Rixathon® 500mg/50mL koncentrat za rastvor za infuziju

UPUTSTVO ZA LEK

Rixathon

100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Rixathon

500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

rituksimab

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih

informacija.Vi u tome možete da pomognete prijavljivanjem bilo koje neželjene reakcije koja se kod Vas javi. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija, pogledajte informacije na kraju odeljka 4.

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru

farmaceutu, ili medicinskoj sestri.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutuili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

ovom uputstvu pročitaćete:

Šta je lek Rixathon i čemu je namenjen

Šta treba da znate pre nego što primite lek Rixathon

Kako se primenjuje lek Rixathon

Moguća neželjena dejstva

Kako čuvati lek Rixathon

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Rixathon i čemu je namenjen

Lek Rixathon sadrži aktivnu supstancu „rituksimab“. To je vrsta proteina koji se naziva „monoklonskim antitelom“. Veže se na površinu jedne vrste belih krvnih zrnaca koja se zovu „B-limfociti“. Kada se rituksimab veže na površinu ćelije, ona umire.

Za šta se lek Rixathon koristi

Lek Rixathon se može koristiti za lečenje nekoliko različitih stanja kod odraslih. Vaš lekar Vam može propisati lek Rixathon za lečenje:

non-Hodgkinovog limfoma

To je bolest limfnog tkiva dela imunskog sistema koja zahvata jednu vrstu belih krvnih ćelija zvanih B-limfociti. Lek Rixathon se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima koji se nazivaju „hemioterapijom“. Kod pacijenata koji reaguju na ovu terapiju lek Rixathon se može koristiti kao terapija održavanja tokom 2 godine nakon završetka početnog lečenja.

Hronične limfocitne leukemije

Hronična limfocitna leukemija HLL je najčešća forma leukemije kod odraslih. HLL zahvata naročito limfocite, B ćelije, koji potiču iz koštane srži i razvijaju se u limfnim čvorovima. Pacijenti sa HLL imaju previše abnormalnih limfocita, koji se nakupljaju uglavnom u kostnoj srži i u krvi. Proliferacija ovih abnormalnih B-limfocita je uzrok simptoma koje možete imati. Lek Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom uništava ove ćelije koje se postepeno uklanjaju iz tela biološkim procesima.

Reumatoidnog artritisa

Lek Rixathon se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa. Reumatoidni artritis je oboljenje zglobova. B limfociti su uključeni u nastanak nekih simptoma koje imate. Lek Rixathon se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa kod ljudi koji su već isprobali neke druge lekove koji su ili prestali da deluju, nisu dovoljno dobro delovali ili su izazivali neželjena dejstva. Lek Rixathon se obično uzima u kombinaciji sa jednim drugim lekom koji se zove metotreksat

Lek Rixathon usporava oštećenje Vaših zglobova koje je izazvano rematoidnim artritisom, i poboljšava Vašu sposobnost da obavljate svakodnevne aktivnosti.

Najbolji odgovor na lečenje lekom Rixathon pokazali su oni pacijenti čiji je laboratorijski nalaz krvi bio pozitivan na reumatoidni faktor RF i/ili anti- Ciklični Citrulisani Peptid anti-CCP. Oba ova nalaza su obično pozitivna kod slučajeva reumatoidnog artritisa i pomažu da se potvrdi dijagnoza.

Granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Lek Rixathon se koristi da indukuje remisiju granulomatoze sa poliangiitisom ranije nazivana Wegener-ova granulomatoza ili mikroskopskog poliangiitisa, kada se uzima u kombinaciji sa kortikosteroidima. Granulomatoza sa poliagiitisom i mikroskopski poliangiitis su dva oblika zapaljenja krvnih sudova koji uglavnom pogađaju pluća i bubrege, ali mogu zahvatiti i druge organe. B limfociti se smatraju uzročnicima ovih stanja.

2. Šta treba da znate pre nego što primite lek Rixathon

Lek Rixathon ne smete primati:

ako ste alergični na rituksimab, druge proteine slične rituksimabu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka navedene u odeljku 6

ako trenutno imate tešku aktivnu infekciju

ako imate oslabljen imunski sistem

ako imate tešku srčanu insuficijenciju ili tešku nekontrolisanu srčanu bolest i imate reumatoidni artritis, granulomatozu sa poliangitisom ili mikroskopski poliangitis

Nemojte primiti lek Rixathon ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Rixathon.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Rixathon:

ako ste ikada imali ili možda trenutno imate infekciju hepatitisom. Naime, u nekim slučajevima lek Rixathon može ponovo aktivirati hepatitis B, što u vrlo retkim slučajevima može biti smrtonosno. Lekar će pažljivo nadzirati pacijente koji su imali infekciju virusom hepatitisa B kako bi uočio moguće znake infekcije

ako ste ikada imali srčane tegobe poput angine pektoris, osećaja lupanja srca ili srčanu insuficijenciju ili disajne tegobe

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Rixathon. Lekar će možda morati da Vas posebno pažljivo nadgleda tokom lečenja lekom Rixathon.

Ako imate reumatoidni artritis, granulomatozu sa poliangiitisom ili mikroskopski poliangiitis, obavestite Vašeg lekara:

ako mislite da možda imate neku infekciju, čak i sasvim blagu, kao što je nazeb. Ćelije na koje deluje lek Rixathon pomažu u borbi protiv infekcija, pa treba da sačekate da infekcija prođe pre nego što primite lek Rixathon. Isto tako, molimo Vas da Vašem lekaru kažete ako ste u prošlosti imali veliki broj infekcija ili ako patite od teških infekcija.

ako mislite da će Vam u bliskoj budućnosti biti potrebna vakcinacija, uključujući i vakcinacije neophodne za putovanje u inostranstvo. Neke vakcine se ne smeju davati istovremeno sa lekom Rixathon ili nekoliko meseci nakon lečenja lekom Rixathon. Vaš lekar će proveriti da li treba da se vakcinišete pre nego što primite lek Rixathon.

Deca i adolescenti

Obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego primite ovaj lek ako ste Vi ili Vaše dete mlađi od 18 godina. To je zbog toga jer nema mnogo informacija o primeni rituksimaba kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Rixathon

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To uključuje i one lekovekoje ste nabavili bez recepta, ili biljne lekove. To je važno jer lek Rixathon može da utiče na način delovanja nekih lekova. Isto tako neki lekovi mogu da utiču na delovanje leka Rixathon.

Posebno je važno da obavestite lekara:

ako uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska. Možda te lekove nećete smeti da uzmete 12 sati pre primene leka Rixathon zato što kod nekih pacijenata može doći do pada krvnog pritiska tokom primene leka Rixathon.

ako ste ikada uzimali lekove koji mogu da utiču na imunski sistem - kao što su hemioterapija ili lekovi koji potiskuju imunski sistem imunosupresivi.

Ako se nešto od navedenoga odnosi na Vas ili niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek Rixathon.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili medicinsku sestru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.. To je potrebno zbog toga što lek Rixathon može proći kroz placentu i naškoditi Vašoj bebi. Ako ste žena u dobi kada možete da zatrudnite, morate da koristite i efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Rixathon i još 12 meseci posle uzimanja poslednje doze leka Rixathon.

Ne smete da dojite dete tokom lečenja lekom Rixathon i još 12 meseci nakon poslednje primene leka jer se lek Rixathon može izlučiti u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Rituksimab može izazvati osećaj vrtoglavice i može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko imate vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima niti rukovati bilo kojim alatima ili mašinama.

Lek Rixathon sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži do 23,06 mmol ili 530,1 mg natrijuma po dozi. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

3. Kako se primenjuje lek Rixathon

Kako se primenjuje

Lek Rixathon će Vam dati lekar ili medicinska sestra sa iskustvom u primeni te vrste lekova. Pažljivo će Vas nadgledati dok budete primali lek kako bi uočili pojavu mogućih neželjenih dejstava. Lek Rixathon ćete uvek primiti ukapavanjem u venu intravenskom infuzijom.

Lekovi koji se daju pre svake primene leka Rixathon

Pre nego što primite lek Rixathon, primićete druge lekove premedikaciju kojima će se sprečiti ili ublažiti moguća neželjena dejstva.

Koliko ćete leka primiti i koliko često

Ako se lečite od non-Hodgkinovog limfoma

Ako se lečite samo lekom Rixathon

Lek Rixathon ćete primati jednom nedeljno tokom 4 nedelje.Moguće je ponavljati ove terapijske cikluse leka Rixathon.

Ako se lečite lekom Rixathon u kombinaciji hemioterapijom

Lek Rixathon primićete istog dana kao i hemioterapiju, koja se obično daje do 8 puta u razmacima od 3 nedelje.

Ako dobro odgovorite na lečenje, možda ćete primati lek Rixathon kao terapiju održavanja svaka 2 ili 3 meseca tokom dve godine. Vaš lekar može da promeni broj ovih infuzija zavisno od Vašeg odgovora na lek.

Ako se lečite od hronične limfocitne leukemije

Kada se lečite lekom Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom, dobijaćete infuzije leka Rixathon nultog dana prvog ciklusa, a potom prvog dana svakog od ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana. Hemioterapiju treba dati nakon infuzije leka Rixathon.Vaš lekar će odlučiti da li je potrebno da dobijate istovremeno suportivnu terapiju.

Ako se lečite od reumatoidnog artritisa

Svaki terapijski ciklus se sastoji od dve odvojene infuzije koje se daju u razmaku od 2 nedelje. Moguće je ponavljati ove terapijske ciklusesa lekom Rixathon. Zavisno od znakova i simptoma Vaše bolesti, Vaš lekar će odlučiti kada treba da primite još leka Rixathon. Ovo može biti tek za nekoliko meseci.

