Pemetreksed Pliva 500mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

UPUTSTVO ZA LEK

Pemetreksed Pliva

prašak za koncentrat za rastvor za

infuziju

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

ovom uputstvu pročitaćete:

Šta je lek

Pemetreksed Pliva

čemu je namenjen

Šta treba da znate pre nego što primite lek

Pemetreksed Pliva

Kako se primenjuje lek

Pemetreksed Pliva

Moguća neželjena dejstva Kako čuvati lek

Pemetreksed Pliva

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek

Pemetreksed Pliva

čemu je namenjen

Pemetreksed Pliva je lek koji se koristi u terapiji

Lek Pemetreksed Pliva se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom, još jednim antikancerskim lekom, za lečenjemalignog mezotelioma pleure, oblika raka koji zahvata plućnu maramicu i daje se pacijentima koji prethodno nisuprimali hemioterapiju.

Lek Pemetreksed Pliva se takođe primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom kao inicijalna terapija kod pacijenata

uznapredovalim karcinomom

Lek Pemetreksed Pliva Vam se može propisati ako imate karcinom pluća u uznapredovaloj fazi i ako je Vaša bolestreagovala

na lečenje ili ostala uglavnom nepromenjena nakon početne hemioterapije.

Lek Pemetreksed Pliva se takođe primenjuje kod pacijenata sa uznapredovalim rakom pluća kod kojih je bolest napredovala nakon primene neke druge početne hemioterapije.

2. Šta treba da znate pre nego što primite lek

Pemetreksed Pliva

Pemetreksed Pliva

ne smete primati:

Ako ste alergični preosetljivi na pemetreksed ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje ulaze

sastav ovog

leka koje su navedene u odeljku

Ako dojite dete; morate prekinuti dojenje tokom terapije lekom

Pemetreksed Pliva.

Ako ste nedavno primili ili ćete uskoro primiti vakcinu protiv žute

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre primene leka Pemetreksed Pliva:

Ako trenutno imate ili ste prethodno imali probleme sa bubrezima, možda nećete smeti da primite lekPemetreksed Pliva. Pre svake infuzije uzeće Vam uzorak krvi da bi se proverilo da li su Vam funkcije bubrega i jetre

dovoljno očuvane i da se proveri s t a t u s krvnih ćelija, kako bi mogli da primite lek Pemetreksed Pliva. Vaš

da odluči da promeni dozu ili odloži primenu terapije u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja i u slučaju

broj krvnih ćelija suviše nizak. Ako primate i cisplatin, Vaš lekar će se pobrinuti da dobijate dovoljno

da pre i posle primene cisplatina dobijete odgovarajuće lekove za sprečavanje povraćanja.

Ako ste prethodno primali ili ćete primati terapiju zračenjem, obavezno o tome obavestite lekara, jer se

primenu leka Pemetreksed Pliva mogu pojaviti rane ili kasne reakcije na

Ako ste nedavno vakcinisani, obavezno o tome obavestite lekara, jer to može izazvati štetne efekte uz

Pemetreksed Pliva.

Ako bolujete ili ste ranije bolovali od srčane

Ukoliko Vam se u predelu pluća nakuplja tečnost, Vaš lekar može odlučiti da, pre primene leka Pemetreksed Pliva,odstrani tu tečnost.

Deca i

adolescenti

Primena leka Pemetreksed Pliva kod pedijatrijske populacije nije

Drugi lekovi i Pemetreksed Pliva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko primenjujete, donedavno ste primenjivali ili ćete možda primenjivati bilo koje druge lekove.Obavestite svog lekara ako uzimate lekove protiv bolova ili zapaljenja otoka, poput lekova poznatih pod zajedničkim imenom „nesteroidni antiinflamatorni lekovi“ NSAIL, uključujući lekove koji se kupuju bez lekarskog recepta npr. ibuprofen. Postoje brojne vrste nesteroidnih antiinflamatornih lekova iz grupe NSAIL, sa različitim trajanjem delovanja. U zavisnosti od planiranog datuma primene infuzije leka Pemetreksed Pliva i/ili funkcije Vaših bubrega, lekar Vam mora reći koje lekove i kada smete da uzimate.

Ukoliko niste sigurni, potražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta da li je neki od lekova koji uzimate iz ove grupe NSAIL.

Obavezno recite svom lekaru ili bolničkom farmaceutu ako uzimate ili ste nedavno uzimali druge lekove, uključujući i lekove koji se kupuju bez recepta.

Trudnoća idojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primate ovaj lek.

Trudnoća

rimenu leka Pemetreksed Pliva u toku trudnoće treba izbegavati. Lekar će sa Vama razgovarati o

potencijalnom riziku primene leka Pemetreksed Pliva tokom trudnoće. Žene moraju koristiti efikasna

kontraceptivna

sredstva tokom

terapijske primene leka

Pemetreksed Pliva.

Dojenje

Ukoliko dojite, to obavezno kažite Vašem

terapije lekom

Pemetreksed Pliva dojenje se mora

Fertilitet

Muškarcima se savetuje da dok su na terapiji lekom Pemetreksed Pliva i do 6 meseci nakon završetka lečenja neplaniraju potomstvo. Zbog toga je neophodno primenjivati efikasne kontraceptivne mere tokom lečenja lekom Pemetreksed Pliva i do

meseci nakon završetka ovog lečenja. Ukoliko ipak želite začeti dete tokom ovog lečenja ili

unutar 6 meseci

nakon završetka lečenja, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom. Možete potražiti savet

deponovanju sperme pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Pemetreksed Pliva može da izazove osećaj umora. Budite oprezni kada upravljate vozilom ili rukujete mašinama.

Pemetreksed Pliva

sadrži natrijum

Lek Pemetreksed Pliva 500mg sadrži približno 54 mg natrijuma po

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše

unos natrijuma.

3. Kako se primenjuje lek

Pemetreksed Pliva

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Pemetreksed Pliva je 500 miligrama po svakom kvadratnom metru površine Vašeg tela.Površina

tela izračunava se prema Vašoj izmerenoj visini i telesnoj masi. Lekar će na osnovu površine Vašeg tela

odrediti odgovarajuću dozu za Vas. Doza se može prilagoditi ili se primena terapije može odložiti u zavisnosti odvaše krvne slike i opšteg stanja Vašeg organizma. Pre primene leka Pemetreksed Pliva, bolnički farmaceut,medicinska sestra ili lekar će

Pemetreksed Pliva prašak sa rastvorom natrijum-hlorida za injekciju od 9

Lek Pemetreksed Pliva ćete uvek primiti putem infuzije u jednu od vena. Infuzija će trajati približno 10

