Informacije prikazane na našem sajtu su tehnički obrađene i optimizovane za prikaz uputstva za Pemetreksed PharmaS na internetu. Uz pregled dostupnog uputstva na našem sajtu (koje može sadržati i eventualne greške) predlažemo da takođe pročitate kompletno originalno upustvo za Pemetreksed PharmaS kojem možete pristupiti klikom na link.
UPUTSTVO ZA LEK
Pemetreksed PharmaS, 500mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuzijuINN pemetreksed
Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.
Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.
ovom uputstvu pročitaćete:
Šta je lek Pemetreksed PharmaS i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što primite lek Pemetreksed PharmaS
Kako se primenjuje lek Pemetreksed PharmaS
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek Pemetreksed PharmaS
Sadržaj pakovanja i ostale informacije
Pemetreksed PharmaS je lek koji se koristi u terapiji karcinoma.
Lek Pemetreksed PharmaS se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom, još jednim antikancerskim lekom, za lečenje malignog mezotelioma pleure, oblika raka koji zahvata plućnu maramicu i daje se pacijentima koji prethodno nisu primali hemioterapiju.
Lek Pemetreksed PharmaS se takođe primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom kao inicijalna terapija kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom pluća.
Lek Pemetreksed PharmaS Vam se može propisati ako imate karcinom pluća u uznapredovaloj fazi i ako je Vaša bolest reagovala na lečenje ili ostala uglavnom nepromenjena nakon početne hemioterapije.
Lek Pemetreksed PharmaS se takođe primenjuje kod pacijenata sa uznapredovalim rakom pluća kod kojih je bolest napredovala nakon primene neke druge početne hemioterapije.
Lek Pemetreksed PharmaS ne smete primati:
alergični preosetljivi na pemetreksed ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje ulaze
sastav
ovog leka koje su navedene u odeljku 6.
Ako dojite dete; morate prekinuti dojenje tokom terapije lekom Pemetreksed PharmaS.
Ako ste nedavno primili ili ćete uskoro primiti vakcinu protiv žute groznice.
Upozorenja i mere opreza
Razgovarajte sa svojim lekarom pre primene leka Pemetreksed PharmaS:Ako trenutno imate ili ste prethodno imali probleme sa bubrezima, možda nećete smeti da primite lek Pemetreksed PharmaS. Pre svake infuzije uzeće Vam uzorak krvi da bi se proverilo da li su Vam funkcije bubrega i jetre dovoljno očuvane i da se proveri imate li dovoljno krvnih ćelija, kako bi mogli da primite lekPemetreksed PharmaS. Vaš lekar može da odluči da promeni dozu ili odloži primenu terapije u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja i u slučaju da je broj krvnih ćelija suviše nizak. Ako primate i cisplatin, Vaš lekar će se pobrinuti da dobijate dovoljno tečnosti i da pre i posle primene cisplatina dobijete odgovarajuće lekove za sprečavanje povraćanja.Ako ste prethodno primali ili ćete primati terapiju zračenjem, obavezno o tome obavestite lekara, jer se uz primenu leka Pemetreksed PharmaS mogu pojaviti rane ili kasne reakcije na zračenje.Ako ste nedavno vakcinisani, obavezno o tome obavestite lekara, jer to može izazvati štetne efekte uz primenu leka Pemetreksed PharmaS.Ako bolujete ili ste ranije bolovali od srčane bolesti.Ukoliko Vam se u predelu pluća nakuplja tečnost, Vaš lekar može odlučiti da, pre primene leka PemetreksedPharmaS, odstrani tu tečnost.
Deca i adolescenti
Primena leka Pemetreksed PharmaS kod pedijatrijske populacije nije opravdana.
Drugi lekovi i Pemetreksed PharmaS
Obavestite Vašeg lekara ako uzimate lekove protiv bolova ili zapaljenja otoka, poput lekova poznatih pod zajedničkim imenom „nesteroidni antiinflamatorni lekovi“ NSAIL, uključujući lekove koji se kupuju bez lekarskog recepta npr. ibuprofen. Postoje brojne vrste nesteroidnih antiinflamatornih lekova iz grupe NSAIL, sa različitim trajanjem delovanja. U zavisnosti od planiranog datuma primene infuzije leka PemetreksedPharmaS i/ili funkcije Vaših bubrega, lekar Vam mora reći koje lekove i kada smete da uzimate. Ukoliko niste sigurni, potražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta da li je neki od lekova koji uzimate iz ove grupe NSAIL.
Obavezno recite svom lekaru ili bolničkom farmaceutu ako uzimate ili ste nedavno uzimali druge lekove, uključujući i lekove koji se kupuju bez recepta.
Trudnoća, dojenje i plodnost
Trudnoća
Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom.Primenu leka Pemetreksed PharmaS u toku trudnoće treba izbegavati. Lekar će sa Vama razgovarati o mogućem potencijalnom riziku primene leka Pemetreksed PharmaS tokom trudnoće. Žene moraju koristiti efikasna kontraceptivna sredstva tokom terapijske primene leka Pemetreksed PharmaS.
Dojenje
Ukoliko dojite, to obavezno kažite Vašem lekaru.U toku terapije lekom Pemetreksed PharmaS dojenje se mora prekinuti.
Fertilitet
Muškarcima se savetuje da dok su na terapiji lekom Pemetreksed PharmaS i do 6 meseci nakon završetka lečenja ne planiraju potomstvo. Zbog toga je neophodno primenjivati efikasnu kontracepciju tokom lečenjalekom Pemetreksed PharmaS i do 6 meseci nakon završetka ovog lečenja. Ukoliko ipak želite začeti dete tokom lečenja ili unutar 6 meseci nakon završetka lečenja, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom. Možete potražiti savet o deponovanju sperme pre početka lečenja.
Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama
Lek Pemetreksed PharmaS može da izazove osećaj umora. Budite oprezni kada upravljate vozilom ili rukujete mašinama.
Lek Pemetreksed PharmaS sadrži natrijum
Pemetrexed Pharmas 500mg sadrži približno 54 mg natrijuma po bočici.Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.