Ako se lečite od granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa

Terapija lekom Rixathon podrazumeva četiri infuzije koje se daju jednom nedeljno.Pre započinjanja terapije lekom Rixathon obično se daju injekcije kortikosteroida.Vaš lekar može u bilo kom trenutku da propiše oralne kortikosteroide za lečenje Vaše bolesti.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva su uglavnom blaga do umerena, ali neka mogu biti ozbiljna i zahtevati lečenje. U retkim slučajevima neke od tih reakcija imale su smrtni ishod.

Reakcije na infuziju

prva dva časa prve infuzije možete dobiti povišenu telesnu temperaturu, jezu i drhtavicu. Ređe se dešava da se kod nekih pacijenata pojavi bol na mestu primene, plikovi ili svrab po koži, mučnina, umor, glavobolja, problemi s disanjem, otečenost jezika ili grla, svrab u nosu ili curenje iz nosa, povraćanje, crvenilo praćeno osećajem vrućine ili osećaj lupanja srca, srčani udar ili nizak broj trombocita. Ako imate srčano oboljenje ili anginu pektoris ove reakcije se mogu pogoršati. Ako primetite bilo koji od ovih simptoma,

odmah

obavestite zdravstvenog radnika koji Vam daje infuziju

jer to može da znači da infuziju treba usporiti ili

prekinuti. Može Vam biti potrebna dodatna terapija lekovima kao što su antihistaminici ili paracetamol. Kada se ovi simptomi uklone, ili ublaže, infuzija se može nastaviti. Manja je verovatnoća da će se ovi simptomi pojaviti posle druge infuzije. Vaš lekar može da odluči da prekine lečenje lekom Rixathon ako su te reakcije ozbiljne.

Infekcije

Odmah obavestite Vašeg lekara ako dobijete znake infekcije, uključujući

povišenu telesnu temperaturu, kašalj, bol u grlu, osećaj bolnog peckanja dok mokrite, ili ako počnete da osećate slabost ili da se uopšte osećate loše

gubitak pamćenja, probleme sa razmišljanjem, teškoće pri kretanju ili gubitak vida – ova neželjena dejstva mogu biti posledica veoma retke i ozbiljne infekcije mozga koja može završiti smrću progresivna multifokalna leukonecefalopatija ili PML.

Tokom lečenja lekom Rixathon možda ćete biti podložniji infekcijama. Često je reč o prehladama, ali bilo je i slučajeva upale pluća ili infekcije mokraćnih puteva. One se navode u delu „Ostala neželjena dejstva“.

Ako se lečite od reumatoidnog artritisa, ovu informaciju ćete naći u kartici za upozoravanje pacijenta koju ste dobili od svog lekara. Važno je da ovu karticu čuvate i pokažete svom partneru ili staratelju.

Reakcije na koži

Veoma retko mogu se javiti teška stanja sa plikovima na koži, koja mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili mukoznim membranama, na primer u ustima, na genitalijama ili očni kapcima, a može biti prisutna i povišena telesna temperatura.

Odmah obavestite svomg

lekara ukoliko primetite neke od ovih simptoma.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Ako se lečite od non-Hodgkinovog limfoma ili hronične limfocitne leukemije

Veoma česta neželjena dejstva mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

bakterijske ili virusne infekcije, bronhitis

mali broj belih krvnih zrnaca, sa ili bez povišene temperature, nizak nivo krvnih pločica koji se zovu „trombociti“

mesta na vlasištu bez kose, jeza, glavobolja

oslabljen imunitet – posledica niskih nivoa antitela koja se zovu „imunoglobulini“ IgG u krvi; imunoglobulini pomažu u zaštiti od infekcije

Česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

infekcije krvi sepsa, upala pluća, herpes zoster, prehlada, infekcije bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog uzroka, upala sinusa, hepatitis B

nizak nivo crvenih krvnih zrnaca anemija, nizak broj svih krvnih ćelija

alergijske reakcije preosetljivost

visok nivo šećera u krvi, gubitak telesne mase, oticanje lica i tela, povišena vrednost enzima „LDH“u krvi, nizak nivo kalcijuma u krvi

abnormalne senzacije na koži, kao što su utrnulost, trnci, bockanje, pečenje, osećaj gmizanja po koži,smanjeno čulo dodira

nemir, otežano uspavljivanje

jako crvenilo lica i na drugim delovima kože kao posledica dilatacije krvnih sudova

vrtoglavica, uznemirenost

pojačano suzenje, tegobe sa suznim kanalima, zapaljenje oka konjunktivitis

zvonjenje u ušima, bol u uhu

srčane tegobe – kao što susrčani udar, nepravilni ili ubrzani otkucaji srca

visok ili nizak krvni pritisak pad krvnog pritiska posebno nakon zauzimanja uspravnog položaja

stezanje mišića u disajnim putevima koje uzrokuje zviždanje pri disanju bronhospazam, upala, nadraženost pluća, grla ili sinusa, nedostatak vazduha, curenje iz nosa

povraćanje, proliv, bol u trbuhu, nadraženost ili pojava čireva u grlu i ustima, otežano gutanje, otežano pražnjenje creva, probavne smetnje

poremećaji ishrane, nedovoljan unos hrane koji dovodi do gubitka telesne mase

koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje

mišićne tegobe – kao što je napetost u mišićima, bol u zglobovima ili mišićima, bol u vratu i leđima

opšta nelagoda, uznemirenost ili umor, drhtanje, znaci gripa

insuficijencija više organa

Povremena neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:

tegobe sa zgrušavanjem krvi, smanjeno stvaranje crvenih krvnih ćelija i pojačano uništavanje crvenih krvnih ćelija aplastična hemolitička anemija, otečeni ili povećani limfni čvorovi

neraspoloženost i gubitak interesa ili zadovoljstva u obavljanju aktivnosti, nervoza

tegobe sa čulom ukusa – poput promena u ukusu

srčane tegobe – kao što su usporeno kucanje srca ili bol u grudnom košu angina

astma, dotok premale količine kiseonika u telesne organe

oticanje trbuha

Veoma retka neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek:

kratkotrajno povišenje količine nekih vrsta antitela u krvi imunoglobulina – IgM, hemijski poremećaji krvi uzrokovani raspadanjem umirućih ćelija raka

oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica

srčana insuficijencija

upale krvnih sudova, uključujući one koje izazivaju kožne simptome

respiratorna insuficijencija

oštećenje zida creva perforacija

teški problemi sa kožom uz stvaranje plikova na koži koji mogu biti opasni po život. Na koži ili sluznicama, na primer u ustima, na genitalijama ili kapcima, može se pojaviti crvenilo, često praćeno plikovima, a moguća je i povišena telesna temperatura

bubrežna insuficijencija

težak gubitak vida

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

smanjenje broja belih krvnih ćelija koje ne nastupa odmah

smanjenje broja krvnih pločica neposredno nakon infuzije – može se povući, ali u retkim slučajevima može imati i smrtni ishod

gubitak sluha, gubitak drugih čula

Ako se lečite od reumatoidnog artritisa

Veoma česta neželjena dejstva mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

infekcije kao što je upala pluća bakterijska

bol pri mokrenju infekcija mokraćnih puteva

alergijske reakcije koje su najverojatnije tokom infuzije, ali se mogu javiti do 24 časa nakon infuzije

promene krvnog pritiska, mučnina, osip, groznica, svrab, curenje iz nosa ili začepljen nos i kijanje, drhtavica, ubrzani otkucaji srca i umor

promene u laboratorijskim nalazima koje sprovodi Vaš lekar. To uključuje smanjenje nivoa nekih specifičnih proteina u krvi imunoglobulina koji pomažu u zaštiti od infekcije.

Česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

infekcije kao što je upala bronhija bronhitis

osećaj začepljenosti ili pulsirajuća bol iza nosa, obraza i očiju sinusitis, bol u trbuhu, povraćanje i proliv, tegobe sa disanjem

gljivična infekcija stopala atletsko stopalo

povišen nivo holesterola u krvi

abnormalne senzacije na koži, kao što su utrnulost, trnci, bockanje ili pečenje, išijas, migrena, vrtoglavica

opadanje kose

anskioznost, depresija

probavne smetnje, proliv, refluks kiseline, iritacija i/ili pojava čireva u grlu i ustima

bol u trbuhu, leđima, mišićima i/ili zglobovima

Povremena neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:

prekomerno zadržavanje tečnosti na licu i u telu

zapaljenja, iritacija i/ili stezanje u plućima i grlu, kašalj

kožne reakcije kao što su koprivnjača, svrab i osip

alergijske reakcije koje obuhvataju zviždanje ili nedostatak vazduha, otečenost lica i jezika, kolaps

Veoma retka neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek:

grupa simptoma koji se pojavljuju u roku od nekoliko nedelja od primanja infuzije rituksimaba , a obuhvataju reakcije nalik alergijskim kao što su osip, svrab, bol u zglobovima, otečeni limfni čvorovi i povišena telesna temperatura

Pojava teških formi plikova po koži, koji mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima može se javiti na koži ili mukoznim membranama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i povišena telesna temperatura.

Ostala retko prijavljena neželjena dejstva rituksimaba uključuju smanjenje broja belih krvnih ćelija neutrofila koji pomažu u borbi protiv infekcija. Neke infekcije mogu biti teške videti informacije u odeljku

Infekcije

ovom delu Upustva.