Kada se lek Pemetreksed Pliva koristi u kombinaciji sa

cisplatinom, dozu koja Vam je potrebna izračunaće lekar

ili bolnički farmaceut na osnovu Vaše visine i

Cisplatin se takođe primenjuje infuzijom u jednu

od vena i daje se približno 30 minuta nakon završetka

infuzije leka Pemetreksed Pliva. Infuzija cisplatina traje

približno 2

Uobičajeno je, da infuziju primite jednom u 3

Dodatni lekovi:

Kortikosteroidi

lekar će Vam propisati tablete kortikosteroida ekvivalentne dozi deksametazona od 4

dnevno koje ćete morati da uzmete dan pre, na sam dan i dan posle primene leka Pemetreksed Pliva. Taj lek se

da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija koje se mogu javiti u toku antikancerske

Vitaminski dodaci ishrani

lekar će Vam propisati tablete folne kiseline vitamin ili multivitaminski

preparat koji

sadrži folnu kiselinu 350 do 1000 mikrograma, koji morate uzimati jednom dnevno dok primate

lek Pemetreksed

Pliva. Morate uzeti najmanje 5 doza tokom 7 dana, pre prve doze leka Pemetreksed Pliva. Morate nastaviti sauzimanjem folne kiseline još najmanje 21 dan nakon što ste dobili poslednju dozu leka Pemetreksed Pliva. Dobićete,takođe, i

injekciju vitamina B

1000 mikrograma u toku nedelje pre primene leka Pemetreksed Pliva, a zatim

otprilike približno svakih

9. nedelja odnosno na svaka 3 ciklusa primene leka Pemetreksed Pliva. Vitamin B

folna kiselina daju se kako bi

se smanjili mogući toksični efekti antikancerske terapije.

Ako ste primili više leka

Pemetreksed Pliva

nego što treba

Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja i malo je verovatno da ćete primiti previsoku dozu. Ipak, ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja u vezi sa primenom leka obratite se lekaru.Ukoliko ste primili veću dozu nego što bi trebalo, kod Vas se mogu javiti sledeći simptomi predoziranja:neutropenija, trombocitopenija i anemija.Moguća je pojava infekcije sa pojavom groznice ili bez nje, dijareja proliv i/ili otok sluzokože.

medicinska sestra će pratiti tok terapije i proveravati lek koji Vam se daje.

Ako ste zaboravili da primite lek

Pemetreksed Pliva

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka

izostavljena.Međutim, recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri, ako mislite da su zaboravili da Vam

propisanu dozu

Ako naglo prestanete da primate lek

Pemetreksed Pliva

Primena Vaše terapije je pod kontrolom lekara ili medicinske sestre, tako da će o vremenu i dužini terapije odluku donositi oni.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može uzrokovati neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod

svih pacijenata koji

primaju lek. Morate se odmah javiti svom lekaru ukoliko primetite bilo koju od

Groznicu ili infekciju često: ukoliko imate temperaturu 38°C ili višu, ako se znojite ili imate

druge znake infekcije jer broj belih krvnih zrnaca može biti niži od normalnog, što je veoma

česta pojava.

Infekcija sepsa može biti ozbiljna i potencijalno

Ako počnete da osećate bol u grudima često ili ubrzano lupanje srca

Ako imate bolove, crvenilo, otok ili ranice u ustima veoma

Alergijska reakcija: ako se javi osip po koži veoma često/osećaj peckanja ili žarenja često ili

često. Kožne reakcije u retkim slučajevima mogu biti teške i p o t e n c i j a l n o dovesti do smrti. Obratite selekaru ukoliko Vam se pojavi težak osip po koži, svrab ili plikovi na koži

Stivens-Johnson-

ov sindrom

toksična epidermalna

Ako osetite umor, nesvesticu, nedostatak vazduha ili ste bledi možda imate manje hemoglobina

nego što je

normalno, što je veoma česta

Ako imate krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, ako Vam je

crvenkaste ili ružičaste boje, ako Vam se pojave neočekivane modrice možda je broj trombocita

normalnog, što je veoma česta

Ukoliko osetite iznenadni nedostatak vazduha, jak bol u grudima ili iskašljavate krv manje često

ukazivati na krvni ugrušak u krvnim sudovima

Učestalost pojave neželjenih dejstava je definisana

Veoma česta neželjena dejstva mogu da se

više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju

lek;

Česta neželjena dejstva mogu

kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju

lek;

Povremena neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju

lek;

Retka neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju

neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju

Nepoznata učestalostne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

Sledeća neželjena dejstva se mogu javiti tokom terapije

pemetreksedom:

Veoma česta neželjena dejstva:

Smanjen broj belih krvnih zrnca Smanjene vrednosti hemoglobina anemija Smanjen broj krvnih

ProlivPovraćanjeBol, crvenilo, otok, zapaljenje sluzokože usta ili ranice u

MučninaGubitak apetitaMalaksalost umorOsip

Otežano pražnjenje crevaGubitak čula

Bubrezi: poremećeni rezultati laboratorijskih analiza

Povećane ili smanjene vrednosti kreatinina

Česta neželjena

Alergijska reakcija: osip po koži/osećaj peckanja ili

Infekcija, uključujući

GroznicaDehidratacijaOtkazivanje bubrega bubrežna

insuficijencija

Iritacija kože i

Konjunktivitis zapaljenje

Promena osećaja čula

Jetra: poremećeni rezultati laboratorijskih analiza

Povremena neželjena dejstva

bubrežna slabost bubrežna

insuficijencija.

Ubrzano lupanje sr

Zapaljenje sluzokože jednjaka primećeno je pri primeni leka Pemetreksed Pliva zajedno sa terapijom

Kolitis zapaljenje sluzokože debelog creva koje može biti praćeno krvarenjem iz creva ili završnog dela

creva-rektuma.Intersticijalni pneumonitis stvaranje ožiljaka na alveolama u

Edem višak tečnosti u telesnom tkivu koji dovodi do pojave

Neki pacijenti su doživeli srčani udar, moždani udar ili „mali moždani udar“ pri primeni leka Pemetreksed Pliva,obično

kombinaciji sa nekim drugim antikancerskim lekom.

Pancitopenija-udruženo smanjen broj belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih

Radijacijski pneumonitis stvaranje ožiljaka na alveolama u plućima povezano sa terapijom zračenjem može

javiti kod pacijenata koji su zračeni pre, tokom ili nakon lečenja lekom

Pemetreksed Pliva.

Prijavljeni su bol u rukama i nogama, snižena temperatura i promene

boje ekstremiteta.

Krvni ugrušci u krvnim sudovima u plućima plućna

Retka neželjena dejstva

Radijacijski „recall“ dermatitis osip po koži nalik teškim opekotinama od sunca koji se može pojaviti na

prethodno izloženoj zračenju, i to u vremenu od nekoliko dana do nekoliko godina posle

Bulozna stanja bolesti kože kod kojih se stvaraju mehurići na koži-uključujući

Stivens-Johnson-

ov sindrom

toksičnu epidermalnu

Imunski posredovana hemolitička anemija anemija koja nastaje kao posledica razaranja crvenih krvnih

Hepatitis zapaljenje

Anafilaktički šok teška i životno ugrožavajuća alergijska

reakcija koja se manifestuje osipom, otokom lica,

žviždanjem u grudima, otežanim disanjem, padom krvnog pritiska, dezorjentacijom koja nekada može dovesti do gubitka svesti.