Preporučena doza leka Pemetreksed PharmaS je 500 miligrama po svakom kvadratnom metru površine Vašeg tela. Površina tela izračunava se prema Vašoj izmerenoj visini i telesnoj masi. Lekar će na osnovu površine Vašeg tela odrediti odgovarajuću dozu za Vas. Doza se može prilagoditi ili se primena terapije može odložiti u zavisnosti od Vaše krvne slike i opšteg stanja. Pre primene leka Pemetreksed PharmaS, bolnički farmaceut, medicinska sestra ili lekar će rastvoriti Pemetreksed PharmaS prašak sa rastvorom natrijum-hlorida za injekciju od 9 mg/mL 0,9%.
Lek Pemetreksed PharmaS ćete uvek primiti putem infuzije u jednu od vena. Infuzija će trajati približno 10 minuta.
Kad se Pemetreksed PharmaS koristi u kombinaciji sa cisplatinom
Dozu koja Vam je potrebna izračunaće lekar ili bolnički farmaceut na osnovu Vaše visine i telesne mase. Cisplatin se takođe primenjuje infuzijom u jednu od vena i daje se približno 30 minuta nakon završetka infuzije leka Pemetreksed PharmaS. Infuzija cisplatina traje približno 2 sata.
Uobičajeno je, da infuziju primite jednom u 3 nedelje.
Dodatni lekovi:
Kortikosteroidi
lekar će Vam propisati tablete kortikosteroida ekvivalentne dozi deksametazona od 4 mg
dvaput dnevno koje ćete morati da uzmete dan pre, na sam dan i dan posle primene leka Pemetreksed
PharmaS. Taj lek se daje da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija koje se mogu javiti u toku antikancerske terapije.
Vitaminski dodaci ishrani
lekar će Vam propisati tablete folne kiseline vitamin ili multivitaminski preparat
koji sadrži folnu kiselinu 350 do 1000 mikrograma, koji morate uzimati jednom dnevno dok primate lek Pemetreksed PharmaS. Morate uzeti najmanje 5 doza tokom 7 dana, pre prve doze leka PemetreksedPharmaS. Morate nastaviti sa uzimanjem folne kiseline još najmanje 21 dan nakon što ste dobili poslednju dozu leka Pemetreksed PharmaS. Dobićete, takođe, i injekciju vitamina B
1000 mikrograma u toku
nedelje pre primene leka Pemetreksed PharmaS, a zatim otprilike približno svakih 9. nedelja odnosno na svaka 3 ciklusa primene leka Pemetreksed PharmaS. Vitamin B
folna kiselina daju se kako bi se
smanjili mogući toksični efekti antikancerske terapije.
Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.
Ako ste primili više Pemetreksed PharmaS nego što treba
Malo je verovatno da će Vam lekar ili medicinska sestra dati više leka nego što je potrebno.Vaš lekar i medicinska sestra će pratiti tok terapije i proveravati lek koji Vam se daje.Ukoliko niste sigurni i imate nekih nedoumica oko terapije, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri za sva dodatna pitanja.
Ako ste zaboravili da primite Pemetreksed PharmaS
Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena.Međutim, recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri, ako mislite da su zaboravili da Vam daju propisanu dozu leka.
Ako naglo prestanete da primate lek Pemetreksed PharmaS
dužini trajanja terapije odlučuje Vaš lekar. Ukoliko imate dodatnih pitanja, obratite se Vašem lekaru.
Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.
Morate se odmah javiti svom lekaru ukoliko primetite bilo koju od sledećih pojava
Groznicu ili infekciju često: ukoliko imate temperaturu 38°C ili višu, ako se znojite ili imate neke druge znake infekcije jer broj belih krvnih zrnaca može biti niži od normalnog, što je veoma česta pojava. Infekcija sepsa može biti ozbiljna i potencijalno smrtonosna.
Ako počnete da osećate bol u grudima često ili ubrzan rad srca povremeno.
Ako imate bolove, crvenilo, otok ili ranice u ustima veoma često.
Alergijska reakcija: ako se javi osip po koži veoma često/osećaj peckanja ili žarenja često ili groznica često. Kožne reakcije u retkim slučajevima mogu biti ozbiljne i dovesti do smrti. Obratite se lekaru ukoliko Vam se pojavi ozbiljan osip po koži, svrab ili plikovi na koži
Stivens-Johnson
ili toksična epidermalna nekroliza.
Ako osetite umor, nesvesticu, nedostatak vazduha ili ste bledi možda imate manje hemoglobina nego što je normalno, što je veoma česta pojava.
Ako imate krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, ako Vam je urin crvenkaste ili ružičaste boje, ako Vam se pojave neočekivane modrice možda je broj trombocita manji od normalnog, što je veoma česta pojava.
Ukoliko osetite iznenadni nedostatak vazduha, jak bol u grudima ili iskašljavate krv povremeno može ukazivati na krvni ugrušak u krvnim sudovima pluća.
Učestalost pojave neželjenih dejstava je definisana kao:
Veoma česta neželjena dejstva
mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:
Nizak broj belih krvnih zrncaNizak nivo hemoglobina anemijaNizak broj krvnih pločicaProlivPovraćanjeBol, crvenilo, otok ili ranice u ustimaMučninaGubitak apetitaMalaksalost umorOsip po kožiGubitak koseZatvorGubitak osećajaBubrezi: poremećeni rezultati analiza iz krvi
Česta neželjena dejstva
mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:
Alergijska reakcija: osip po koži/osećaj peckanja ili žarenjaInfekcija, uključujući sepsuGroznicaDehidratacijaOtkazivanje bubrega bubrežna insuficijencijaIritacija kože i svrabBol u grudimaSlabost mišićaKonjunktivitis zapaljenje okaStomačne tegobeBol u trbuhuPromena osećaja čula ukusaJetra: poremećeni rezultati analiza iz krviSuzenje očiju
Povremena neželjena dejstva
mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:
Akutna bubrežna slabost bubrežna insuficijencija.Ubrzan srčani rad.Zapaljenje sluzokože jednjaka primećeno je pri primeni leka Pemetreksed PharmaS zajedno sa terapijom zračenjem.Kolitis zapaljenje sluzokože debelog creva koje može biti praćeno krvarenjem iz creva ili završnog deladebelog creva-rektuma.Intersticijalni pneumonitis stvaranje ožiljaka na alveolama u plućima.Edem višak tečnosti u telesnom tkivu koji dovodi do pojave otoka.Neki pacijenti su doživeli srčani udar, moždani udar ili „mali moždani udar“ pri primeni leka PemetreksedPharmaS, obično u kombinaciji sa nekim drugim antikancerskim lekom.Pancitopenija-udruženo nizak broj belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica.Radijacijski pneumonitis stvaranje ožiljaka na alveolama u plućima povezano sa terapijom zračenjem može se javiti kod pacijenata koji su zračeni pre, tokom ili nakon lečenja lekom Pemetreksed PharmaS.Prijavljeni su bol u rukama i nogama, snižena temperatura i promene boje.Krvni ugrušci u krvnim sudovima u plućima plućna embolija.