Ako se lečite od granulomatoze s poliangitisom ili mikroskopskog poliangitisa

Veoma česta neželjena dejstva mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

infekcije kao što su infekcije grudnog koša, infekcije mokraćnih puteva bol pri mokrenju, prehlade i herpes

alergijske reakcije koje su najverojatnije tokom infuzije, ali se mogu javiti do 24 sata nakon infuzije

kašalj ili nedostatak vazduha

krvarenje iz nosa

povišen krvni pritisak

bolovi u zglobovima ili leđima

trzanje ili drhtanje mišića

vrtoglavica

tremor drhtanje, često šaka

poteškoće sa spavanjem nesanica

oticanje šaka ili gležnjeva

Česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

probavne smetnje

otežano pražnjenje creva

kožni osip, uključujući akne ili mrlje

crvenilo praćeno osećajem vrućine ili crvenilo kože

začepljen nos

napeti ili bolni mišići

bol u mišićima ili u šakama ili stopalima

nizak broj crvenih krvnih zrnaca anemija

nizak broj trombocita

povećan nivo kalijuma u krvi

promene srčanog ritma ili srce kuca brže nego obično

Veoma retka neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek:

pojava teških formi plikova po koži, koji mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima može se javiti na koži ili mukoznim membranama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i groznica.

povratak ranije hepatitis B infekcije

Lek Rixathon može uzrokovati i promene u laboratorijskim nalazima koje sprovodi Vaš lekar. Ako lek Rixathon primate zajedno sa drugim lekovima, neka od neželjenih dejstava koja će se možda pojaviti mogu biti uzrokovana drugim lekovima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

UkolikoVam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ilimedicinskusestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvodeStepe 458, 11221 BeogradRepublikaSrbijawebsite: www.alims.gov.rs

[email protected]

5. Kako čuvati lek Rixathon

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne sme koristiti lek Rixathon posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.Bočicu bocu čuvati u kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Štasadrži lek Rixathon

Aktivna supstanca leka Rixathon je rituksimabJedna bočica od 10 mL sadrži 100 mg rituksimaba.Jedna boca od 50 mL sadrži 500 mg rituksimaba.

Pomoćne supstance: limunska kiselina, monohidrat; natrijum – hlorid; polisorbat 80; natrijum-hidroksid; hlorovodonična kiselina i voda za injekcije videti odeljak 2.

Kako izgleda lek Rixathon i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju. Bistar, bezbojan do slabožućkast rastvor.

Rixathon, 100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuzijuUnutrašnje pakovanje je bočica 10 mL od bezbojnog stakla tipa I sa hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem koja sadrži 100 mg rituksimaba. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 bočice ukupno: 2x10 mL i Uputstvo za lek.

Rixathon, 500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuzijuUnutrašnje pakovanje je boca 50 mL od bezbojnog stakla tipa I sa hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem koja sadrži 500 mg rituksimaba. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca ukupno: 50 mL iUputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvolePREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD Kneginje Zorke 2, Beograd

ProizvođačSANDOZ GMBHBiochemiestrasse 10 Langkampfen

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Rixathon, koncentrat za rastvor za infuziju, 2x10 mL, 100 mg/10 mL: 515-01-03128-18-001 od 11.04.2019.Rixathon, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x50 mL, 500 mg/50 mL: 515-01-03129-18-001 оd11.04.2019.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lek Rixathon je indikovan za primenu kod odraslih u sledećim indikacijama:

Non-Hodgkinov limfom NHL

Lek Rixathon je indikovan za lečenje prethodno nelečenih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.

Lek Rixathon je kao terapija održavanja indikovan za pacijente sa folikularnim limfomom koji odgovaraju na indukcionu terapiju.

Lek Rixathon je kao monoterapija indikovan za lečenje pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još kasnijeg relapsa posle hemioterapije.

Lek Rixathon je indikovan za lečenje pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkinovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon hemioterapijom.

Hronična limfocitna leukemija HLL

Lek Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom je indikovan za lečenje pacijenata sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktarnom hroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata prethodno lečenih monoklonskim antitelima uključujući i rituksimab, ili kod pacijenata refraktarnih na prethodnu kombinovanu terapiju rituksimaba sa hemioterapijom.

Videti odeljak

Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka

za dodatne informacije.

Reumatoidni artritis Lek Rixathon je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji ili nisu adekvatno reagovali, ili nisu podnosili druge antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti eng.

disease-modifying anti-rheumatic drugs -

DMARDs, uključujući i jednu ili više

terapija inhibitorima faktora nekroze tumora TNF.

Pokazano je da rituksimab usporava progresiju oštećenja zglobova, merenu radiografski, i da unapređuje fizičku funkciju, kada se daje u kombinaciji sa metotreksatom.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Lek Rixathon je, u kombinaciji sa glukokortikoidima, indikovan za indukciju remisije kod odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom

-ova granulomatoza GPA i

mikroskopskim poliangiitisom MPA.

Doziranje i način primene

Lek Rixathon treba primenjivati pod strogim nadzorom iskusnog lekara, i u okruženju gde su odmah dostupni svi uređaji za reanimaciju videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pre svake primene leka Rixathon uvek treba primeniti premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i difenhidramin.

Kod pacijenata sa

Hodgkinovim limfomom

hroničnom limfocitnom leukemijom, potrebno je razmotriti

premedikaciju glukokortikoidima, ako se lek Rixathon ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide. Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, premedikacija metilprednizolonom u dozi od 100 mg intravenski treba da se završi 30 minuta pre početka infuzije leka Rixathon, kako bi se smanjila incidenca i ozbiljnost reakcija povezanih sa infuzijom eng.

infusion - related reactions

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom

-ova granulomatoza ili mikroskopskim

poliangiitisom se pre prve infuzije leka Rixathon preporučuje intravenska primena metilprednizolona u dozi od 1000 mg na dan tokom 1 do 3 dana poslednja doza metilprednizolona može se dati istoga dana kao i prva infuzija leka Rixathon. Nakon toga, oralno davati prednizon u dozi od 1 mg/kg na dan ne više od 80 mg na dan i što je moguće brže smanjivati dozu shodno kliničkim potrebama, tokom i nakon lečenja lekom Rixathon.

Važno je proveriti tekst na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju leka, kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju leka, u skladu s onim što je propisano.

Non-Hodgkinov limfom

Folikularni non-Hodgkinov limfom

Kombinovana terapija Preporučena doza leka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za indukciono lečenje pacijenata sa prethodno nelečenim ili relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom je 375 mg/m

telesne površine po

ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.

Lek Rixathon se primenjuje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon intravenske primeneglukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

Preporučena doza leka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je: 375 mg/m

telesne površine,

jednom na svaka 2 meseca počevši 2 meseca nakon poslednje doze indukcione terapije do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Relapsni/refraktarni folikularni limfom

Preporučena doza leka Rixathon kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sarelapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je 375 mg/m

telesne površine, jednom na svaka 3 meseca počevši 3 meseca nakon poslednje doze indukcione terapijesve do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Monoterapija

Relapsni/refraktarni folikularni limfom

Preporučena doza leka Rixathon kada se primenjuje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugogili još kasnijeg relapsa posle hemioterapije je: 375 mg/m

telesne površine, koja se primenjuje u vidu

intravenske infuzije jednom nedeljno u toku četiri nedelje.

Kod ponovne primene leka Rixathon kao monoterapije kod pacijenata sa relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom koji su odgovorili na prethodno lečenje rituksimabom u monoterapiji, preporučena doza je: 375 mg/m

telesne površine, koja se primenjuje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno u toku

četiri nedelje videti deo

Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka

Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija

Lek Rixathon treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza leka Rixathon iznosi 375 mg/m

telesne površine, i primenjuje se prvog dana svakog od 8 ciklusa hemioterapije nakon

intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP protokola. Bezbednost i efikasnost rituksimaba nisu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima u lečenju difuznog non-Hodgkinovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanje doze tokom lečenja

Ne preporučuje se smanjenje doze leka Rixathon. Kad se Rixathon primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, potrebno je primeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih lekova.

Hronična limfocitna leukemija HLL

Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom preporučena je profilaksa odgovarajućom hidratacijom i primenom urikostatika 48 sati pre početka terapije, da bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa HLL čiji je broj limfocita > 25 x 10

/L preporučuje se intravenska

primena 100 mg prednizona/prednizolona neposredno pre infuzije leka Rixathon, da bi se smanjila učestalost i ozbiljnost akutne infuzione reakcije i/ili sindroma oslobađanja citokina.

Preporučena doza leka Rixathon u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno nelečene i relapsne/refraktarne pacijente je 375 mg/m

telesne površine nultog dana prvog terapijskog ciklusa, a potom

telesne površine prvog dana svakog sledećeg od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba primeniti

nakon primene infuzije leka Rixathon.

Reumatoidni artritis

Pacijenti lečeni lekom Rixathon moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Jedan ciklus lečenja lekom Rixathon sastoji se od dve intravenske infuzije od po 1000 mg. Preporučena doza leka Rixathon je 1000 mg primenjena intravenskom infuzijom posle čega sledi drugih 1000 mg intravenskom infuzijom nakon dve nedelje.

Potrebu za daljnim ciklusima lečenja potrebno je proceniti 24 nedelje nakon prethodnog ciklusa. Lečenje tada treba ponoviti ako je i dalje prisutna aktivna bolest, u suprotnom ga treba odložiti dok se bolest ponovo ne aktivira.

Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 16 do 24 nedelje od inicijalnogciklusa lečenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju znakove koristi terapije u ovom vremenskom periodu.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Pacijenti lečeni lekom Rixathon moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijente uz svaku infuziju.