Nepoznata učestalostne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

Oticanje donjih ekstremiteta praćeno bolom i crvenilomPovećano stvaranje mokraćeŽeđ i povećan unos vodeHipernatremija – povećane vrednosti natrijuma u krvi

Može se dogoditi da se javi bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Morate što pre

Vašeg lekara, ukoliko primetite bilo koje od navedenih neželjenih

Ukoliko ste zabrinuti zbog

efekata, razgovarajte sa Vašim

Prijavljivanje neželjenih

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara,ili farmaceuta ilimedicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju naneželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijawebsite: www.alims.gov.rse-mail:

[email protected]

5. Kako čuvati lek

Pemetreksed Pliva

Čuvati van domašaja i vidokruga

Ne smete koristiti lek

Pemetreksed Pliva

posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju

nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 2

Ovaj lek se ne sme koristiti posle isteka roka trajanja označenog na pakovanju.

Rok upotrebe pripremljenog rastvora i rastvora za infuziju: lek se mora odmah upotrebiti. Kada se pripreme prema uputstvima, pripremljeni rastvor pemetrekseda i rastvor pemetrekseda za infuziju su fizički i hemijski stabilni 24 sata ako se čuvaju u frižideru 2°C do 8°C.

Čuvanje

Uslovi čuvanja neotvorenog leka: Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja pogledati odeljak „Rok

Lek je isključivo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti u skladu sa

lokalnim propisima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek

Pemetreksed Pliva

Aktivna supstanca je

pemetreksed u obliku pemetreksed-dinatrijum.

Jedna staklena bočica leka Pemetreksed Pliva sadrži 500 mg pemetrekseda u obliku pemetreksed-dinatrijum

Posle rekonstitucije, rastvor sadrži 25 mg/mL pemetrekseda. Zdravstveni radnik mora dodatno da razblaži rastvorpre primene.Pomoćne supstance: mannitol E421, hlorovodonična kiselina za podešavanje pH i

natrijum-hidroksid.

Kako izgleda lek

Pemetreksed Pliva

sadržaj pakovanja

Pemetreksed Pliva je prašak za koncentrat za rastvor za

infuziju u bočici.

Beo do svetložut ili zelenožut liofilizovani prašak.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica tip I zatvorena hlorobutil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa

polipropilenskim poklopcem. Bočice su obložene transparentnim

zaštitnim prijanjajućim omotačem.Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Nosilac dozvole

za stavljanje u

ACTAVIS D.O.O BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Proizvođač:

1. PHARMACHEMIE B.V., Swensweg 5,Haarlem, Holandija2.

TEVA GYOGYSZERGYAR ZRT.,Tancsics Mihaly ut 82. Godollo Site 2, Mađarska

3. PLIVA HRVATSKA D.O.O., Prilaz Baruna Filipovića 25, Zagreb, Hrvatska4. TEVA OPERATION POLAND SP.Z.O.O.,Mogilska street, 80, Krakov, Poljska

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onaj EAN-kod onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka tj. da se navede samo EAN-kod tog proizvođača a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj

Broj i datum dozvole:

515-01-02887-17-001 od 01.03.2019.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Malignimezoteliom pleure

Lek Pemetreksed Pliva je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za lečenje pacijenata sa inoperabilnim

mezoteliomom pleure, koji ranije nisu primali

hemioterapiju.

Nemikrocelularni karcinompluća

Pemetreksed Pliva je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan

kao prva terapijska linija kod pacijenata sa

uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, ukoliko nije

predominantno prisutna

skvamozna ćelijska histologija videti odeljak

Farmakodinamski podaci

Lek Pemetreksed Pliva je indikovan kao monoterapija za terapiju održavanja kod lokalno uznapredovalog

metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, koji nije predominantno skvamozne

ćelijske histologije

kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala odmah nakon završene hemioterapije

na bazi preparata platine

videti odeljak

Farmakodinamski podaci

Lek Pemetreksed Pliva je indikovan u obliku monoterapije kao druga terapijska linija za lečenje pacijenata

lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko

nije predominantno

skvamozne ćelijske histologije videti odeljak

Farmakodinamski podaci

Doziranje i način primene

Primena leka Pemetreksed Pliva mora da se odvija samo pod nadzorom lekara koji je obučen za primenu antitumorske hemioterapije.

Pemetreksed Pliva u kombinaciji sa cisplatinomPreporučena doza leka Pemetreksed Pliva je 500 mg/m

površine tela, primenjena u obliku intravenske

trajanju od najkraće 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza

površine tela, primenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po

završetku infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.Pacijentu se mora dati

odgovarajuća antiemetička terapija i obezbediti odgovarajuća hidratacija pre i/ili posle

primenecisplatina

specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina videti u Sažetku karakteristika

Pemetreksed Pliva kaopojedinačnaterapijaZa lečenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno

sprovedene hemioterapije,

preporučena doza leka Pemetreksed Pliva je 500 mg/m

telesne površine, primenjena u

obliku intravenske

infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog

terapijskog ciklusa.

Režim premedikacije

Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan pre primene leka, na sam dan

primene infuzije i dan

posle infuzije pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da

je ekvivalentna dozi od 4 mg

deksametazona, primenjena oralno dva puta na dan videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi

Pacijenti lečeni sa pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku

terapiju vitaminima

videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pacijenti moraju svakodnevno da uzimaju

folnu kiselinu

ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu 350 do 1000 mikrograma. U periodu od

sedam dana pre prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora da se nastavi tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan nakon

poslednje primljene

doze pemetrekseda. U periodu od nedelju dana pre prve doze pemetrekseda,

pacijenti moraju, takođe, da

prime intramuskularnu injekciju vitamina B

1000 mikrograma, a z a t i m

po jednu intramuskularnu injekciju

na svaka tri terapijska ciklusa. Sve kasnije injekcije vitamina B

davati istog dana kad i infuzija

pemetrekseda.

PraćenjeKod pacijenata koji primaju pemetreksed pre svake doze treba proveriti kompletnu krvnu

sliku, uključujući

diferencijalnu leukocitarnu formulu i broj trombocita. Pre svake primene

hemioterapije moraju se obavezno

prikupiti rezultati analize krvi, radi procene funkcije bubrega i jetre. Pre

početka svakog hemioterapijskog ciklusa

pacijenti moraju da imaju sledeće vrednosti

laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila ANC mora da

bude ≥ 1500 ćelija/mm

broj trombocita

mora da bude ≥ 100 000 ćelija/mm

Klirens kreatinina mora da bude ≥

Vrednost ukupnog bilirubina mora da bude ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih

vrednosti. Vrednosti alkalne

fosfataze AP, aspartat aminotransferaze AST ili SGOT i alanin

aminotransferaze ALT ili SGPT moraju da

puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti

alkaline fosfataze, AST i ALT od

iznad gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako

je tumorom zahvaćena i jetra.