Retka neželjena dejstva
mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek:
Radijacijski „recall“ dermatitis osip po koži nalik teškim opekotinama od sunca koji se može pojaviti na koži prethodno izloženoj zračenju, i to u vremenu od nekoliko dana do nekoliko godina posle zračenja.Bulozna stanja bolesti kože kod kojih se stvaraju mehurići na koži-uključujući
Stivens-Johnson Syndrome
toksičnu epidermalnu nekrolizu.Imunski posredovana hemolitička anemija anemija koja nastaje kao posledica razaranja crvenih krvnih zrnaca.Hepatitis zapaljenje jetre.
Anafilaktički šok teška alergijska reakcija.
Može se dogoditi da se javi bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Morate što pre obavestiti Vašeg lekara, ukoliko primetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava.
Ukoliko ste zabrinuti zbog neželjenih efekata, razgovarajte sa Vašim lekarom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ilimedicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju naneželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:
Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijawebsite: www.alims.gov.rse-mail:
Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
Ne smete koristiti lek Pemetreksed PharmaS posle isteka roka upotrebe koji je naznačen na spoljašnjem pakovanju „Važi do‟ . Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.
Lek Pemetreksed PharmaS ne zahteva posebne uslove čuvanja.Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja: upotrebiti odmah.
Pripremljeni za upotrebu, rekonstituisani i infuzioni rastvori pemetrekseda su dokazano hemijski i fizički stabilni tokom 24 sata u frižideru 2°C do 8°C .Sa mikrobiološke tačke gledišta pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika, i ne bi trebalo da budu duži od 24 časa na temperaturi od 2°C do 8 °C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana.Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.
Šta sadrži lek Pemetreksed PharmaS
Aktivna supstanca:
Jedna bočica sadrži 500 mg pemetrekseda u obliku pemetreksed-dinatrijuma, hemipentahidrat.
Pomoćne supstance su:
Manitol,Hlorovodonična kiselina za podešavanje pHNatrijum-hidroksid za podešavanje pH
Kako izgleda lek Pemetreksed PharmaS i sadržaj pakovanja
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Prašak bele do svetložute boje.
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica hidrolitičke otpornosta tip I, zapremine 25 mL,u kojoj se nalazi 500 mg pemetrekseda, zatvorena
čepom od brombutil gume i obložena elastomerom, preko koga
se nalazi aluminijumski prsten i
zatvaračem plave boje.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.
Nosilac dozvole i proizvođač
Nosilac dozvole:
PHARMAS D.O.O. BEOGRADViline vode bb, Beograd
Proizvođač:
1. SYNTHON S.R.O., Brnenska 32/čp.597, Blansko, Češka2. SYNTHON HISPANIA, S.L., C/Castello n°1, Pol.Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, Barselona,
Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.
Ovo uputstvo je poslednji put odobreno
Režim izdavanja leka:
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
Broj i datum dozvole:
515-01-03074-16-001 od 01.06.2017.<
------------------------------------------------------------------------------------------------
SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:
Terapijske indikacije
Maligni mezoteliom pleureLek Pemetreksed PharmaS je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za lečenje pacijenata sa inoperabilnim malignim mezoteliomom pleure, koji ranije nisu primali hemioterapiju.
Nemikrocelularni karcinom plućaPemetreksed PharmaS je u kombinaciji sa cisplatinom indikovana kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno prisutna skvamozna ćelijska histologija videti odeljak Farmakodinamski podaci.
Lek Pemetreksed PharmaS je indikovan kao monoterapija za terapiju održavanja kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala odmah nakon završene hemioterapije nabazi preparata platine videti odeljak Farmakodinamski podaci.
Lek Pemetreksed PharmaS je indikovan u obliku monoterapije kao druga terapijska linija za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno skvamozne ćelijske histologije videti odeljak Farmakodinamski podaci.
Doziranje i način primene
Primena leka Pemetreksed PharmaS mora da se odvija samo pod nadzorom lekara koji je obučen za primenuantitumorske hemioterapije.
Pemetreksed PharmaS u kombinaciji sa cisplatinomPreporučena doza leka Pemetreksed PharmaS je 500 mg/m
površine tela, primenjena u obliku intravenske
infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m
površine tela, primenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po
završetku infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Pacijentu se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbediti odgovarajuća hidratacija pre i/ili posle primene cisplatinaspecifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina videti u Sažetku karakteristika leka za cisplatin.
Pemetreksed PharmaS kao pojedinačna terapijaZa lečenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno sprovedene hemioterapije, preporučena doza leka Pemetreksed PharmaS je 500 mg/m
telesne površine, primenjena u obliku
intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa.
Režim premedikacijeDa bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan pre primene leka, na sam dan primene infuzije i dan posle infuzije pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primenjena oralno dva puta na dan videti odeljak Posebna upozorenja.
Pacijenti lečeni sa pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku terapiju vitaminima videti odeljak Posebna upozorenja. Pacijenti moraju svakodnevno da uzimaju folnu kiselinu ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu 350 do 1000 mikrograma. U periodu od sedam dana pre prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora da se nastavi tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan nakon poslednje primljene doze pemetrekseda. U periodu od nedelju dana pre prve doze pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu injekciju vitamina B
1000 mikrograma, a potom po jednu i.m. injekciju na svaka tri terapijska ciklusa.
Sve kasnije injekcije vitamina B
mogu se davati istog dana kad i infuzija pemetrekseda.