Preporučena doza leka Rixathon za indukciju remisije granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa je 375mg/m

telesne površine, koja se primenjuje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno,

tokom 4 nedelje ukupno četiri infuzije.

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom preporučuje se profilaksa pneumonije koju uzrokuje

Pneumocystic jirovecii

tokom i nakon terapije lekom Rixathon, prema

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene rituksimaba kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijeg životnog doba >65 godina starosti nije potrebno podešavanje doze.

Način primene

Lek Rixathon je namenjen za intravensku primenu.Pripremljen rastvor leka Rixathon treba primeniti intravenskom infuzijom kroz posebnu infuzijsku liniju.Ne sme se primeniti brzom intravenskom injekcijom ili kao bolus.

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave sindroma oslobađanja citokina videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pacijentima koji razviju teške reakcije, posebno tešku

dispneju, bronhospazam ili hipoksiju treba odmah prekinuti primenu infuzije. Pacijente sa non-Hodgkinovim limfomom tada treba pregledati zbog moguće pojave sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajućelaboratorijske analize i radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće plućne infiltracije. Infuzija se ne sme ponovo započinjati ni kod jednog pacijenta, dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza grudnog koša. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se i drugi put pojave iste teške neželjene reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba doneti posle ozbiljnog razmatranja svakog pojedinog slučaja.

Blage do umerene reakcije povezane sa infuzijom IRR videti odeljak

Neželjena dejstva

obično se

povlače nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća nakon poboljšanja simptoma.

Prva infuzija

Preporučena inicijalna brzina infuzije je 50 mg/čas; nakon prvih 30 minuta može se povećavati za po 50 mg/čas na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.

Naredne infuzije

Sve indikacije

Naredne doze leka Rixathon mogu se primeniti infuzijom čija je inicijalna brzina 100 mg/čas, a potom se brzina može povećavati za po 100 mg/čas u razmacima od 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.

Samo za indikaciju reumatoidni artritis

Alternativni raspored primene narednih infuzija većom brzinom

Ukoliko kod pacijenata nije došlo do pojave ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom, tokom prve ili narednihinfuzija u dozi od 1000 mg leka Rixathon primenjene prema standardnom rasporedu primene, druga i svaka naredna infuzija se može primeniti većom brzinom, uz istu koncentraciju kao i u prethodnim infuzijama 4 mg/mL u zapremini od 250 mL. Infuzija se započinje brzinom od 250 mg/čas tokom prvih 30 minuta, a nastavlja brzinom od 600 mg/čas tokom narednih 90 minuta. Ukoliko pacijent dobro podnosi bržu infuziju, opisani raspored se može primeniti i u narednim infuzijama.

Kod pacijenata koji imaju klinički značajne kardiovaskularne bolesti, uključujući aritmije, ili su ranije imali ozbiljnu infuzijsku reakciju tokom prethodne terapije nekim biološkim lekom ili rituksimabom, ne sme se primenjivati brža infuzija.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili mišje proteine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku

Lista pomoćnih supstanci

Aktivne, teške infekcije videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Kontraindikacije za upotrebu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na mišje proteine, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka, navedenih u odeljku

Lista pomoćnih supstanci

Aktivne, teške infekcije videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Teška srčana insuficijencija klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association ili teška, nekontrolisanabolest srca videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

radi drugih

kardiovaskularnih oboljenja.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, u medicinskom kartonu pacijenta trebalo bi da bude jasno navedeno zaštićeno ime leka.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji se leče lekom Rixathon moraju dobiti karticu za upozoravanje pacijenata sa svakom infuzijom. Kartica za upozoravanje sadrži važne informacije o bezbednosti za pacijenta, koje se tiču potencijalno povećanogrizika od pojave infekcija, uključujući i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju PML.

Nakon primene rituksimaba prijavljeni su veoma retki slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom. Pacijenti se moraju pratiti u redovnim intervalima na svaki novi ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Lekar bi trebalo da proceni pacijenta kako bi odredio da li su simptomi indicija neurološke disfunkcije, i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Ukoliko je klinički indikovano, treba razmotriti konsultacije sa neurologom.

Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i MR, poželjno sa kontrastom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora CSF na DNK JC virusa i ponavljanje neuroloških procena.

Lekar bi trebalo da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuiju na PML, koje pacijent ne mora da primeti npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi. Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili staraoce o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.

Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lekom Rixathon mora biti trajno obustavljena.

Nakon oporavka imunskog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rano otkrivanje PML-a i obustavljanje terapije lekom Rixathon može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.

Non-Hodgkinov limfomi hronična limfocitna leukemija

Reakcije na infuziju

Primena rituksimaba povezuje se s reakcijama na infuziju, koje mogu biti povezane s otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda klinički neće moći da se razlikuje od akutnih reakcija preosetljivosti.

Ovaj skup reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti, opisuje se u nastavku.

Teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom prijavljene su tokom postmarketinške primene rituksimaba u formulaciji za intravensku primenu, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije rituksimaba. Kod tih su reakcija bili karakteristični plućni događaji, a u nekim su slučajevima uključivale brzu lizu tumora ikarakteristike sindroma lize tumora, uz povišenu telesnu temperaturu, jezu, drhtavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome videti odeljak

Neželjena dejstva

Teški oblik sindroma otpuštanja citokina karakteriše teška dispneja, često praćena bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu telesnu temperaturu, jezu, drhtavicu, urtikariju i angioedem. Taj sindrom može biti povezan s nekim karakteristikama sindroma lize tumora, kao što su hiperurikemija, hiperkalijemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna isuficijencija, povišen nivo laktat dehidrogenaze LDH, kao i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutnu respiratornu insuficijenciju mogu pratiti poremećaji kao što su infiltracija plućnog intersticijuma ili edem pluća, koji su vidljivi na radiografskom snimku grudnog koša. Taj se sindrom često javlja u roku od jednog do dva sata nakon početka primene prve infuzije. Pacijenti sa ranijom pulmonarnom insuficijencijom ili oni s tumorskim infiltratom na plućima imaju povećan rizik za lošiji ishod pa ih treba lečiti s povećanim oprezom. Kod pacijenata kod kojih se pojavi težak oblik sindroma otpuštanja citokina mora odmah da se obustavi primena infuzije videti odeljak

Doziranje i

način primene

i treba primeniti agresivno simptomatsko lečenje. S obzirom na to da nakon početnog

poboljšanja kliničkih simptoma može da usledi pogoršanje, potrebno je takve pacijente pažljivo nadzirati sve dok se sindrom lize tumora i plućni infiltrat ne reše ili povuku. Dalje lečenje pacijenata nakon nestanka svih znakova i simptoma retko je rezultiralo ponavljanjem teškog oblika sindroma otpuštanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem ≥ 25 x 10

/L malignih ćelija u cirkulaciji,

kao što su pacijenti sa HLL, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina treba lečiti sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom prve infuzije.

Treba razmisliti i o mogućnosti još sporije prve infuzije kod ovih pacijenata, ili o podeli doze u dva danatokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek >25 x 10

Kod 77% pacijenata lečenih rituksimabom primećene su neželjene reakcije vezane za primenu infuzije uključujući sindrom otpuštanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata, videti odeljak

Neželjena dejstva

Ti se simptomi obično povlače nakon prekida infuzije rituksimaba i primene

antipiretika, antihistaminika i ponekad kiseonika, intravenske primene fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i po potrebi glukokortikoida. O teškim neželjenim reakcijama videti u prethodnom pasusu o sindromu otpuštanja citokina.

Nakon intravenske primene proteina pacijentima prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti. Za razliku od sindroma otpuštanja citokina, prave reakcije preosetljivosti obično se pojavljuju nekoliko minuta nakon početka infuzije. Lekovi za lečenje reakcija preosetljivosti, kao što su epinefrin adrenalin, antihistaminici i glukokortikoidi, moraju biti dostupni za brzu primenu u slučaju alergijske reakcije tokom primene rituksimaba. Klinička slika anafilakse može da izgleda slično kliničkoj slici sindroma otpuštanja citokina prethodno opisanoj. Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti prijavljene su ređe od onih vezanih uz otpuštanje citokina

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima obuhvatale su infarkt miokarda, atrijalnu fibrilaciju, plućni edem i akutnu reverzibilnu trombocitopeniju.

obzirom na to da tokom primene rituksimaba može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati pre davanja infuzije leka Rixathon.

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako rituksimab primenjen kao monoterapija nema mijelosupresivan uticaj, treba biti oprezan kada se razmišlja o lečenju pacijenata sa brojem neutrofila < 1,5 x 10

/L i/ili brojem trombocita < 75 x 10

/L jer je

kliničko iskustvo u lečenju takvih pacijenata ograničeno. Rituksimab je primenjen kod 21 pacijenta sa autolognom transplantacijom koštane srži i drugim rizičnim grupama pacijenata sa pretpostavljenom smanjenom funkcijom koštane srži, a da nije došlo do mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom Rixathon potrebno je redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.

Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije rituksimabom videti odeljak

Neželjena dejstva

Lek Rixathon se ne bi trebalo primenjivati kod pacijenata sa aktivnom

teškom infekcijom npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak

Kontraindikacije

Lekari bi trebalo da budu oprezni kada razmatraju primenu leka Rixathon kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili postojećim stanjima koje ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije videti odeljak

Neželjena dejstva

Kod osoba koje su primale rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom. Većina tih osoba je bila izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jednog ispitivanja kod pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL ukazuju da lečenje rituksimabom može takođe da pogorša ishod primarne infekcije hepatitisom B. Pre početka lečenja lekom Rixathon svi pacijenti moraju da se testiraju na virus hepatitisa B HBV. Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne bi trebalo da se leče lekom Rixathon.

Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B bilo HBsAg ili HBcAb bi trebalo pre početka lečenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre i trebalo bi da budu nadzirani i lečeni u skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Tokom postmarketinške upotrebe rituksimaba prijavljeni su vrlo retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije PML kod pacijenata sa NHL i HLL videti odeljak

Neželjena dejstva

Većina

pacijenata primala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u postupku transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.

Imunizacija

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon lečenja rituksimabom nije ispitivana kod pacijenata sa NHL i HLL pa se vakcinisanje živim virusnim vakcinama ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom Rixathon mogu primiti nežive vakcine. Međutim, stope odgovora na nežive vakcine mogu biti smanjene. U nerandomizovanom ispitivanju, pacijenti u relapsu NHL-a niskog stepena malignosti koji su primali monoterapiju rituksimaba su u poređenjusa zdravim nelečenim kontrolnim ispitanicima imali nižu stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa 16% u odnosu na 81% i Keyhole Limpet Haemocyanin KLH neoantigenom 4% u odnosu na 76% kada se merilo više nego dvostruko povećanje titra antitela. S obzirom na to da sličnost među pacijentima, može se pretpostaviti da bi rezultati za pacijente sa HLL bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima.

Srednja vrednost titara antitela na niz antigena Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zauške, rubela, varičela pre terapije održala se najmanje 6 meseci nakon lečenja rituksimabom.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza

Lyellov sindrom

-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom videti odeljak

Neželjena dejstva

U ovim

slučajevima, uz sumnju na povezanost sa rituksimabom, terapiju treba trajno obustaviti.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski polinagiitis

Pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu lečeni metotreksat-om MTX

Ne preporučuje se primena rituksimaba kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni metotreksatom, jer nije utvrđen povoljan odnos rizika i koristi.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primena rituksimaba praćena je reakcijama vezanim za infuzijuIRR koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Premedikaciju, koja se sastoji od analgetika/antipiretika i antihistaminika, bi uvek trebalo dati pacijentu pre svake infuzije leka. Takođe bi, radi smanjenja učestalosti i težine infuzijskih reakcija, pre svaka infuzije leka Rixathon u lečenju obolelih od reumatoidnog artritisa, trebalo primeniti premedikaciju glukokortikoidima videti odeljak

Doziranje i način

Neželjena dejstva

Tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju leka sa smrtnim ishodom. U reumatoidnom artritisu najveći deo događaja vezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija, su bili blagog do umerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bilealergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Uopšteno, proporcija pacijenata koji su doživeli neku infuzijsku reakciju je bila veća nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije bilo kog ciklusa lečenja. Incidencija IRR se smanjivala sa svakim sledećim ciklusom lečenja pogledati odeljak

Neželjena dejstva

Zabeležene reakcije su obično bile

reverzibilne sa smanjenjem brzine, ili sa obustavljanjem infuzije rituksimaba i davanjem antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kiseonika, intravenske primene fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i glukokortikoida, po potrebi. Pažljivo pratite pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno već imali neku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju. U zavisnosti od težine reakcije vezane za infuziju i intervencija koje ona zahteva, privremeno ili potpuno obustavite davanje leka Rixathon. U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti sa 50% smanjenjem brzine npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h kada se simptomi potpuno povuku.

Kada se daje lek Rixathon, za slučaj da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju za hitnu primenu sve lekove za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin adrenalin, antihistaminike i glukokortikoide.

Nema podataka o bezbednosti davanja rituksimaba pacijentima sa umerenom srčanom insuficijencijom klasa III po klasifikaciji NYHA ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata lečenih rituksimabom zabeležena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećeg ishemičnog stanja srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kod pacijenata kod kojih je poznato da imaju kardiološku anamnezu i kod onih koji su prethodno već ispoljili neželjene kardiopulmonarne reakcije, treba unapred voditi računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija koje mogu da nastanu zbog reakcija na infuziju i te pacijente treba pažljivo pratiti tokom davanja leka. Budući da tokom infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, treba razmisliti o obustavljanju svih antihipertenzivnih lekova 12 časova pre davanja infuzije leka Rixathon.

Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom bile su slične reakcijama primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa u kliničkim studijama videti odeljak

Neželjena dejstva

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali rituksimab. Zbog toga se pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja moraju držati pod strogim nadzorom videti Infuzijske reakcije, gore.

Na osnovu mehanizma dejstva rituksimaba i činjenice da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunskog odgovora pacijenata, postoji povećani rizik od nastanka infekcije nakon terapije rutiksimabom videti odeljak

Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka

Teške infekcije,

uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu da se pojave tokom terapije rituksimabom videti odeljak

Neželjena dejstva

Lek Rixathon ne treba davati pacijentima sa aktivnim i/ili teškim infekcijama npr.

tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak

Kontraindikacije

ili onima sa teško

kompromitovanim imunitetom npr. slučajevi kod kojih su nivoi CD4 ili CD8 veoma niski. Lekari treba da budu pažljivi kada se razmišlja o upotrebi rituksimaba kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili osnovnim stanjima koja mogu da predstavljaju dodatnu predispoziciju pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija videti odeljak

Neželjena dejstva

Preporučuje se da se pre

započinjanja terapije lekom Rixathon odrede nivoi imunoglobulina.

Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije nakon terapije lekom Rixathon treba odmah pregledati i odgovarajuće lečiti. Pre primene narednog ciklusa leka Rixathon trebalo bi ponovo proceniti stanje ovih pacijenata kako bi se utvrdili potencijalni rizici od infekcije.

Prijavljeni su vrlo retki slučajevi fatalne progresivne multifokalne leukoencefalopatije PML nakon primene rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunih oboljenja, uključujući sistemski lupus eritematozus SLE i vaskulitis.

Infekcije virusom hepatitis B

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i one sa smrtnim ishodom.

Pre početka lečenja lekom Rixathon svi pacijenti moraju da se testiraju na virus hepatitisa B HBV. Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugihodgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne bi trebalo da se leče rituksimabom. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B bilo HBsAg ili HBcAb treba pre početka lečenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre i treba da budu nadzirani i lečeni u skladu sa lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Kasna neutropenija

Treba meriti neutrofile u krvi pre svakog ciklusa leka Rixathon, i redovno do 6 meseci nakon prestanka terapije, kao i nakon pojave znakova i simptoma infekcije videti odeljak

Neželjena dejstva

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza

od kojih neke sa smrtnim ishodom videti odeljak

Neželjena dejstva

U ovim

slučajevima, uz sumnju na povezanost sa lekom Rixathon, terapiju treba trajno obustaviti.

Imunizacija

Lekari treba da provere status vakcinacija pacijenta i prate postojeće vodiče za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom Rixathon. Vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre prve primene leka Rixathon.

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije rituksimabom nije ispitivana. Zbog toga se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom lečenje lekom Rixathon ili tokom deplecije perifernih B ćelija.

Pacijenti lečeni lekom Rixathon mogu da prime nežive vakcine. Ipak, odgovor na nežive vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji, pacijenti sa reumatoidnim artritisom lečeni rituksimabom i metotreksatom imali su uporedivu stopu odgovora na antigen tetanusa 39% u odnosu na 42%, smanjenu stopu na vakcinu pneumokoknog polisaharida 43% u odnosu na 82% na najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitela, i KLH neoantigen 47% u odnosu na 93%, kada su davani 6 meseci nakon rituksimaba u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat. Ukoliko je neživa vakcina neophodna tokom trajanja terapije rituksimabom, vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre započinjanja sledećeg terapijskog ciklusa rituksimaba.

sveukupnom iskustvu pri primeni ponovljene terapije rituksimabom tokom jedne godine kodreumatoidnog artritisa, udeo pacijenata koji su imali pozitivan titar antitela na S. pneumoniae, influenzu, zauške, rubelu, varičelu i toksoid tetanusa bio je uglavnom sličan udelu pre početka terapije.

Istovremeno/sekvencijalna upotreba drugih antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti DMARD u reumatoidnom artritisu

Ne preporučuje se istovremena primena leka Rixathon i drugih antireumatskih lekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti proceni bezbednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD uključujući i inhibitore TNF i drugu biološku terapiju po terapiji rituksimabom videti odeljak

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Dostupni podaci ukazuju na to da je stopa

klinički relevantnih infekcija nepromenjena kada se takva terapija koristi kod pacijenata prethodno lečenih rituksimabom, ipak pacijente treba pažljivo posmatrati kako bi se prepoznali znaci infekcije ako se po terapiji rituksimabom koriste biološki agensi i/ili DMARD.

Maligniteti

Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju opasnost od maligniteta. Na osnovu ograničenog iskustva sa primenom rituksimaba kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa videti odeljak

Neželjena dejstva

podaci koje imamo na raspolaganju izgleda ne ukazuju na povećani rizik od pojave maligniteta. Ipak, u ovom trenutku se ne može isključiti mogući rizik od razvoja soldinih tumora.

Ovaj lek sadrži do 23,06 mmol ili 530,1 mg natrijuma po dozi. Savetuje se poseban oprez prilikom upotreber kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Trenutno su dostupni ograničeni podaci o mogućim interakcijama drugih lekova sa rituksimabom .

Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena sa rituksimabom nije imala uticaja na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Isto tako, nije bilo ni uticaja fludarabina i ciklofosfamida na farmakokinetiku rituksimaba.

Istovremena primena sa metotreksatom nije imala uticaja na farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitela ili humanih anti-himerskih antitela HAMA/HACA mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti prilikom primene drugih dijagnostičkih ili terapijskih monoklonskih antitela.