Prilagođavanje dozePrilagođavanje doze na početku svakog narednog ciklusa treba da se vrši na osnovu

najnižih hematoloških

vrednosti ili na osnovu maksimalne nehematološke toksičnosti u prethodnom

ciklusu hemioterapije. Terapija se

može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak pacijenta.

Po oporavku, pacijente treba ponovo

uključiti u terapiju, prema smernicama prikazanim u tabelama 1, 2

3, koje važe za primenu leka Pemetreksed Pliva

monoterapiji ili u kombinaciji sa

Tabela1:Tabela za modifikovanje doze

leka Pemetreksed Pliva

monoterapiji ili u kombinaciji i

cisplatina

hematološka toksičnost

Najmanji ANC < 500/mm

najmanji broj trombocita

75% prethodne doze i

Pemetreksed Pliva

Najmanji broj trombocita < 50 000/mm

75% prethodne doze i

Pemetreksed Pliva

Najmanji broj trombocita < 50 000/mm

nezavisno od najmanjeg

50% prethodne doze i

Pemetreksed Pliva

a. Ovi kriterijumi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2. prema Opštim

kriterijumima

toksičnosti Nacionalnog instituta za rak

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

CTCv2.0; NCI 1998

Ako se kod pacijenata razvije nehematološka toksičnost koja je ≥ 3. stepena s

izuzetkom neurotoksičnosti, primenu

leka Pemetreksed Pliva

treba obustaviti dok se vrednosti ne vrate na nivo pre

početka terapije ili manji. Nakon

toga terapiju treba nastaviti prema smernicama iz tabele

Tabeta2:Tabela za modifikovanje doze

leka Pemetreksed Pliva

monoterapiji ili u kombinaciji i

cisplatina

nehematološka toksičnost

Pemetreksed

Pliva

cisplatina

Sve toksičnosti 3. ili 4. stepena,

75% prethodne

75% prethodne

Svaka dijareja koja

hospitalizaciju nezavisno od stepena

ili dijareja

75% prethodne

75% prethodne

mukozitis 3. ili 4.

50% prethodne

a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak CTCv2.0; NCI

neurotoksičnosti

tabeli 3. date su preporuke za prilagođavanje doze

leka Pemetreksed Pliva

cisplatina u

slučaju neurotoksičnosti.

Ukoliko se registruje neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora

Tabela3

Tabela za modifikovanje doze

leka Pemetreksed Pliva

monoterapiji ili u kombinaciji i

cisplatina

NeurotoksičnostStepen po

Doza leka

Pemetreksed Pliva

Doza cisplatina

100% prethodne

100% prethodne

100% prethodne

50% prethodne

a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak CTCv2.0; NCI

lekom Pemetreksed Pliva

se mora prekinuti ukoliko se kod pacijenta ispolji bilo kakva hematološka

nehematološka toksičnost 3. ili 4. stepena posle 2. smanjenja doze, ili odmah kada se

uoči neurotoksičnost 3. ili

Klinička ispitivanja nisu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina rizik za

pojavu neželjenih

događaja povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nisu potrebne redukcije

doza osim onih koje se

preporučuju za sve

Pedijatrijska

Nije relevantna primena leka Pemetreksed Pliva kod pedijatrijske populacije sa malignim mezoteliomom pleure

nemikrocelularnim karcinomom

Pacijenti sa oštećenjem funkcije

Klirens izračunat standardnom

Cockcroft-Gault

-ovom formulom ili merenjem brzine

glomerularne filtracije

Pemetreksed se prvenstveno eliminiše putem bubrega

nepromenjenom obliku. U kliničkim ispitivanjima kod

pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45

mL/min nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze, osim navedenog u

preporukama koje se odnose na

sve pacijente. O primeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina

manjim od 45

mL/min nema dovoljno podataka; stoga se primena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne

videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pacijenti sa oštećenjem funkcije

Nije utvrđen odnos između vrednosti AST SGOT, ALT SGPT ili ukupnog bilirubina

farmakokinetike

pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

kod kojih je vrednost

bilirubina bila > 1,5 puta od gornje granice normalne vrednosti i/ili

vrednost aminotransferaze > 3,0 puta od gornje

granice normale bez metastaza u jetri ili > 5,0 puta

iznad gornje granice normale uz metastaze u jetri.

Način primene:

Za mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka Pemetreksed Pliva , videti odeljak

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom

Lek Pemetreksed Pliva

se mora primenjivati putem intravenske infuzije tokom najkraće 10

minuta prvog

dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka Pemetreksed

pimene, videti odeljak

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon

primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom

Kontraindikacije

Preosetijivost na pemetreksed ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Pomoćne supstance.Dojenje videti odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost

Istovremena primena vakcine protiv žute groznice videti odeljak

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pemetreksed može da suprimira funkciju koštane srži što se manifestuje

neutopenijom, trombocitopenijom i

anemijom ili pancitopenijom videti odeljak N e ž e l j e n a d e j s t v a . Mijelosupresija

predstavlja toksičnost koja

obično ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba

pažljivo pratiti na mijelosupresiju, a

pemetreksed se ne sme davati pacijentima dok se apsolutni

broj neutrofila ANC ne vrati na vrednosti ≥1500

broj trombocita na ≥100 000

Redukcije doze u narednim ciklusima zasnivaju se na najnižim vrednostima ANC,

trombocita i najvećoj

nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa videti odeljak Doziranje i način primene

Prijavljeno je manje toksičnosti i manji broj hematoloških i nehematoloških toksičnih pojava

3/4, poput neutropenije, febrilne neutropenije i infekcije sa neutropenijom stepena 3/4, ako

je sprovedena

preterapijska primena folne kiseline i vitamina B

Stoga svim pacijentima na

terapiji pemetreksedom mora biti

propisana folna kiselina i vitamin B

kao profilaktička mera u

cilju redukovanja toksičnosti terapije videti odeljak

Doziranje i način primene

Kod pacijenata koji pre terapije nisu primali kortikosteroid prijavljene su kožne reakcije.

