. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima BR-CAP grupe bila je 10,7% za pacijente koji nisu primali antivirusnu profilaksu u odnosu na 3,6% za pacijente koji su je primali videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Reaktivacija hepatitis B virusa HBV i infekcija

Mantle ćelijski limfom

HBV infekcija sa fatalnim ishodom se javila kod 0,8% n=2 pacijenata u grupi koja nije primala bortezomib rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon; R-CHOP i kod 0,4% n=1 pacijenata u grupi koja je primala bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom BR-CAP. Ukupna incidenca hepatitis B infekcije bila je slična kod pacijenata koji su primali BR-CAP terapiju ili R-CHOP terapiju 0,8% naspram 1,2%.

Periferna neuropatija u kombinovanim režimima

Multipli mijelom

ispitivanjima u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonom studija IFM-2005-01, i deksametazon-talidomidom studija MMY-3010, incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima predstavljena je u donjoj tabeli:

Tabela 9:

Incidenca periferne neuropatije tokom indukcione terapije u odnosu na toksičnost i prekid terapije

zbog periferne neuropatije

Incidenca of PN %

Svi stepeni PN

Prestanak terapije zbog PN %

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; BTDx= bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatijaDodatak: Periferna neuropatija uključuje sledeće termine: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Mantle ćelijski limfomU kliničkom ispitivanju LYM-3002 u kojima je lek bortezomib primenjen sa ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom R-CAP, incidenca periferne neuropatije u kombinovanim režimima prikazana je u tabeli ispod:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u kliničkom ispitivanju LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije zbog periferne neuropatije

Incidenca PN %

Svi stepeni PN

Prestanak terapije zbog PN %

BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatijaPeriferna nuropatija uključuje sledeće termine: periferna senzorna neuropatija, periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija i periferna senzomotorna meuropatija

Stariji pacijenti sa MCL

grupi pacijenata koji su primali BR-CAP, 42,9% i 10,4% je bilo starosti 65-74 godina i starosti ≥ 75 godina. Iako su pacijenti starosti ≥ 75 godina iz obe grupe BR-CAP i R-CHOP lošije podnosili terapiju, ozbiljnineželjeni događaji su bili 68% u grupi sa BR-CAP u odnosu na 42% u R-CHOP grupi.

Ponovljeno lečenje kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

kliničkoj studiji, u kojoj je bortezomib ponovo primenjen kod 130 pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma a koji su prethodno imali najmanje parcijalan odgovor na režim lečenja koji je uključivao bortezomib, najčešće prijavljeni neželjeni efekti svih stepena javili su se kod najmanje 25% pacijenata i bili su trombocitopenija 55%, neuropatija 40%, anemija 37%, dijareja 35% i opstipacija 28%. Periferna neuropatija svih gradusa i periferna neuropatija gradusa ≥ 3 bile su primećene kod 40% odnosno 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje sumnji neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 011 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail:

[email protected]

Predoziranje

Kod pacijenata je predoziranje dozom koja je više od dvostruko veća od preporučene doze bilo povezano sa akutnim nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. videti odeljak o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti.

Specifičan antidot kod predoziranja bortezomibom nije poznat. U slučaju predoziranja potrebno je pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak na primer nadoknada tečnosti, primenavazokonstriktora i/ili inotropnih lekova i telesna temperatura videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Manitol E 421

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u delu 6.6.

Rok upotrebe

Rok upotrebe:Neotvorena staklena bočica: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije: rekonstituisani rastvor se mora upotrebiti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora nakon rekonstitucije sa 1.0 ml ili 3,5 ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida 1mg i 3,5mg za intravensku primenu ili sa 1,4 ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida samo 3,5mg za supkutanu primenu u toku 8 sati na 25

C/60% RH u bočici i u polipropilenskom špricu.

Ukupno vreme čuvanja pripremljenog leka pre primene ne sme preći 8 h.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj pakovanja <i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

mg/mL: bočica od bezbojnog stakla tip I, 6R nominalne zapremine 6 mL sa zatvaračem od brombutil gume na kojem se nalazi aluminijumska kapica sa plastičnim poklopcem flip-off.

3,5 mg/mL: bočica od bezbojnog stakla tip I, 10R nominalne zapremine 10 mL sa zatvaračem od brombutil

gume na kojem se nalazi aluminijumska kapica sa plastičnim poklopcem flip-off.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom

Bortezomib je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme leka Vortemyel. Preporučuje se nošenje rukavica i druge zaštitne odeće kako bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM CELOG POSTUPKA RUKOVANJA LEKOM Vortemyel, JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

Desili su se fatalni ishodi kada je bortezomib primenjen intratekalno. Vortemyel 1 mg prašak za rastvor za injekciju namenjen je samo za intravensku primenu, dok se Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju može davati intravenski ili supkutano. Vortemyel se ne sme primeniti intratekalno.

Instrukcije za rekonstitucijuVortemyel mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska injekcija

Sadržaj svake bočice leka Vortemyel od 10 mL potrebno je rastvoriti sa 3,5 mL rastvora natrijum hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL 0,9%. Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minuta.Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora sadrži 1 mg bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, pripremljeni rastvor se mora baciti.