Nakon primene rituksimaba 283 pacijenta sa reumatoidnim artritisom nastavili su terapiju nekim biloškimDMARD-om. Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantnih infekcija dok su bili na terapiji rituksimabombila je 6,01 na 100 pacijent - godina u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent – godina nakon terapije biološkim DMARD.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod ženaZbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B-ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu kontracepciju tokom i 12 meseci nakon terapije lekom Rixathon.

Trudnoća Poznato je da IgG immunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki rituksimabu nisu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje odgovarajući i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Slična dejstva primećeni su i u istraživanjima na životinjama videti odeljak

Pretklinički podaci

bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka

Zbog toga lek Rixathon ne bi trebalo davati trudnicama,

osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje Nije poznato da li se rituksimab izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Ali s obzirom na to da se majčin IgG izlučuje u majčino mlijeko, a rituksimab je otkriven u mleku majmunica u laktaciji, žene ne smeju da doje tokom lečenja lekom Rixathon, kao ni narednih 12 meseci nakon lečenja.

Plodnost Istraživanja na životinjama nisu ukazala na štetna dejstva rituksimaba na reproduktivne organe.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Rituksimab može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primene rituksimaba može se javiti vrtoglavica videti odeljak 4. 8.

Neželjena dejstva

Iskustva sa primenom u non-Hodgkinovom limfomu i hroničnoj limfocitnoj leukemiji

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili rituksimabom kao monoterapijom indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije, ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali rituksimab bile su reakcije na infuziju IRR, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma povezanih sa infuzijom značajno se smanjuje sa narednim infuzijama te nakon osam doza rituksimaba iznosi manje od 1%.

Infekcije predominantno bakterijske i virusne javljale su se kod približno 30-55% pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničkih studija na pacijentima sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:

Reakcije na infuziju IRR uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora, videtiodeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Infekcije, videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kardiovaskularni događaji, videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih samo sa rituksimabom u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u tabeli 1 . U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene po opadajućem redosledu ozbiljnosti simptoma. Učestalost je grupisana i definisana prema sledećoj konvenciji: veoma često ≥1/10; često ≥1/100 do <1/10; povremeno ≥ 1/1000 do < 1/100, retko ≥ 1/10000 do < 1/1000, veoma retko <1/10000 i nepoznato ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Neželjene reakcije na lek zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja, i za koje učestalost nije procenjena, navedene su u delu „nepoznato”.

Tabela 1

Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL lečenih rituksimabom kao monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

Klasa sistema organa

Veoma često

Često

Povremeno

Retko

Veoma retko

Nepoznato

Infekcije i infestacije

Bakterijske infekcije, virusne infekcije,

pneumonija,

respiratornogtrakta, gljivična infekcija, infekcije nepoznate etiologije,

Ozbiljna virusna infekcija

Pneumocystis jirovecii

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Neutropenija, leukopenija,

neutropenija,

granulocitope

Poremećaji koagulacije, aplastična anemija, hemolitička anemija, limfadentopatija

Prolazno povećanje nivoa serumskog IgM-a

Kasna neutropenija

Poremećaji imunskog sistema

Reakcije na infuziju

Preosjetljivost

Sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina

serumska bolest

Akutna reverzibilna trombocitopenija povezana sa infuzijom

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hiperglikemija, smanjenje telesne mase, periferni edem, edem lica, povećanje LDH, hipokalcijemija

Psihijatrijski poremećaji

Depresija, nervoza

Poremećaji nervnog sistema

Parestezija, hipoestezija, agitacija, nesanica, vazodilatacija, vrtoglavica, anksioznost

Periferna neuropatija, paraliza facijalisa

Kranijalna neuropatija, gubitak drugih čula

Poremećaji oka

Poremećaj u izlučivanju suza, konjunktivitis

Težak gubitak vida

Poremećaji uha i labirinta

Tinitus, bol u uhu

Gubitak sluha

Kardiološki poremećaji

fibrilacija, tahikardija,

Insuficijencij

leve komore,

supraventriku

larna tahikardija,

ventrikularna

tahikardija,

miokarda, bradikardija

Teški srčani poremećaji

Srčana insuficijencija

Vaskularni poremećaji

Hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hipotenzija

Vaskulitis pretežno kutani, leukocitoklastični vaskulitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

respiratorni poremećaji, bol u grudima, dispneja, pojačan kašalj, rinitis

Astma, bronhiolitis obliterans, poremećaji pluća, hipoksija

Intersticijalna bolest pluća

Respiratorna insuficijencija

Infiltracija pluća

Gastrointestinalni poremećaji

Povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, disfagija, stomatitis, konstipacija, dispepsija, anoreksija, iritacija grla

Povećanje abdomena

Gastrointestinalna perforacija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Svrab, osip,

Urtikarija, znojenje, noćno znojenje,

Teške bulozne kožne reakcije,

StevenJohnson

toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Hipertonija, mialgija, artralgija, bol u leđima, bol u vratu, bol

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Bubrežna insuficijencija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povećena telesna temperatura, jeza, astenija, glavobolja

Tumorski bol, crvenilo uz osećaj vrućine, opšta slabost, sindrom sličan prehladi,

insuficijencij

Bol na mestu primene infuzije

više organa

Ispitivanja

Smanjene nivoa IgG

Za svako stanje, navedena učestalost zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti od blagih do teških, osim kod stanja označenih znakom „+“, kod kojih je učestalost zasnovana samo na teškim reakcijama ≥ 3 stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti NCI -Nacionalnog instituta za rak. Prijavljena je samo najveća učestalost primećena tokom ispitivanja.

uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa

relapsnom/refraktarnom HLL

videti takođe deo

daljem tekstu.

videti takođe deo

Hematološke neželjene reakcije

u daljem tekstu.

videti takođe deo

Reakcije na infuziju

daljem tekstu. Retko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.

znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vreme i do nekoliko meseci nakon završetka terapije

rituksimabom.

primećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim srčanim poremećajima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i

uglavnom su bili povezani sa reakcijama na infuziju.

uključuju i slučajeve sa smrtnim ishodom.

Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bili prijavljeni sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji rituksimabom u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeleženi su kod više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali povišenu telesnu temperaturu, jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: crvenilo uz osećaj vrućine, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, pruritus, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Teške reakcije na infuziju kao što su bronhospazam i hipotenzija javile su se u do 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili teški kardiološki poremećaji srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća, multiorganska insuficijencija, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija irespiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primenom narednih infuzija i iznosi <1% pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži rituksimab.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Rituksimab je indukovao depleciju B ćelija kod približno 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i Herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata koja je primala rituksimab u randomizovanim studijama. Teške infekcije prijavljene su kod približno 4% pacijenata lečenih rituksimabom kao monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 ili 4, zabeležene su prilikom primene rituksimaba u terapiji održavanja do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, tokom terapije rituksimabom prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne. Većina pacijenata dobijala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus, JC virusom progresivna multifokalna leukoencefalopatija [PML], i hepatitis C virusom. Slučajevi PML-a sa smrtnim ishodom koji su pojavili nakon progresije bolesti i ponovnoglečenja prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima. Prijavljeni su i primeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni rituksimaba u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL, incidenca hepatitis B infekcije gradusa 3/4 reaktivacija i primarna infekcija

prijavljena je kod 2 % pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na 0 % na FC. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši sarkom.Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

kliničkim studijama sa primenom rituksimaba kao monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška stepen 3/4 neutropenija zabeležena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1%, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom primene rituksimaba u terapiji održavanja tokom 2 godine, leukopenija 5% u odnosu na 2%, stepena 3/4 i neutropenija 10% u odnosu na 4%, stepena 3/4 prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska <1% stepena 3/4 i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%, neutropenija R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, RFC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL, pancitopenija R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, veća incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih rituksimabom i hemioterapijom nije bila povezana sa većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. U studijama kod prethodno nelečenih pacijenata i pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL ustanovljeno je da je u do 25% pacijenata lečenih sa R-FC neutropenija bila produženog trajanja definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10

/L između 24 do 42 dana nakon poslednje doze ili se javljala sa

kasnim početkom definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10

/L koji se javljao nakon 42 dana od poslednje

doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali pre 42 dana, nakon terapije rituksimabom u kombinaciji sa FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki slučajevi kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije rituksimaba. U studiji prve linije kod HLL, pacijenti sa Binet-ovim stadijumom C ispoljili su više neželjenih događaja u grupi koja je bila lečena R-FC terapijom u poređenju sa grupom na FC terapiji R-FC 83% u odnosu na FC 71%. U studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je kod 11 % pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9 % pacijenata u FC grupi.

studijama sa rituksimabom kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom, primećeno je prolazno povećanje nivoa serumskog IgM nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se vraćalo bar na početni nivo u toku 4 meseca.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih studija sa rituksimabom kao monoterapijom zabeležene su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju i anginu pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih rituksimabom i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda kod 3% pacijenata lečenih rituksimabom i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procenjivale lečenje rituksimabom u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi 14 pacijenata, 6,9 % u poređenju sa CHOP grupom 3 pacijenta, 1,5 %. Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa stanjima predispozicija kao što su povišena telesna temperatura, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije 4% R-FC, 3% FC, tako i u studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL 4 % R-FC, 4 % FC.