Prethodna terapija

deksametazonom ili ekvivalentnim lekom može da doprinese smanjenju učestalosti i

težine kožnih reakcija videti

odeljak Doziranje i način primene

obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45

mL/min obuhvaćen kliničkim

ispitivanjima, primena pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina

<45 mL/min se ne preporučuje videti

odeljak Doziranje i način primene

Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega klirens kreatinina 45-79 mL/min treba

da izbegavaju

uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih lekova NSAIL kao što su ibuprofen

acetilsalicilna kiselina >1,3 g dnevno

dana pre, na sam dan i

dana nakon

primene pemetrekseda videti odeljak

Interakcije sa drugim

lekovima i druge vrste interakcija

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je potrebno sprovesti

pemetreksedom, treba prekinuti primenu NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje

dana pre, na

sam dan i bar 2 dana posle primene pemetrekseda videti odeljak

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste

Teške bubrežne promene, uključujući akutno oštećenje bubrega, prijavljivane su kada

je pemetreksed primenjivan

sam ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Mnogi pacijenti

kod kojih se ovo javilo imali su postojeće

faktore rizika za razvoj bubrežnih komplikacija

uključujući dehidrataciju, postojeću hipertenziju ili dijabetes. Pri

primeni pemetrekseda samog ili u kominaciji sa drugim hemoterapeuticima u razdoblju nakon stavljanja leka u promet, prijavljeni su nefrogeni dijabetes i renalna tubularna nekroza. Većina ovih neželjenih dejstava se povukla nakon prestanka primene pemetrekseda.Potrebno je redovno praćenje pacijenta zbog moguće pojave akutne tubularne nekroze, smanjene funkcije bubrega, takođe i pojava simptoma nefrogenog dijabetesa npr. hipernatremija.

Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utiče pojava tečnosti u „trećem prostoru“, kao što

su pleuralna efuzija ili

ascites. Studija faze 2 sa pemetreksedom kod 31 pacijanta sa solidnim

tumorom i stabilnim volumenom tečnosti u

„trećem prostoru“ nije pokazala razliku ravnotežne

koncentracije u plazmi ili klirensa pemetrekseda u odnosu na

pacijente kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti

„trećem prostoru“. Stoga, pre primene pemetrekseda treba

razmotriti drenažu nakupljene tečnosti

iz „trećeg prostora“, ali to ne mora biti neophodno.

Zabeležena je pojava teške dehidratacije kao posledica gastrointestinalne toksičnosti kod

primene pemetrekseda u

kombinaciji sa cisplatinom. Stoga pre i/ili posle primene terapije, pacijentima

treba obezbediti odgovarajuću

antiemetičku terapiju i odgovarajuću

kliničkim ispitivanjima pemetrekseda, i to obično kada je primenjivan u kombinaciji sa

drugim citotoksičnim

lekom, povremeno su prijavljivani ozbiljni kardiovaskularni događaji,

uključujući infarkt miokarda i

cerebrovaskularne događaje. Većina pacijenata kod kojih su uočeni ovi

već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika videti odeljak Neželjena dejstva

Kod pacijenata sa karcinomom i m u n s k i status je često oslabljen. Stoga se ne

preporučuje istovremena

primena živih atenuisanih vakcina videti odeljke Kontraindikacije i

Interakcije sa drugim lekovima i druge

vrste interakcija

Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savetuje

da ne planiraju

potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 meseci posle terapije. Preporučuje

se korišćenje kontraceptivnih

mera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da

terapija pemetreksedom može da dovede do ireverzibilne

neplodnosti, muškarcima se preporučuje da

pre početka terapije potraže stručni savet o načinu deponovanja

Žene u generativnom dobu moraju u toku terapije pemetreksedom da koriste efikasne

mere kontracepcije

videti odeljak

Plodnost, trudnoća i dojenje

Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata koji su pre, tokom ili

nakon terapije

pemetreksedom bili na terapiji zračenjem. Posebnu pažnju treba obratiti na te pacijente i

uz oprez primenjivati

druge lekove koji povećavaju osetljivost na

Prijavljeni su slučajevi radijacionog „recall“ dermatitisa zapaljenjska reakcija na koži

kod pacijenata koji

su primali radijacionu terapiju pre više nedelja ili

Lek Pemetreksed Pliva sadrži natrijumOvaj lek

sadrži približno 54 mg natrijuma po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom

upotrebe kod pacijenata

koji su na dijeti kojom se kontroliše unos

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku i to

tubularnom sekrecijom, a u manjoj

meri glomerularnom filtracijom. Istovremena primena sa

nefrotoksičnim lekovima npr. aminoglikozidom,

diureticima Henleove petlje, jedinjenjima platine,

ciklosporinom može da dovede do usporavanja klirensa

pemetrekseda. Kod primene ove kombinacije

lekova potreban je oprez. Ukoliko je potrebno, treba pažljivo pratiti

Istovremena primena lekova koji se takođe eliminišu tubularnom sekrecijom npr.

probenecida, penicilina može da

uspori klirens pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ovi lekovi primenjuju

kombinaciji sa pemetreksedom.

Ako je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega klirens kreatinina ≥80 mL/min, velike

doze NSAIL npr.

ibuprofena > 1600 mg/dnevno i veće doze acetilsalicilne kiseline ≥ 1,3 g

dnevno mogu da smanje eliminaciju

pemetrekseda, povećavajući na taj način, učestalost pojave

neželjenih događaja vezanih za primenu pemetrekseda.

Zato je neophodan oprez kad se više doze NSAIL

ili acetilsalicilne kiseline primenjuju istovremeno sa pemetreksedom

kod pacijenata sa

normalnom funkcijom bubrega klirens kreatinina ≥80 mL/min.

Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega klirens kreatinina

45-79 mL/min, istovremenu

primenu pemetrekseda sa NSAIL npr. ibuprofenom ili višim

dozama acetilsalicilne kiseline treba izbegavati bar 2

dana pre, na sam dan i najmanje 2 dana posle

primene pemetrekseda videti odeljak

Posebna upozorenja i mere

opreza pri upotrebi leka

odsustvu podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL sa dužim

poluvremenom eliminacije,

npr. piroksikamom ili rofekoksibom, njihovu istovremenu primenu sa

pemetreksedom kod pacijenata sa blagom

do umerenim oštećenjem funkcije bubrega treba prekinuti bar 5 dana pre,

na sam dan i najmanje 2 dana posle

primene pemetrekseda videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Ukoliko je

neophodna istovremena primena lekova iz grupe NSAIL, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti, pogotovo mijelosupresije i gastrointestinalne

toksičnosti.

Pemetreksed se u ograničenoj meri metaboliše u jetri. Rezultati

mikrozomima humane jetre

pokazali su da pemetreksed verovatno neće izazvati klinički značajnu

inhibiciju metaboličkog klirensa lekova koji

se metabolišu posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9

Interakcije koje su zajedničke za sve citotoksične

Zbog povećanog rizika od tromboze onkološkim pacijentima se često daje antikoagulantna

terapija. Zbog velike

intraindividualne varijabilnosti koagulacionog statusa u toku bolesti i

mogućnosti interakcije između oralnih

antikoagulansa i antitumorske hemioterapije, neophodno je

češće praćenje INR-a* ukoliko se donese odluka da

se pacijent leči oralnim

antikoagulansima.