PraćenjeKod pacijenata koji primaju pemetreksed pre svake doze treba proveriti kompletnu krvnu sliku, uključujućidiferencijalnu leukocitarnu formulu i broj trombocita. Pre svake primene hemioterapije moraju se obavezno prikupiti rezultati analize krvi, radi procene funkcije bubrega i jetre. Pre početka svakog hemioterapijskog ciklusa pacijenti moraju da imaju sledeće vrednosti laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila ANC mora da bude ≥ 1500 ćelija/mm
broj trombocita mora da bude ≥ 100000 ćelija/mm
Klirens
kreatinina mora da bude ≥ 45 mL/min.Vrednost ukupnog bilirubina mora da bude ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti alkalne fosfataze AP, aspartat aminotransferaze AST ili SGOT i alanin aminotransferaze ALT ili SGPT moraju da budu
puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti alkalne fosfataze, AST i ALT
puta iznad gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako je tumorom zahvaćena i jetra.
Prilagođavanje dozePrilagođavanje doze na početku svakog narednog ciklusa treba da se vrši na osnovu najnižih hematoloških vrednosti ili na osnovu maksimalne nehematološke toksičnosti u prethodnom ciklusu hemioterapije. Terapija se može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak pacijenta. Po oporavku, pacijente treba
ponovo uključiti u terapiju, prema smernicama prikazanim u tabelama 1, 2 i 3, koje važe za primenu leka Pemetreksed PharmaS u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom.
Tabela 1:Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed PharmaS u monoterapiji ili u kombinaciji i cisplatina - hematološka toksičnost
Najmanji ANC < 500/mm
najmanji broj trombocita ≥
75% prethodne doze i Pemetreksed PharmaS i cisplatin
Najmanji broj trombocita < 50000/mm
nezavisno od
najmanjeg ANC
75% prethodne doze i Pemetreksed PharmaS i cisplatin
Najmanji broj trombocita < 50000/mm
sa krvarenjem
nezavisno od najmanjeg ANC
50% prethodne doze i Pemetreksed PharmaS i cisplatin
a. Ovi kriterijumi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2. prema Opštim kriterijumima
toksičnosti Nacionalnog instituta za rak
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria
CTC v2.0; NCI 1998
Ako se kod pacijenata razvije nehematološka toksičnost koja je ≥ 3. stepena s izuzetkom neurotoksičnosti, primenu leka Pemetreksed PharmaS treba obustaviti dok se vrednosti ne vrate na nivo pre početka terapije ili niži. Nakon toga terapiju treba nastaviti prema smernicama iz tabele 2.
Tabeta 2:Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed PharmaS u monoterapiji ili u kombinaciji i cisplatina - nehematološka toksičnost
Doza leka Pemetreksed PharmaS mg/m
Doza cisplatina mg/m
Sve toksičnosti 3. ili 4. stepena, izuzev mukozitisa
75% prethodne doze
75% prethodne doze
Svaka dijareja koja zahtevahospitalizaciju nezavisno od stepena ili dijareja 3. ili 4. stepena
75% prethodne doze
75% prethodne doze
Mukozitis 3. ili 4. stepena
50% prethodne doze
100% prethodne doze
a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak CTC v2.0; NCI 1998b. Izuzev neurotoksičnosti
tabeli 3. date su preporuke za prilagođavanje doze leka Pemetreksed PharmaS i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.
Tabela 3
Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed PharmaS u monoterapiji ili u kombinaciji i cisplatina – neurotoksičnost
Stepen po CTC
Doza leka
Pemetreksed PharmaS
Doza cisplatina mg/m
100% prethodne doze
100% prethodne doze
100% prethodne doze
50% prethodne doze
a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak CTC v2.0; NCI 1998
Terapija lekom Pemetreksed PharmaS se mora prekinuti ukoliko se kod pacijenta ispolji bilo kakvahematološka ili nehematološka toksičnost 3. ili 4. stepena posle 2 smanjenja doze, ili odmah kada se uoči neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.
Starije osobe
Klinička ispitivanja nisu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nisu potrebne redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.
Pedijatrijska populacija
Nije relevantna primena leka Pemetreksed PharmaS kod pedijatrijske populacije sa malignim mezoteliomom pleure i nemikrocelularnim karcinomom pluća.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Klirens izračunat standardnom
Cockcroft-Gault
-ovom formulom ili merenjem brzine glomerularne
filtracije serumskog klirensa Tc99m-DPTA: Pemetreksed se prvenstveno eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 mL/min nije bilo potrebno posebno podešavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na sve pacijente. O primeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min nema dovoljno podataka; stoga se primena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje videti odeljak Posebna upozorenja.
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Nije utvrđen odnos između vrednosti AST SGOT, ALT SGPT ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani pacijenti sa oštećenjem jetre kod kojih je vrednost bilirubina bila > 1,5 puta od gornje granice normalne vrednosti i/ili vrednost aminotransferaze > 3,0 puta od gornje granice normale bez metastaza u jetri ili > 5,0 puta iznad gornje granice normale uz metastaze u jetri.
Način primene:
Za mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka Pemetreksed PharmaS,videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.Lek Pemetreksed PharmaS se mora primenjivati putem intravenske infuzije tokom najkraće 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka Pemetreksed PharmaS pre pimene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.
Kontraindikacije
Preosetijivost na pemetreksed ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.Dojenje videti odeljak Trudnoća, dojenje, plodnost.Istovremena primena vakcine protiv žute groznice videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Pemetreksed može da suprimira funkciju koštane srži što se manifestuje neutopenijom, trombocitopenijom i anemijom ili pancitopenijom videti odeljak Neželjena dejstva. Mijelosupresija predstavlja toksičnost kojaobično ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo pratiti na mijelosupresiju, a pemetreksed se ne sme davati pacijentima dok se apsolutni broj neutrofila ANC ne vrati na nivo ≥1500 ćelija/mm
broj trombocita na ≥100000 ćelija/mm
Redukcije doze u narednim ciklusima zasnivaju se na
najnižim vrednostima ANC, broju trombocita i najvećoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa videti odeljak Doziranje i način primene.