Respiratorni sistem

Prijavljeni su slučajevi intersticijalnog oboljenja pluća, neki sa smrtnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda lečenja period uvodnog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa, četiri pacijenta 2% iz R-CHOP grupe, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, u CHOP grupi su tri pacijenta 1,5% imala cerebrovaskularne događaje, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja, nakon lečenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije 4% R-FC, 4% FC, tako i u studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL 3 % R-FC, 3 % FC.

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije eng.

posterior reversible

encephalopathy syndrome

– PRES odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije eng.

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome

RPLS. Znaci i simptomi su uključivali smetnje vida,

glavobolju, napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabeležene su kod pacijenata koji su primali rituksimab u terapiji non – Hodgkinovog limfoma. U većini ovih slučajeva, rituksimab je primenjivan sa hemioterapijom.

kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja rituksimabom kod pacijenata sarelapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom, medijan vrednosti IgG-a bili su ispod donje granice normalevrednosti eng.

lower limit of normal -

LLN < 7 g/L, nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja

je primala rituksimab. U kontrolnoj grupi, medijan vrednosti IgG-a postepeno se povećavao do preko LLN, a u grupi koja je primala rituksimab ostao je konstantan. Udeo pacijenata sa IgG nivoima ispod LLN bio je približno 60% u rituksimab grupi tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio 36 % nakon 2 godine. Mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature, hipogamaglobulinemije, primećene kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, u nekim slučajevima su bili teški i zahtevali su supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije su nepoznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza

Lyell-ov sindrom

Stevens-Johnson-ov sindrom

od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata –monoterapija rituksimabom

Stariji pacijenti ≥ 65 godina:Incidenca svih neželjenih reakcija na lek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata <65 godina.

Prošireni tumori bulky disease

Kod pacijenata sa proširenim tumorima postojala je veća incidenca neželjenih događaja stepena 3/4 nego kod pacijenata koji nisu imali proširene tumore 25,6 % u odnosu na 15,4 %. Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.

Ponovna terapija Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje pri ponovnoj terapiji rituksimabom bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje po inicijalnom izlaganju neželjene reakcije svih stepena i neželjene reakcije stepena 3/4.

Subpopulacije pacijenata –kombinovana terapija rituksimabom

Stariji pacijenti ≥ 65 godinaIncidenca hematoloških i limfatičkih neželjenih događaja stepena 3/4 bila je viša kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima <65 godina, sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktarnom HLL.

Iskustva za reumatoidni artritis

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u terapiji reumatoidnog artritisa zasnovan je na podacima pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja.

Bezbednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa srednje teškim ili teškim reumatoidnim artritisom RA sažeto je prikazan u nastavku. U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus lečenja i bili su praćeni tokom perioda od 6 meseci do preko 5 godina; približno 2400 pacijenata je primilo dva ili više ciklusa terapije, dok je više od 1000 pacijenata primilo 5 ili više ciklusa terapije. Bezbednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog praćenja odražavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je primećen i u kliničkim studijama za rituksimab videti odeljak

Posebna upozorenja i mere

opreza pri upotrebi leka

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg rituksimaba odvojeno u intervalima od dve nedelje; uz to je davan metotreksat 10-25 mg nedeljno. Infuzije rituksimaba primenjivane su posle intravenske infuzije od 100 mg metilprednizolona; pacijenti su takođe dobijali i terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su u Tabeli 2. Učestalost je definisana kao veoma često ≥ 1/10; često ≥ 1/100 do < 1/10; povremeno ≥ 1/1000 do < 1/100, retko ≥ 1/10000 do < 1/1000, veoma retko <1/10000. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućem redosledu ozbiljnosti simptoma.

Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posledica primanja rituksimaba bile su reakcije povezane sa infuzijom IRR. Ukupna incidenca javljanja IRR u kliničkim studijama je bila 23% sa prvom infuzijom i smanjivala se sa svakom sledećom infuzijom. Ozbiljne IRR su se javljale povremeno 0,5% pacijenata i uglavnom su primećene tokom početnog ciklusa lečenja. Pored neželjenih reakcija viđenih u kliničkim studijama za reumatoidni artritis sa rituksimabom, prijavljeni su i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije PML videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

reakcije slične serumskoj bolesti tokom postmarketinškog praćenja.

Tabela 2. Prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali rituksimab u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja

Klasa

sistema

organa

Veoma često

Često

Povremeno

Veoma retko

Infekcije i infestacije

Infekcija gornjegrespiratornog trakta, infekcijaurinarnog trakta

Bronhitis, sinuzitis, gastroenteritis, tinea pedis

PML, reaktivacija hepatitisa B

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Kasna neutropenija

Reakcija slična serumskoj bolesti

Poremećaji imunskog sistema

Reakcije vezane za

Reakcije vezane za

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

hipertenzija, mučnina, osip, pireksija, pruritus, urtikarija, iritacija grla, crvenilo uz osećaj vrućine, hipotenzija, rinitis, drhtavica,tahikardija, umor,

orofaringealni bol

periferni

edem, eritem

generalizovani edem, bronhospazam, zviždanje u plućima, edem larinksa, angioneurotski edem, generalizovani pruritus, anafilaksa, anafilaktoidna reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hiperholesterolemija

Psihijatrijski poremećaji

Depresija, anskioznost

Poremećaji nervnog sistema

Parestezija, migrena, vrtoglavica, išijas

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, atrijalna fibrilacija, srčana insuficijencija, infarkt miokarda

Atrijalni flater

Gastrointestinalni poremećaji

Dispepsija, dijareja, gastroezofagealni refluks, ulceracije u ustima, bol u gornjem abdomenu

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Toksična epidermalana nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Artralgija/koštanomišićni bol, osteoartritis, burzitis

Ispitivanja

Smanjenavrednost IgM

Smanjenavrednost IgG

Kategorija učestalosti ustanovljena je na osnovu laboratorijskih vrednosti koje su prikupljene tokom rutinskih

laboratorijskih kontrola u kliničkim ispitivanjima

Kategorija učestalosti ustanovljena je prikupljanjem postmarketinških podataka.

Reakcije koje se javljaju tokom ili u roku od 24 sata od infuzije. Videti takođe deo Reakcije vezane za infuziju.

Reakcije vezane za infuziju mogu nastati kao rezultat preosetljivosti i/ili usled mehanizma dejstva.

Uključuje podatke koji su prikupljeni tokom rutinskog praćenja laboratorijkih vrednosti.

Uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom.

Višestruki ciklusi

Višestruki ciklusi lečenja povezani su sa sličnim profilom neželjenih dejstava kao i nakon prve izloženosti. Stopa učestalosti svih neželjenih reakcija nakon prve izloženosti rituksimabu bila je najveća tokom prvih 6 meseci, a nakon toga se smanjivala. Za to su uglavnom zaslužne reakcije vezane za infuziju najčešće tokom prvog ciklusa lečenja, egzacerbacija reumatoidnog artritisa i infekcije jer su se sve one javljale češće tokom prvih 6 meseci lečenja.

Reakcije vezane za infuziju

Najčešće neželjene reakcije koje su se javljale nakon primene rituksimaba u kliničkim studijama su bile reakcije vezane za infuziju infusion related reactions – IRR videti tabelu 2. Od 3189 pacijenata lečenih rituksimabom, 1135 36% je imalo najmanje jednu IRR, a 733/3189 23% pacijenata je imalo IRR nakon prve infuzije prvog izlaganja rituksimabu. Incidencija IRR opada nakon svake sledeće infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% 17/3189 pacijenata imalo ozbiljne IRR. Nije bilo IRR CTC gradusa 4 i nije bilo smrtnih slučajeva kao posledice IRR u kliničkim studijama. Udeo događaja CTC gradusa 3 i pojave IRR koje su dovele do prekida terapije se smanjivao sa svakim narednim ciklusom lečenja, i bio je redak nakon trećeg ciklusa lečenja, nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i ozbiljnost IRR videti odeljke

Doziranje i način primene

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi

Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju sa smrtnim

ispitivanju osmišljenom da oceni sigurnost primene brže infuzije rituksimaba kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu imali ozbiljnu reakciju vezanu za infuziju tokom ili unutar 24 časa od prve ispitivane infuzije smeli su da prime 2-satnu intravensku infuziju rituksimaba. U ispitivanje nisu mogli da budu uključeni pacijenti koji su u anamnezi imali ozbiljnu infuzijsku reakciju na neki biološki lek za reumatoidni artritis. Incidenca, vrste i težina reakcija vezanih za infuziju bile su u skladu s onima primećenim u ranijim ispitivanjima. Nisu zapažene ozbiljne reakcije vezane za infuziju.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Ukupna stopa infekcija iznosila je približno 94 na 100 pacijent – godina kod pacijenata koji su primali rituksimab. Ove infekcije su uglavnom bile blage do umerene i obično su predstavljale infekcije gornjegrespiratornog trakta i urinarnog trakta. Incidenca ozbiljnih i infekcija koje su zahtevale intravensku primenu antibiotika, iznosila je približno 4 na 100 pacijent - godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije pokazala nikakvo značajno povećanje sa primenom ponovljenih ciklusa lečenja. Tokom kliničkih studija prijavljene su infekcije donjeg respiratornog trakta uključujući pneumoniju sa sličnom incidencom javljanja u grupi pacijenata koja je primala rituksimab, kao u kontrolnoj grupi.

Nakon primene rituksimaba za lečenje autoimunih bolesti prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. To uključuje primenu u reumatoidnom artritisu i neodobrenim indikacijama za lečenje autoimunih bolesti kao što su sistemski lupus eritematodes SLE i vaskulitis.