Kontraindikovana je istovremena primena vakcine protiv žute groznice zbog rizika od

smrtonosne generalizovane

vakcinalne bolesti videti odeljak Kontraindikacije

Ne preporučuje se istovremena primena živih atenuisanih vakcina izuzev vakcine protiv

žute groznice, čija

je istovremena primena kontraindikovana zbog rizika od sistemske bolesti koja

može biti smrtonosna. Rizik je

povećan kod pacijenata koji su već imunokompromitovani zbog

osnovne bolesti. Treba koristiti inaktivisanu

vakcinu, ako postoji poliomijelitis videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

International Normalised Ratio INR: odnos protrombinskog vremena PT pacijenta u

poređenju sa srednjom

vrednošću PT zdravih

Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u generativnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom

terapije pemetreksedom. Pemetreksed

može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno

zrelim muškarcima se savetuje da ne planiraju potomstvo

tokom terapije, kao ni u periodu do 6

meseci posle terapije. Preporučuje se primena kontraceptivnih mera ili

apstinencija.

TrudnoćaNema podataka o primeni pemetrekseda kod trudnica, ali se sumnja da pemetreksed, kao i

ostali antimetaboliti,

uzrokuje ozbiljne urođene defekte ako se primenjuje tokom trudnoće. Istraživanja

na životinjama su pokazala

reproduktivnu toksičnost videti odeljak

Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Pemetreksed se ne

sme koristiti

trudnoći, osim ukoliko je to izričito neophodno, i tek nakon pažljive procene

potrebe majke i mogućih rizika

po fetus videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

DojenjePošto nije poznato da li pemetreksed prelazi i majčino mleko, ne mogu se isključiti neželjeni

efekti na odojče. U

toku terapije pemetreksedom dojenje se mora prekinuti videti odeljak Kontraindikacije

FertilitetZbog mogućnosti da pemetreksed izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima se preporučuje

da pre početka

terapije potraže savet o načinu deponovanja

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju pemetrekseda na sposobnost upravljanja motornim vozilom

rukovanja

mašinama. Ipak, prijavljeno je da pemetreksed može da izazove umor. Zato

pacijente treba upozoriti da, u slučaju

pojave umora, ne upravljaju vozilom niti rukuju

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on primenjivao kao monoterapija

ili u kombinaciji sa

drugim lekovima, su supresija koštane srži koja se manifestuje kao

anemija, neutropenija,

leukopenija,

trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se

ispoljava kao anoreksija, mučnina, povraćanje,

proliv, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis.

Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu toksičnost,

povišene vrednosti aminotransferaza,

alopeciju, umor, dehidrataciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među retko

zabeležene događaje

Stevens-Johnson

sindrom i toksična epidermalna

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

tabeli koja sledi navedene su učestalost i težina neželjenih dejstava koja su prijavljena kod

>5% od 168

pacijenata sa mezoteliomom, r a n d o m i z o v a n i h u grupu koja je primala cisplatin

pemetreksed i 163

pacijenta sa mezoteliomom, randomiziranih u grupu koja je primala

samo cisplatin. U obe terapijske grupe

pacijenti, koji prethodno nisu nikad primali hemioterapiju,

dobijali su adekvatnu dopunsku terapiju folnom kiselinom

Procena učestalosti: veoma česta ≥1/10, česta ≥1/100 i < 1/10, povremena ≥1/1000 i <

1/100, retka ≥1/10000

< 1/1000, veoma retka < 1/10000 i nepoznata ne može se proceniti na

osnovu dostupnih podataka-spontanih

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu

Klasa

sistema

organa

Učestalost Događaj*

Pemetreksed/cisplatinN=168

CisplatinN=163

stepeni

toksičnosti %

Toksičnost3-4. stepena%

stepeni

toksičnosti %

Toksičnost3-4. stepena%

*Za svaki stepen toksičnosti videti CTC NCI engl.

National Cancer Institute

verziju 2, osim

termin „smanjenje klirensa

kreatinina“

** izveden iz termina „ostali renalni/genitourinarni

poremećaji“.

*** u skladu sa CTC NCI v2.0; NCI 1998, poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati

samo kao neželjena

dejstva stepena 1 ili

ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja

je izvestilac

procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda i

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijumima, prijavljene kod ≥ l% i ≤

5% pacijenata

randomiziranih da primaju cisplatin i pemetreksed, ubrajaju se: bubrežna

insuficijencija, infekcija, pireksija,

febrilna neutropenija, povećane vrednosti AST, ALT i GGT, urtikarija i bol

Poremećaji krvi

neutrofila/granuloc ita

Poremećajimetabolizma

Dehidratacija

Poremećaji nervnog

Veoma često

Senzorna neuropatija

Konjunktivitis

Gastrointestinalni

/faringitis23,2

Poremećaji kožei potkožnog tkiva

Poremećajibubrega

urinarnog sistema

Veoma često

Povećanje vrednosti kreatinina

Opštiporemećaji

mestu primene

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod < 1%

pacijenata randomizovanih da

primaju cisplatin i pemetreksed, obuhvataju aritmiju i motornu

tabeli koja sledi navedene su učestalost i težina neželjenih događaja prijavljenih kod > 5%

265 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala samo pemetreksed uz dodatak folne

kiseline i vitamina B12

276 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala samo docetaksel. Kod

svih pacijenata je potvrđena

dijagnoza lokalno uznapredovalog ili metastatskog

nemikrocelularnog karcinoma pluća, a svi su prethodno primali

hemioterapiju.

Klasasistema

organa Učestalost Događaj*

Pemetreksed

N=265 Docetaksel N= 276

Svi stepeni toksičnos ti

Toksičnost3-4. stepena %

Svi stepeni toksičnosti%

Toksičnost

stepena

Poremećaji krviilimfnog

Veoma često

neutrofila/granulocita

Smanjenevrednosti hemoglobina

Gastrointestinal ni

Veoma često

Stomatitis/ Faringitis

Hepatobilijarniporemećaji

PovećanevrednostiALTSGPT

Povećane vrednostiALTSGOT

Poremećajikože

potkožnog

Veoma često

Opšti poremećajii reakcije na mestu

Veoma često

Za svaki stepen toksičnosti videti CTC NCI, verziju

** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti NCI CTC v2.0; NCI 1998, alopeciju

treba prijavljivati samo kao

neželjeno dejstvo stepena 1 ili

ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja

je izvestilac

procenio da bi mogla biti povezana sa primenom

pemetrekseda.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5%

pacijenata randomizovanih

grupu koja je primala pemetreksed, obuhvataju: infekciju bez

neutropenije, febrilnu neutropeniju, alergijsku

reakciju/preosetljivost, povećane vrednosti kreatinina,

motornu neuropatiju, senzornu neuropatiju, multiformni eritem

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod < 1%

pacijenata randomizovanih u grupu

koja je primala pemetreksed, obuhvataju supraventrikularne

Klinički značajni oblici toksičnosti 3. i 4. stepena utvrđeni laboratorijskim analizama bili

su podjednaki u

objedinjenim rezultatima tri ispitivanja faze 2 pemetrekseda u monoterapiji n=164

prethodno navedenog

ispitivanja monoterapije pemetreksedom faze 3, sa izuzetkom

neutropenije 12,8% prema 5,3% i povišenih

vrednosti alanin aminotransferaze 15,2% prema 1,9%.