Supkutana injekcija

Sadržaj svake bočice bortezomiba od 10 mL potrebno je rastvoriti sa 1,4 mL rastvora natrijum hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL 0,9%. Rastvaranje liofiliziranog praška traje manje od 2 minuta.Nakon rekonstitucije, jedan mililitar pripremljenog rastvora sadrži 2,5 mg bortezomiba. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti.

Postupak pravilnog odlaganjaVortemyel je samo za jednokratnu primenu.

Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal treba da se odloži u skladu sa lokalnim zahtevima.

1. REKONSTITUCIJA ZA INTRAVENSKU INJEKCIJU

Lek Vortemyel je citotoksičan agens. Zbog toga je potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOM Vortemyel JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.

1.1. A Priprema prilikom upotrebe bočice sa 3,5 mg bortezomiba: pažljivo dodati 3,5 mL natrijum

hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL 0,9% u bočicu koja sadrži prašak za rastvor za injekciju Vortemyel. Rastvaranje liofiliziranog praška je završeno u roku od manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, rastvor je koncentracije 1 mg/mL. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Nije potrebno proveravati pH rastvora.

Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti. Budite sigurni da primenjujete odgovarajuću dozu za intravenski način primene 1 mg/mL.

1.3. Pripremljen rastvor upotrebiti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi

čuvanja rastvora pre upotrebe odgovornost su korisnika. Ipak, pokazalo se da hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora iznosi 8 sati na temperaturi od 25°C, ukoliko se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu pre primene, odnosno maksimalno 8 sati u špricu.

Ukupno vreme čuvanja pripremljenog rastvora ne sme biti duže od 8h.

Nije potrebno da se rekonstituisani medicinski preparat zaštiti od svetlosti.

2. PRIMENA

Nakon rastvaranja, izvući odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora na osnovu preračunate doze prema pacijentovoj telesnoj površini.

Potrebno je potvrditi dozu i koncentraciju u špricu pre upotrebe proveriti da li je špric namenjen za intravensku primenu.

Injektirati rastvor intravenskom bolus injekcijom tokom 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter u venu

Isprati periferni ili centralni venski kateter sterilnim 9mg/mL 0,9% ratvorom natrijum hlorida

Vortemyel 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je ZA SUPKUTANU ILI INTRAVENSKU UPOTREBU. Ne sme se upotrebljavati na druge načine. Intratekalna primena je dovela do smrti.

3. ODLAGANJE

Samo za jednokratnu upotrebu, preostalu količinu rastvora odložiti.Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal treba da se odloži u skladu sa lokalnim zahtevima.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Samo bočica od 3,5 mg leka Vortemyel se može upotrebljavati supkutano, kao sto je opisano dole.

1. REKONSTITUCIJA ZA SUPKUTANU INJEKCIJU

Napomena: Lek VORTEMYEL je citotoksičan agens. Zbog toga je, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.

OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOM VORTEMYEL JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS

1.1 Priprema prilikom upotrebe bočice sa 3,5 mg bortezomiba: dodati 1.4 mL sterilnog natrijum-hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL 0,9% u bočicu koja sadrži prašak za rastvor za injekciju Vortemyel. Rastvaranje liofiliziranog praška je završeno u roku od manje od 2 minuta.

Nakon rekonstitucije, rastvor je koncentracije 2,5 mg/mL. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Nije potrebno proveravati pH rastvora.

1.2 Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti. Budite sigurni da li primenjujete odgovarajuću dozu za

supkutani

put primene 2,5 mg/mL.

1.3 Pripremljen rastvor ne sadrži konzervans trebalo bi ga upotrebiti odmah nakon pripreme. Ipak, pokazalo se da hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora iznosi 8 sati na temperaturi od 25°C, ukoliko se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu pre primene. Ukupno vreme čuvanja rekonstituisanog rastvora ne bi trebalo da pređe 8 sati pre primene. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i stanje rastvora pre upotrebe odgovornost su korisnika.

Nije potrebno da se rekonstituisani medicinski preparat zaštiti od svetlosti.

Nakon rastvaranja, izvući odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora na osnovu preračunate doze prema pacijentovoj telesnoj površini.

Potrebno je potvrditi dozu i koncentraciju u špricu pre upotrebe proveriti da li je špric namenjen za supkutanu primenu.

Injektirati rastvor supkutano, pod uglom od 45° do 90°.

Rekonstituisani rastvor se primenjuje supkutano na butinama levu ili desnu ili stomak levo ili desno.

Mesto primene bi trebalo menjati rotirati pri uzastopnoj primeni.

Ukoliko dođe do reakcije na mestu primene VORTEMYEL supkutane injekcije, preporučuje se ili primena manje koncentrovanog rastvora leka VORTEMYEL 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL ili prelazak na intravensku injekciju.

VORTEMYEL 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju je NAMENJEN ZA SUPKUTANU ILI INTRAVENSKU UPOTREBU. Ne koristite druge puteve primene. Intratekalni put primene je doveo do smrti.

Samo za jednokratnu upotrebu, preostalu količinu rastvora odbaciti.Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal bi trebalo da se odloži u skladu sa lokalnim zahtevima.