Prijavljeno je manje toksičnosti i manji broj hematoloških i nehematoloških toksičnih pojava stepena 3/4, poput neutropenije, febrilne neutropenije i infekcije sa neutropenijom stepena 3/4, ako je sprovedena preterapijska primena folne kiseline i vitamina B
Stoga svim pacijentima na terapiji pemetreksedom mora
biti propisana folna kiselina i vitamin B
kao profilaktička mera u cilju redukovanja toksičnosti terapije
videti odeljak Doziranje i način primene.
Kod pacijenata koji pre terapije nisu primali kortikosteroid prijavljene su kožne reakcije. Prethodna terapija deksametazonom ili ekvivalentnim lekom može da doprinese smanjenju učestalosti i težine kožnih reakcija videti odeljak Doziranje i način primene.
obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min obuhvaćen kliničkim ispitivanjima, primena pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 45 mL/min se ne preporučuje videti odeljak Doziranje i način primene.
Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega klirens kreatinina 45-79 mL/min treba da izbegavaju uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih lekova NSAIL kao što su ibuprofen i acetilsalicilna kiselina >1,3 g dnevno 2 dana pre, na sam dan i tokom 2 dana nakon primene pemetrekseda videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega kod kojih je potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom, treba prekinuti primenu NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana pre, na sam dan i bar 2 dana posle primene pemetrekseda videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.
Ozbiljne bubrežne promene, uključujući akutno oštećenje bubrega, prijavljivane su kada je pemetreksed primenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo javilo imali su postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih komplikacija uključujući dehidrataciju, postojećuhipertenziju ili dijabetes.
Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utiče pojava tečnosti u „trećem prostoru“, kao što su pleuralna efuzija ili ascites. Studija faze 2 sa pemetreksedom kod 31 pacijanta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom tečnosti u „trećem prostoru“ nije pokazala razliku ravnotežne koncentracije u plazmi ili klirensa pemetrekseda u odnosu na pacijente kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u „trećem prostoru“. Stoga, pre primene pemetrekseda treba razmotriti drenažu nakupljene tečnosti iz „trećeg prostora“, ali to ne mora biti neophodno.
Zabeležena je pojava teške dehidratacije kao posledica gastrointestinalne toksičnosti kod primenepemetrekseda u kombinaciji sa cisplatinom. Stoga pre i/ili posle primene terapije, pacijentima treba obezbediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i odgovarajuću hidrataciju.
kliničkim ispitivanjima pemetrekseda, i to obično kada je primenjivan u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekom, povremeno su prijavljivani ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i cerebrovaskularne događaje. Većina pacijenata kod kojih su uočeni ovi događaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika videti odeljak Neželjena dejstva.
Kod pacijenata sa karcinomom imunološki status je često oslabljen. Stoga se ne preporučuje istovremena primena živih atenuisanih vakcina videti odeljke Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.
Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 meseci posle terapije. Preporučuje se korišćenje kontraceptivnih mera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da terapija pemetreksedom može da dovede do ireverzibilne neplodnosti, muškarcima se preporučuje da pre početka terapije potraže stručni savet o načinu deponovanja sperme.
Žene u generativnom dobu moraju u toku terapije pemetreksedom da koriste efikasne mere kontracepcije videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje.
Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata koji su pre, tokom ili nakon terapije pemetreksedom bili na terapiji zračenjem. Posebnu pažnju treba obratiti na te pacijente i uz oprez primenjivati druge lekove koji povećavaju osetljivost na zračenje.
Prijavljeni su slučajevi radijacionog „recall“ dermatitisa inflamatorna reakcija na koži kod pacijenata koji su primali radijacionu terapiju pre više nedelja ili godina.
Pemetreksed PharmaS 500 mg sadrži približno 54 mg natrijuma 2,35 mmoL po bočici. To treba uzeti u obzir kod pacijenata čiji način ishrane zahteva kontrolisan unos soli.
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj meri glomerularnom filtracijom. Istovremena primena sa nefrotoksičnim lekovima npr. aminoglikozidom, diureticima Henleove petlje, jedinjenjima platine, ciklosporinom može da dovede do usporavanja klirensa pemetrekseda. Kod primene ove kombinacije lekova potreban je oprez. Ukoliko je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.
Istovremena primena lekova koji se takođe eliminišu tubularnom sekrecijom npr. probenecida, penicilina može da uspori klirens pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ovi lekovi primenjuju u kombinaciji sa pemetreksedom. Ako je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.
Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega klirens kreatinina ≥80 mL/min, visoke doze NSAIL npr. ibuprofena > 1600 mg/dnevno i više doze acetilsalicilne kiseline ≥ 1,3 g dnevno mogu da smanje eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način, učestalost pojave neželjenih događaja vezanih za primenu pemetrekseda. Zato je neophodan oprez kad se više doze NSAIL ili acetilsalicilne kiselineprimenjuju istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega klirens kreatinina ≥80 mL/min.Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega klirens kreatinina 45-79 mL/min, istovremenu primenu pemetrekseda sa NSAIL npr. ibuprofenom ili višim dozama acetilsalicilne kiselinetreba izbegavati bar 2 dana pre, na sam dan i najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.U odsustvu podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL sa dužim poluvremenom eliminacije, npr. piroksikamom ili rofekoksibom, njihovu istovremenu primenu sa pemetreksedom kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega treba prekinuti bar 5 dana pre, na sam dan i najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka. Ukoliko je neophodna istovremena primena lekova iz grupe NSAIL, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti, pogotovo mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.
Pemetreksed se u ograničenoj meri metaboliše u jetri. Rezultati
studija na mikrozomima humane
jetre pokazali su da pemetreksed verovatno neće izazvati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog klirensa lekova koji se metabolišu posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
Interakcije koje su zajedničke za sve citotoksične lekove:Zbog povećanog rizika od tromboze onkološkim pacijentima se često daje antikoagulantna terapija. Zbog velike intraindividualne varijabilnosti koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnosti interakcije između oralnih antikoagulansa i antitumorske hemioterapije, neophodno je češće praćenje INR-a* ukoliko se donese odluka da se pacijent leči oralnim antikoagulansima.