Kod pacijenata sa non-Hodgkinovim limfomom koji su primali rituksimab u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B videti non - Hodgkinov limfom. Reaktivacija hepatitis B infekcije je takođe bila vrlo retko zapažena i kod pacijenata obolelih od

reumatoidnog artritisa koji su primali rituksimab videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri

upotrebi leka

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Ozbiljni kardivaskularne reakcije su zabeležene u stopi od 1,3 na 100 pacijent - godina, u grupi pacijenata koji su primali rituksimab, u poređenju sa 1,3 na 100 pacijent - godinau grupi pacijenata koji su primali placebo. Udeo pacijenata koji su imali kardiovaskularne reakcije sve ili ozbiljne nije se povećavao tokomvišestrukih ciklusa lečenja.

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije eng.

posterior reversible

encephalopathy syndrome -

PRES odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije eng.

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome -

RPLS. Znaci i simptomi obuhvatali su smetnje vida,

glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga.U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Neutropenija

Tokom terapije rituksimabom primećena je pojava neutropenije, u većini slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti nekoliko meseci nakon primene rituksimaba videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0,94% 13/1382 pacijenata lečenih rituksimabom i 0,27% 2/731 pacijenata koji su primali placebo su razvili tešku neutropeniju.

Neutropenijski događaji, uključujući teške slučajeve neutropenije sa odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, prijavljivani su retko u postmarketinškom periodu, a neki su povezani sa smrtonosnim infekcijama.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza

Lyell-ov sindrom

Stevens-Johnson-ov sindrom

od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Laboratorijski poremećaji

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni rituksimabom prijavljena je hipogamaglobulinemija IgG ili IgM ispod donjeg limita normalnih vrednosti.Nakon pojave sniženih IgG ili IgM nije bilo povećanja stope ukupnih infekcija niti ozbiljnih infekcija videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri

upotrebi leka

Prijavljen je mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature, hipogamaglobulinemije, kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtevali su dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinom. Posledice dugotrajne B ćelijske deplecije kod pedijatrijske populacije nisu poznate.

Iskustvo iz kliničke studije za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

kliničkoj studiji za granulomatozu sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis, 99 pacijenata lečeno je rituksimabom 375 mg/m

jednom nedeljno tokom 4 nedelje i glukokortikoidima videti odeljak

Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek koje su navedene u Tabeli 3 su sve neželjene reakcije koje su se javile sa učestalošću ≥ 5% kod grupe koja je primala rituksimab.

Tabela 3.

Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 meseci kod ≥ 5% pacijenata koji su primali rituksimab, i češće nego u grupi koja je primala komparator, u pivotalnojkliničkoj studiji

Klasa sistema organa

Neželjena reakcija

Rituksimab

n=99

Infekcije i infestacije

Infekcije urinarnog trakta

Herpes zoster

Nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Sindrom oslobađanja citokina

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hiperkalemija

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Vaskularni poremećaji

Crvenilo praćeno osećajem vrućine

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Grčevi mišića

Bol u leđima

Slabost mišića

Koštano mišićni bol

Bol u ektremitetima

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Periferni edem

Ispitivanja

Smanjen nivo hemoglobina

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije vezane za infuziju

kliničkom ispitivanju u indikacijama GPA i MPA reakcije povezane sa infuzijom su definisane kao bilo koje neželjeno dejstvo koje se javi u roku od 24 sata nakon infuzije, a koju je istraživač populacije u

ispitivanju sigurnosti leka smatrao da je povezano sa infuzijom. Devedeset devet pacijenata je lečeno rituksimabom i kod 12% se javila bar jedna reakcija vezana za infuziju. Sve ove reakcije su bile CTC gradusa 1 ili 2. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, crvenilo praćeno osećajem vrućine, iritacija grla i tremor.Rituksimab je primenjivan u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da umanje incidencu i težinu ovih reakcija.

Kod 99 pacijenata lečenih rituksimabom ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100 pacijent – godina95% CI 197 – 285, u trenutku primarne mere ishoda nakon 6 meseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umerene i uključivale su uglavnom infekcije gornjeg respiratornog trakta, herpes zoster i infekcije urinarnog trakta.Stopa ozbiljnih infekcija je iznosila 25 na 100 pacijent - godina. Najčešće prijavljivana ozbiljnainfekcija u grupi pacijenata koja je primala rituksimab bila je pneumonija, sa stopom od 4%.

Maligniteti

Incidenca maligniteta kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u kliničkim studijama iznosila je 2,00 na 100 pacijent – godina prilikom završetka studije kada je period praćenja istekao za poslednjeg pacijenta. Na osnovu standardizovanog odnosa incidenca, incidenca maligniteta je slična onoj koja je ranije prijavljivana kod pacijenata obolelih od ANCA-povezanih vaskulitisa.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiološki događaji javljali su se sa učestalošću od približno 273 na 100 pacijent – godina 95% CI 149-470, u trenutku primarne mere ishoda nakon 6 meseci. Stopa ozbiljih kardioloških neželjenih događaja je iznosila 2,1 na 100 pacijent – godina 95% CI 3 -15. Najčešći prijavljivani neželjeni događaji su bili tahikardija 4% i atrijalna fibrilacija 3% videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije eng.

posterior reversible

encephalopathy syndrome -

PRES odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije eng.

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome -

RPLS u autoimunim stanjima. Znaci i simptomi

obuhvatali su smetnje vida, glavobolju, epileptične napadaje i promenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga.U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemoterapiju.

Reaktivacija hepatitisa B

Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa smrtnim ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom u postmarketinškom praćenju.

Hipogamaglobulinemija

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih rituksimabom prijavljena je hipogamaglobulinemija IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale. Nakon 6 meseci, u aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti, u grupi pacijenata lečenih rituksimabom 27%, 58% i 51% pacijenata koji su imali normalan nivo imunoglobulina na početku, imali su nizak nivo IgA, IgG i IgM, u poređenju sa 25%, 50% i 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Kod pacijenata sa niskim IgA, IgG i IgM nije bilo povećanja stope ukupnih infekcija ili teških infekcija .

Neutropenija

aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti primene rituksimaba u granulomatozi sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, 24% pacijenata u grupi koja je primala rituksimab jedan ciklus i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid, razvili su neutropeniju gradusa 3 ili više. Nautropenija nije bila povezana sa primetnim povećanjem teških infekcija kod pacijenata lečenih rituksimabom. Uticaj primene više ciklusa rituksimaba na razvoj neutropenije kod

pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom nije bio predmet kliničkihstudija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljivani toksična epidermalana nekroliza

Stevens- Johnson

od kojih neki slučajevi sa fatalnim posledicama.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 011 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail:

[email protected]

Predoziranje

Dostupno je ograničeno iskustvo sa primenom većih doza intravenske formulacije rituksimaba od odobrenih u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Najviša do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba kod ljudi iznosi 5000 mg 2,250 mg/m

testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenata

sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nisu uočeni dodatni bezbednosni signali.

Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pomno ih nadzirati.

postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja rituksimabom. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i respiratorna insuficijencija sa smrtnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.

FARMACEUTSKI PODACILista pomoćnih supstanciLimunska kiselina monohidrat;Natrijum – hlorid;Polisorbat 80;Natrijum-hidroksid;Hlorovodonična kiselina; Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Nisu primećene inkompatibilinosti između leka Rixathon i polivinil hlorida ili polietilenskih kesa ili setova za infuziju.

Neotvorena bočica3 godine.

Razblažen rastvor

Nakon razblaživanja u rastvoru natrijum-hlorida u aseptičnim uslovima:

Hemijska i fizička stabilnost leka Rixathon razblaženog u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida je dokazana tokom 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon toga još 12 časova na sobnoj temperaturi ≤ 25°C.

Nakon razblaživanja u rastvoru glukoze u aseptičnim uslovima:

Hemijska i fizička stabilnost leka Rixathon razblaženog u 5% rastvora glukoze je dokazana tokom 24 časa na temperaturi od 2°C do 8°C i nakon toga još 12 časova na sobnoj temperaturi ≤ 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah.Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 časa na temperature od 2°C - 8°C, osim ako se razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru 2°C do 8°C.

Bočicu bocu čuvati u kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja, videti odeljak

Priroda i sadržaj pakovanja

Rixathon, 100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuziju Unutrašnje pakovanje je bočica 10 mL od bezbojnog stakla tipa I sa hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem koja sadrži 100 mg rituksimaba. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 bočice ukupno: 2x10 mL i Uputstvo za lek.

Rixathon, 500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuzijuUnutrašnje pakovanje je boca 50 mL od bezbojnog stakla tipa I sa hlorbutil gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa zaštitnim plastičnim poklopcem koja sadrži 500 mg rituksimaba. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca ukupno: 50 mL i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom

Lek Rixathon se pušta u promet u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez sadržaja konzervansa.

Aseptična pripremaPrilikom pripreme infuzije mora se osigurati aseptičnost. Priprema treba da bude obavljena:

u aseptičnim uslovima od strane osoblja obučenog u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u odnosu

na aseptičnu pripremu parenteralnih proizvoda.

u laminarnoj komori ili biološkom bezbednosnom kabinetu uz korišćenje standardnih mera opreza za

bezbedno rukovanje intravenskim lekovima.

Aseptičnim putem izvući neophodnu količinu leka Rixathon i razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/mL rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum-hlorid 9 mg/mL 0,9% rastvor za injekciju ili 5% rastvor glukoze. Za mešanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbegne stvaranje pene. Mora se voditi računa da se obezbedi sterilnost pripremljenog rastvora. Budući da ovaj lek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primeniti aseptična tehnika. Parenteralne lekove treba vizuelno proveriti na prisustvo čestica i promenu boje pre aplikacije.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.