Ove razlike su verovatno posledica razlika u strukturi

populacije pacijenata, pošto su u ispitivanja faze

bile uključene i pacijentkinje sa karcinomom dojke koje

prethodno nisu primale hemioterapiju i

one koje su prethodno lečene intenzivnom hemioterapijom sa već prisutnim

metastazama u jetri

i/ili abnormalnim vrednostima enzima jetre na početku ispitivanja.

Sledeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koje se smatra da bi mogla

da budu povezana

sa ispitivanim lekom, a koja su prijavljena kod > 5% od 839 pacijenata

sa nemikrocelularnim karcinomom pluća

NSCLC koji su bili randomizovani da primaju cisplatin

pemetreksed i 830 pacijenata sa NSCLC koji su

bili randomizovani da primaju cisplatin

gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu terapiju kao inicijalnu

terapiju za

lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC i svi pacijenti u obe ispitivane grupe su bili u potpunosti

suplementirani folnom kiselinom i vitaminom

Klasa sistema organa

Učestalost Događaj**

Pemetreksed/cisplatinN =

Gemcitabin/cisplatinN =

Svi stepeni toksičnosti%

Toksičnost3-4. stepena %

Svi stepeni taksičnos ti%

Toksičnost3-4. stepena %

Smanjene vrednosti 33,0*

limfnog sistema

hemoglobinaSmanjen

neutrofila/granulocita

Poremećajinervnog sistema

Poremećaj č u l a ukusa

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Stomatitis/faringi tis

Dispepsija/Goruš ica

Poremećaji kožei potkožnog tkiva

Osip/ Deskvamacija

Poremećajibubregai

Veoma često

Povećane vrednosti kreatinina

Opštiporemećaji

Veoma često

P-vrednost <0,05 poredeći pemetreksed/cisplatin u odnosu na gemcitabin/cisplatin,

Fisher Exact

** Za sve stepene toksičnosti videti NCI CTC, verziju 2 v2.0; NCI

*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti NCI CTC v2.0; NCI 1998, poremećaj ukusa

alopeciju treba

prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili

ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja

je izvestilac

procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda i

Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata, randomiziranih na

terapiju pemetreksedom

cisplatinom, obuhvataju: povećanje vrednosti AST, povećanje vrednosti

ALT, infekciju, febrilnu neutropeniju,

bubrežnu insuficijenciju, pireksiju, dehidrataciju, konjunktivitis

smanjene vrednosti klirensa kreatinina.

Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod < 1% pacijenata, randomizovanih na

terapiju cisplatinom i

pemetreksedom, obuhvataju: povišene vrednosti GGT

gama-glutamil-transferaze, bol u grudima, aritmiju i

Klinički značajna toksičnost u odnosu na pol bila je slična ukupnoj populaciji pacijenata koji

su primali

pemetreksed i

Sledeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koja se smatra da mogu

biti povezana sa

ispitivanim lekom i koja su prijavljena kod > 5% od 800 pacijenata koji su

bili randomizovani da primaju samo

pemetreksed i 402 pacijenta koji su bili randomizovani da

primaju placebo u studiji održavanja pemetreksedom

kao monoterapijom JMEN:N=663 i

studiji kontinuirane terapije odražavanja pemetreksedom

PARAMOUNT:N=539. Svim pacijentima je dijagnostikovan stadijum IIIB ili IV NSCLC i prethodno su primalihemioterapiju na bazi

platine. Pacijenti u obe terapijske grupe su primali dopunsku terapiju sa folnom kiselinom i

Klasa sistema organa

Učestalost

Događaj

Pemetreksed

Placebo

Svi stepeni toksičnost i%

Toksič nost

4. stepena %

Svi stepeni taksičnost i%

Toksičnos t3-4. stepena %

Poremećaji krvi

limfnog sistema

Veoma često

Smanjenevrednosti hemoglobina

Poremećajinervnog sistema

Neuropatija-senzorna

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Mukozitis/st omatitis

Hepatobilijarni

Povećanevrednosti ALT SGPT

PovećanevrednostiAST

Poremećaji kože

potkožnog tkiva

Osip/deskva macija

Opštiporemećaji

Veoma često

Poremećajibubrega iurinarnog sistema

Poremećaji bubrega****

Skraćenice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CTCAE

Common Terminology

Criteria for Adverse Event

Zajednička terminologija za

neželjene događaje; NCI engl.

National Cancer

Nacionalni institut za rak; SGOT engl.

serum glutamic oxaloacectic aminotransferase

erumska

glutamat-oksaloacetat

aminotransferaza; SGPT engl.

serum glutamic pyruvic aminotransferase

serumska glutamat

aminotransferaza.

Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. U ovu tabelu uključena su

sva neželjena dejstva

čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac procenio da bi mogla

biti povezana sa primenom

pemetrekseda.** Za svaki stepen toksičnosti videti NCI CTCAE kriterijum verzija 3.0; NCI 2003.

Učestalost prijava je

prikazana u skladu sa CTCAE verzijom

*** Integrisana tabela neželjenih reakcija objedinjuje rezultate studija terapije

održavanja pemetreksedom JMEN

N=663 i kontinuirane terapije održavanja

pemetreksedom PARAMOUNT N=539.

**** Kombinovani termin obuhvata povećanje vrednosti kreatinina u serumu/krvi, smanjenu

brzinu glomerularne

filtracije, renalnu insuficijenciju i ostale poremećaje

bubrega/urogenitalnog sistema.

Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l%

≤ 5% pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: febrilnu

neutropeniju, infekciju, smanjenje

broja trombocita, dijareju, konstipaciju, alopeciju, pruritus/svrab,

groznicu bez neutropenije, površinske bolesti oka

uključujući konjunktivitis, pojačano

suzenje, vrtoglavicu i motornu neuropatiju.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod <1%

pacijenata, randomizovanih na

terapiju pemetreksedom, obuhvataju: alergijsku

reakciju/preosetljivost, multiformni eritem, supraventrikularnu

aritmiju i plućnu

Ispitana je bezbednost kod pacijenata koji su randomizovani da primaju pemetreksed

N=800. Incidenca neželjenih

reakcija je procenjivana kod pacijenata koji su primili ≤ 6

ciklusa pemetrekseda kao terapije održavanja N=519 i

upoređivana je sa pacijentima koji su primili >

ciklusa pemetrekseda N=281. Zabeleženo je povećanje broja

neželjenih reakcija svih stepena

pri dužoj izloženosti pemetreksedu. Zabeleženo je značajno povećanje incidence

neutropenije

3/4 stepena, koja je mogla biti povezana sa lekom, pri dužoj izloženosti pemetreksedu ≤6

ciklusa:3,3%, >6 ciklusa: 6,4%; p=0,046. Nisu uočene statistički značajne razlike između grupa za bilo kojudrugu pojedinačnu neželjenu reakciju stepena 3/4/5 pri dužoj izloženosti

Tokom kliničkih ispitivanja premetrekseda povremeno su prijavljeni teški kardiovaskularni

cerebrovaskularni

događaji, ukuljučujući infarkt miokarda, anginu pektoris,

cerebrovaskularni događaj i tranzitorni ishemijski napad,

obično kada se pemetreksed primenjivao u kombinaciji

nekim drugim citotoksičnim lekom. Većina pacijenata

kod kojih su registrovani ovi događaji već

je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda prijavljeni su retki, potencijalno ozbiljni

slučajevi hepatitisa.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljena

pancitopenija.

Tokom kliničkih ispitivanja povremeno su prijavljeni slučajevi kolitisa uključujući intestinalno

rektalno krvarenje,

koje je ponekad bilo smrtonosno, perforaciju creva, nekrozu creva i tiflitis

kod pacijenata lečenih pemetreksedom.

Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata lečenih pemetreksedom povremeno su

prijavljivani slučajevi

intersticijalne pneumonije sa respiratornom insuficijencijom, ponekad sa

smrtnim ishodom.

Kod pacijenata lečenih pemetreksedom povremeno su prijavljeni slučajevi

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljen ezofagitis/radijacioni

ezofagitis.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda često su prijavljivani slučajevi sepse, ponekad

sa smrtnim ishodom.

Tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata na terapiji pemetreksedom prijavljena su

sledeća neželjena

Povremeno su prijavljeni slučajevi akutne renalne insuficijencije kada je pemetreksed

primenjivan sam ili u

kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima videti odeljak

4.4. Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su

nefrogeni dijabetes i renalna tubularna nekroza s nepoznatom učestalošću.

Povremeno su prijavljeni slučajevi radijacionog pneumonitisa kod pacijenata na terapiji

zračenjem bilo pre, tokom

ili nakon terapije pemetreksedom videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Retko su prijavljeni slučajevi radijacionog „recall” dermatitisa zapaljenjska reakcija na koži

kod pacijenata koji su

prethodno primali radijacionu terapiju videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Povremeno su prijavljeni slučajevi periferne ishemije koja je ponekad dovela do

nekroze ekstremiteta.

Prijavljeni su retki slučajevi buloznih stanja, uključujući

Stevens-Johnson-

ov sindrom i

toksičnu epidermalnu

nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili sa smrtnim

Kod pacijenata lečenih pemetreksedom retko je prijavljena imunski posredovana

hemolitička anamija.

Prijavljeni su retki slučajevi anafilaktičkog

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 011 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

Predoziranje

Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju,

mukozitis, senzornu

polineuropatiju i

Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju koštane srži koja se

manifestuje neutropenijom,

trombocitopenijom i anemijom. Uz to je moguća i pojava infekcije, sa ili

bez groznice, dijareja i/ili mukozitis. U

slučaju da se posumnja na predoziranje, pacijent treba da

bude pod strogim medicinskim nadzorom uz obavezno

praćenje krvne slike i, prema potrebi,

treba primeniti suportivnu terapiju. U lečenju predoziranja pemetreksedom

treba razmotriti

primenu kalcijum folinata/folinske kiseline.

Lista pomoćnih supstanci

Manitol E421Natrijum-hidroksidHlorovodonična

kiselina za podešavanje pH

Inkompatibilnost

Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa rastvorima koji sadrže kalcijum, uključujući

laktatni Ringerov rastvor

za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije. S obzirom na to da su

ispitivanja kompatibilnosti rađena sa drugim

lekovima i sredstvima za razblaživanje nema, ovaj lek se ne

sme mešati sa drugim

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka:

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaženja:Rekonstituisan i razblažen infuzioni rastvor:

Pripremljeni za

upotrebu, rekonstituisani i r a z b l a ž e n infuzioni rastvori pemetrekseda su dokazano hemijski i

fizički stabilni tokom

24 sata u frižideru 2 °C – 8 °C.. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod bi trebalo

upotrebiti odmah nakon

pripreme. Ukoliko se pripremljeni rastvori ne iskoriste odmah, odgovornost za vreme i

uslove čuvanja

do upotrebe su odgovornost korisnika, a ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C

Posebne mere opreza pri čuvanju

Neotvorena bočica leka:Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica tip I zatvorena hlorobutil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa

polipropilenskim poklopcem. Bočice su obložene transparentnim

zaštitnim prijanjajućim omotačem.Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1staklena bočica i Uputstvo za

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom

1. Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primenu

intravenskom infuzijom koristite aseptični

metod.2. Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica leka Pemetreksed Pliva . Svaka bočica sadrži malo

više pemetrekseda da bi

se lakše dobila deklarisana

3. Rekonstituišite bočicu od 500 mg sa 20 mL rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL 0,9%

bez konzervansa, čime

se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/mL pemetrekseda.

Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se

prašak ne rastvori potpuno.

Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do žutog ili žutozelenog, s tim da

ne narušava kvalitet proizvoda. Vrednost pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 – 7,8.

Dalje razblaživanje je

neophodno.

4. Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti

100 mL dodavanjem rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL 0,9% bez konzervansa

primeniti u obliku intravenske

infuzije u trajanju od najkraće 10

5. Infuzioni rastvori pemetrekseda pripremljeni na opisani način, kompatibilni su sa

polivinil hloridom i

poliolefinom infuzionih setova i kesama za

6. Lekovi za parenteralnu primenu se moraju vizuelno prekontrolisati pre primene

na prisustvo čestica i promenu

boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne sme

7. Rastvori pemetrekseda namenjeni su isključivo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni

lek ili otpadni material

moraju se eliminisati u skladu sa lokalnim

Mere opreza pri pripremanju i primeni:

Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno

toksičnim antikancerskim

lekovima, pri pripremi i rukovanju infuzionim rastvorima pemetrekseda

neophodna je posebna pažnja. Preporučuje

se upotreba rukavica. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u

kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati

sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe

kontakt sa sluzokožom, sluzokožu pažljivo isprati vodom.

Pemetreksed ne izaziva plikove.

slučaju ekstravazacije pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima

ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije pemetrekseda, koje ispitivači nisu ocenili kao ozbiljne.

slučaju ekstravazacije primenjuje se lokalna standardna praksa koja se odnosi na

ostale preparate koji ne

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.