Kontraindikovana je istovremena primena vakcine protiv žute groznice zbog rizika od smrtonosnegeneralizovane vakcinalne bolesti videti odeljak Kontraindikacije.Ne preporučuje se istovremena primena živih atenuisanih vakcina izuzev vakcine protiv žute groznice, čija je istovremena primena kontraindikovana zbog rizika od sistemske bolesti koja može biti smrtonosna. Rizik je povećan kod pacijenata koji su već imunokompromitovani zbog osnovne bolesti. Treba koristiti inaktivisanu vakcinu, ako postoji poliomijelitis videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
International Normalised Ratio INR: odnos protrombinskog vremena PT pacijenta u poređenju sa
srednjom vrednošću PT zdravih davalaca.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i ženaŽene u generativnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije pemetreksedom. Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 meseci posle terapije. Preporučuje se primena kontraceptivnih mera ili apstinencija.
TrudnoćaNema podataka o primeni pemetrekseda kod trudnica, ali se sumnja da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, uzrokuje ozbiljne urođene defekte ako se primenjuje tokom trudnoće. Istraživanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka. Pemetreksed se ne sme koristiti u trudnoći, osim ukoliko je to izričito neophodno, i tek nakon pažljiveprocene potrebe majke i mogućih rizika po fetus videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.
DojenjePošto nije poznato da li pemetreksed prelazi i majčino mleko, ne mogu se isključiti neželjeni efekti na odojče. U toku terapije pemetreksedom dojenje se mora prekinuti videti odeljak Kontraindikacije.
FertilitetZbog mogućnosti da pemetreksed izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da pre početka terapije potraže savet o načinu deponovanja sperme.
Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju pemetrekseda na sposobnost upravljanja motornim vozilom irukovanja mašinama. Ipak, prijavljeno je da pemetreksed može da izazove umor. Zato pacijente treba upozoriti da, u slučaju pojave umora, ne upravljaju vozilom niti rukuju mašinama.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on primenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima, su supresija koštane srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se ispoljava kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proliv, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu toksičnost, povišene vrednosti aminotransferaza, alopeciju, umor, dehidrataciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među retko zabeležene događaje spadaju
Stevens-Johnson
sindrom i toksična epidermalna
Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaU tabeli koja sledi navedene su učestalost i težina neželjenih dejstava koja su prijavljena kod >5% od 168 pacijenata sa mezoteliomom, randomiziranih u grupu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 163 pacijenta sa mezoteliomom, randomiziranih u grupu koja je primala samo cisplatin. U obe terapijske grupe pacijenti, koji prethodno nisu nikad primali hemioterapiju, dobijali su adekvatnu dopunsku terapiju folnom kiselinom i vitaminom B12.
Neželjene reakcije
Procena učestalosti: veoma česta ≥1/10, česta ≥1/100 i < 1/10, povremena ≥1/1000 i < 1/100, retka ≥1/10000 i < 1/1000, veoma retka < 1/10000 i nepoznata ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka-spontanih prijava.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Klasasistemaorgana
Učestalost Događaj*
Pemetreksed /cisplatin
N=168
Cisplatin
N=163
Svi stepeni toksičnosti
Toksičnost
Svi stepeni toksičnosti
Toksičnost
stepena %
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Veoma često
Smanjen broj neutrofila/granulocita
Smanjen broj leukocita
Snižene vrednosti hemoglobina
Smanjen broj trombocita
Poremećaji metabolizma i ishrane
Dehidratacija
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često
Senzorna neuropatija 10,1
Poremećaj ukusa
Poremećaji na nivou oka
Konjunktivitis
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često
Stomatitis / faringitis 23,2
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Veoma često
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Veoma često
Povećanje vrednosti kreatinina
Smanjen klirens kreatinina**
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Veoma često
Za svaki stepen toksičnosti videti CTC NCI engl.
National Cancer Institute
verziju 2, osim za termin
„smanjenje klirensa kreatinina“** izveden iz termina „ostali renalni/genitourinarni poremećaji“.*** u skladu sa CTC NCI v2.0; NCI 1998, poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili 2.
ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda i cisplatina.
Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijumima, prijavljene kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomiziranih da primaju cisplatin i pemetreksed, ubrajaju se: bubrežna insuficijencija, infekcija, pireksija, febrilna neutropenija, povišene vrednosti AST, ALT i GGT, urtikarija i bol u grudima.Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod < 1% pacijenata randomiziranih da primaju cisplatin i pemetreksed, obuhvataju aritmiju i motornu neuropatiju.
tabeli koja sledi navedene su učestalost i težina neželjenih događaja prijavljenih kod > 5% od 265 pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala samo pemetreksed uz dodatak folne kiseline i vitamina B12 i 276 pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala samo docetaksel. Kod svih pacijenata je potvrđena dijagnoza lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, a svi su prethodno primali hemioterapiju.
Klasasistema organa
Učestalost
Događaj*
Pemetreksed N=265
Docetaksel N= 276
stepeni
toksičnosti
Toksičnost
stepena %
Svi stepeni toksičnosti
Toksičnost 3-4.
stepena %
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Veoma često
Smanjen broj neutrofila/granulocita
Smanjen broj leukocita
Snižene vrednosti hemoglobina
Smanjen broj trombocita
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često
Stomatitis/ Faringitis
Hepatobilijarni poremećaji
Povišene vrednosti ALTSGPT
Povišene vrednosti ASTSGOT
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Veoma često
Osip kože/ deskvamacija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Veoma često
Za svaki stepen toksičnosti videti CTC NCI, verziju 2 ** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti NCI CTC v2.0; NCI 1998, alopeciju treba prijavljivati samo kao neželjeno dejstvo stepena 1 ili 2.
ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilacprocenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala pemetreksed, obuhvataju: infekciju bez neutropenije, febrilnu neutropeniju, alergijsku reakciju/preosetljivost, povišene vrednosti kreatinina, motornu neuropatiju, senzornu neuropatiju, multiformni eritem i bol u abdomenu.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod < 1% pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala pemetreksed, obuhvataju supraventrikularne aritmije.
Klinički značajni oblici toksičnosti 3. i 4. stepena utvrđeni laboratorijskim analizama bili su podjednaki u objedinjenim rezultatima tri ispitivanja faze 2 pemetrekseda u monoterapiji n=164 i prethodno navedenog ispitivanja monoterapije pemetreksedom faze 3, sa izuzetkom neutropenije 12,8% prema 5,3% i povišenih vrednosti alanin aminotransferaze 15,2% prema 1,9%. Ove razlike su verovatno posledica razlika u strukturi populacije pacijenata, pošto su u ispitivanja faze 2 bile uključene i pacijentkinje sa karcinomom dojke koje prethodno nisu primale hemioterapiju i one koje su prethodno lečene intenzivnom hemoterapijom sa već prisutnim metastazama u jetri i/ili abnormalnim vrednostima enzima jetre na početku ispitivanja.
Sledeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koje se smatra da bi mogla da budu povezana sa ispitivanim lekom, a koja su prijavljena kod > 5% od 839 pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća NSCLC koji su bili randomizirani da primaju cisplatin i pemetreksed i 830 pacijenata sa NSCLC koji su bili randomizirani da primaju cisplatin i gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu terapiju kao inicijalnu terapiju za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC i svi pacijenti u obe ispitivane grupe su bili u potpunosti suplementirani folnom kiselinom i vitaminom B
Klasasistema organa
Učestalost
Događaj**
Pemetreksed/
cisplatin
= 839
Gemcitabin/
cisplatin
= 830
stepeni
toksičnosti
Toksičnost
stepena
stepeni
taksičnosti
Toksičnos
stepena
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Veoma često
Snižen hemoglobin
Smanjen broj neutrofila /granulocita
Smanjen broj leukocita
Smanjen broj trombocita
Poremećaji nervnog sistema
Neuropatija -senzorna
Poremećaj ukusa
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često
Stomatitis/faringitis
Dijareja bez kolostome
Dispepsija/Gorušica
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Veoma često
Osip/Deskvamacija
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Veoma često
Povišene vrednosti kreatinina
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Veoma često
P-vrednost <0,05 poredeći pemetreksed/cisplatin u odnosu na gemcitabin/cisplatin, pomoću
testa.** Za sve stepene toksičnosti videti NCI CTC, verziju 2 v2.0; NCI 1998.*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti NCI CTC v2.0; NCI 1998, poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili 2.
ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda i cisplatina.
Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata, randomiziranih na terapiju pemetreksedom i cisplatinom, obuhvataju: povećanje vrednosti AST, povećanje vrednosti ALT, infekciju, febrilnu neutropeniju, bubrežnu insuficijenciju, pireksiju, dehidrataciju, konjunktivitis i smanjen klirens kreatinina.Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod < 1% pacijenata, randomiziranih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju: povišene vrednosti GGT gama-glutamil-transferaze, bol u grudima, aritmiju i motornu neuropatiju.Klinički značajna toksičnost u odnosu na pol bila je slična ukupnoj populaciji pacijenata koji su primali pemetreksed i cisplatin.
Sledeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koja se smatra da mogu biti povezana sa ispitivanim lekom i koja su prijavljena kod > 5% od 800 pacijenata koji su bili randomizirani da primaju samo pemetreksed i 402 pacijenta koji su bili randomizirani da primaju placebo u studiji održavanja pemetreksedom kao monoterapijom JMEN:N=663 i studiji kontinuirane terapije odražavanja pemetreksedom PARAMOUNT:N=539. Svim pacijentima je dijagnostikovan stadijum IIIB ili IV NSCLC i prethodno su primali hemioterapiju na bazi platine. Pacijenti u obe terapijske grupe su primali dopunsku terapiju sa folnom kiselinom i vitaminom B
Klasasistema organa
Učestalost
Događaj
Pemetreksed
= 800
Placebo
= 402
stepeni
toksičnost
Toksičnost 3-
stepena
stepeni
taksičnost
Toksičnos
stepena
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Veoma često
Snižene vrednosti hemoglobina
Snižen broj leukocita
Snižen broj neutrofila
Poremećaji nervnog sistema
Neuropatija-senzorna
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često
Mukozitis/stomatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Povišene vrednosti ALT SGPT
Povišene vrednosti AST SGOT
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Osip/deskvamacija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Veoma često
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Poremećaji bubrega****
Skraćenice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CTCAE engl.
Terminology Criteria for Adverse Event
Zajednička terminologija za neželjene događaje; NCI engl.
National Cancer Institute
Nacionalni institut za rak; SGOT engl.
serum glutamic oxaloacectic
aminotransferase
serumska glutamat-oksaloacetat aminotransferaza;
SGPT engl.
serum glutamic
pyruvic aminotransferase
serumska glutamat piruvična
aminotransferaza
Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda.** Za svaki stepen toksičnosti videti NCI CTCAE kriterijum verzija 3.0; NCI 2003. Učestalost prijava je
prikazana u skladu sa CTCAE verzijom 3.0.
*** Integrisana tabela neželjenih reakcija objedinjuje rezultate studija terapije održavanja pemetreksedom
JMEN N=663 i kontinuirane terapije održavanja pemetreksedom PARAMOUNT N=539.
**** Kombinovani termin obuhvata povećanje kreatinina u serumu/krvi, smanjenu brzinu glomerularne
filtracije, renalnu insuficijenciju i ostale poremećaje bubrega/urogenitalnog sistema.
Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata, randomiziranih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: febrilnu neutropeniju, infekciju, smanjenje broja trombocita, dijareju, konstipaciju, alopeciju, pruritus/svrab, groznicu bez neutropenije, površinske bolesti oka uključujući konjunktivitis, pojačano suzenje, vrtoglavicu i motornu neuropatiju.
Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod <1% pacijenata, randomiziranih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: alergijsku reakciju/preosetljivost, multiformni eritem, supraventrikularnu aritmiju i plućnu emboliju.
Ispitana je bezbednost kod pacijenata koji su randomizirani da primaju pemetreksed N=800. Incidenca neželjenih reakcija je procenjivana kod pacijenata koji su primili ≤ 6 ciklusa pemetrekseda kao terapije održavanja N=519 i upoređivana je sa pacijentima koji su primili > 6 ciklusa pemetrekseda N=281. Zabeleženo je povećanje broja neželjenih reakcija svih stepena pri dužoj izloženosti pemetreksedu. Zabeleženo je značajno povećanje incidence neutropenije 3/4 stepena, koja je mogla biti povezana sa lekom, pri dužoj izloženosti pemetreksedu ≤6 ciklusa: 3,3%, >6 ciklusa: 6,4%; p=0,046. Nisu uočene statistički značajne razlike između grupa za bilo koju drugu pojedinačnu neželjenu reakciju stepena 3/4/5 pri dužoj izloženosti leku.
Tokom kliničkih ispitivanja premetrekseda povremeno su prijavljeni ozbiljni kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji, ukuljučujući infarkt miokarda, anginu pektoris, cerebrovaskularni događaj i tranzitorni ishemijski napad, obično kada se pemetreksed primenjivao u kombinaciji s nekim drugim citotoksičnim lekom. Većina pacijenata kod kojih su registrovani ovi događaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda prijavljeni su retki, potencijalno ozbiljni slučajevi hepatitisa.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljena pancitopenija.Tokom kliničkih ispitivanja povremeno su prijavljeni slučajevi kolitisa uključujući intestinalno i rektalno krvarenje, koje je ponekad bilo smrtonosno, perforaciju creva, nekrozu creva i tiflitis kod pacijenata lečenih pemetreksedom.
Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata lečenih pemetreksedom povremeno su prijavljivani slučajevi intersticijalne pneumonije sa respiratornom insuficijencijom, ponekad sa smrtnim ishodom.
Kod pacijenata lečenih pemetreksedom povremeno su prijavljeni slučajevi edema.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljen ezofagitis/radijacioni ezofagitis.
Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda često su prijavljivani slučajevi sepse, ponekad sa smrtnimishodom.Tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata na terapiji pemetreksedom prijavljena su sledeća neželjena dejstva:
Povremeno su prijavljeni slučajevi akutne renalne insuficijencije kada je pemetreksed primenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.
Povremeno su prijavljeni slučajevi radijacionog pneumonitisa kod pacijenata na terapiji zračenjem bilo pre, tokom ili nakon terapije pemetreksedom videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.
Retko su prijavljeni slučajevi radijacionog „recall” dermatitisa inflamatorna reakcija na koži kod pacijenata koji su prethodno primali radijacionu terapiju videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.
Povremeno su prijavljeni slučajevi periferne ishemije koja je ponekad dovela do nekroze ekstremiteta.Prijavljeni su retki slučajevi buloznih stanja, uključujući
Stevens-Johnson
sindrom i toksičnu epidermalnu
nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili sa smrtnim ishodom.
Kod pacijenata lečenih pemetreksedom retko je prijavljena imunološki posredovana hemolitička anemija.
Prijavljeni su retki slučajevi anafilaktičkog šoka.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:
Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 011 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]
Predoziranje
Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu polineuropatiju i osip.Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju koštane srži koja se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Uz to je moguća i pojava infekcije, sa ili bez groznice, dijareja i/ili mukozitis. U slučaju da se posumnja na predoziranje, pacijent treba da bude pod strogim medicinskim nadzorom uz obavezno praćenje krvne slike i, prema potrebi, treba primeniti suportivnu terapiju. U lečenjupredoziranja pemetreksedom treba razmotriti primenu kalcijum folinata/folinske kiseline.
Lista pomoćnih supstanci
Manitol,Hlorovodonična kiselina za podešavanje pHNatrijum-hidroksid za podešavanje pH
Inkompatibilnost
Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa rastvorima koji sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije. S obzirom na to da ispitivanja kompatibilnosti sa drugim lekovima i sredstvima za razblaživanje nema, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim
medicinskim
Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog leka:
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja: upotrebiti odmah
Pripremljen prema uputstvu, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju leka Pemetreksed PharmaS ne sadrže antimikrobne konzervanse. Pripremljeni za upotrebu, rekonstituisani i infuzioni rastvori pemetrekseda su dokazano hemijski i fizički stabilni tokom 24 sata u frižideru 2°C do 8°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora su odgovornost korisnika, i ne bi trebalo da budu duži od 24 časa na temperaturi od 2°C do 8 °C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Posebne mere opreza pri čuvanju
Neotvorena bočicaLek Pemetreksed PharmaS ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja videti odeljak Rok upotrebe.
Priroda i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica hidrolitičke otpornosta tip I, zapremine 25 mL,u kojoj se nalazi 500 mg pemetrekseda, zatvorena
čepom od brombutil gume i obložena
elastomerom, preko koga se nalazi aluminijumski prsten i
zatvaračem plave boje.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.
Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom
1. Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primenu intravenskom infuzijom
koristite aseptični metod.
2. Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica leka Pemetreksed PharmaS. Svaka bočica sadrži malo više
pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina.
3. Rekonstituišite bočicu od 500 mg sa 20 mL rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL 0,9% bez
konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/mL pemetrekseda. Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do žutog ili žutozelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda. Vrednost pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 – 7,8.
Dalje razblaživanje je neophodno.
4. Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti do 100 mL
dodavanjem rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL 0,9% bez konzervansa i primeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta.
5. Infuzioni rastvori pemetrekseda pripremljeni na opisani način, kompatibilni su sa polivinil hloridom
poliolefinom infuzionih setova i kesama za infuziju.
6. Lekovi za parenteralnu primenu se moraju vizuelno prekontrolisati pre primene na prisustvo čestica i
promenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne sme primeniti.
7. Rastvori pemetrekseda namenjeni su isključivo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni lek ili otpadni
material moraju se eliminisati u skladu sa lokalnim propisima.
Mere opreza pri pripremanju i primeni:
Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno toksičnim
antikancerskim lekovima, pri pripremi i rukovanju infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je posebna pažnja. Preporučuje se upotreba rukavica. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu pažljivo isprati vodom. Pemetreksed ne izaziva plikove. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima o primeni ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije pemetrekseda, koje ispitivači nisu ocenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije primenjuje se lokalna standardna praksa koja se odnosi na ostale preparate koji ne izazivaju plikove.
Odlaganje materijala koji treba odbaciti se obavlja u skladu sa važećim propisima.