Informacije prikazane na našem sajtu su tehnički obrađene i optimizovane za prikaz uputstva za Paclitaxel Kabi na internetu. Uz pregled dostupnog uputstva na našem sajtu (koje može sadržati i eventualne greške) predlažemo da takođe pročitate kompletno originalno upustvo za Paclitaxel Kabi kojem možete pristupiti klikom na link.
UPUTSTVO ZA LEK
Paclitaxel; 6 mg/mL; koncentrat za rastvor za infuzijupaklitaksel
Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.
Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.
ovom uputstvu pročitaćete:
Šta je lek Paclitaxel i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što primite lek Paclitaxel
Kako se primenjuje lek Paclitaxel
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek Paclitaxel
Sadržaj pakovanja i ostale informacije
Paclitaxel sadrži aktivnu supstancu paklitaksel koji pripada grupi lekova pod nazivom taksani. Ovi lekovi sprečavaju rast ćelija tumora.
Paklitaksel se koristi za lečenje:
Karcinoma jajnika
Kao prva linija terapije posle incijalne operacije, u kombinaciji sa cisplatinom, lekom koji sadrži
Nakon neuspele standardne terapije derivatima platine
Karcinoma dojke
Kao prva linija terapije uznapredovale bolesti ili bolesti koja se proširila na druge delove tela metastatski karcinom. Paklitaksel se u ovom slučaju kombinuje ili sa lekom iz grupe
npr. doksorubicin ili sa lekom koji se zove
za pacijentkinje kod kojih trastuzumab ne
može da se primeni i čije tumorske ćelije imaju protein zvani HER 2 na svojoj površini – videti uputstvo za lek trastuzumab.
Kao dodatna terapija sa antraciklinima i ciklofosfamidom AC.
Kao druga linija terapije kod pacijentkinja koje nisu reagovale na standardno lečenje antraciklinima, ili koje nisu mogle da prime tu terapiju
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća NSCLC
kombinaciji sa cisplatinom, kod pacijenata kod kojih je kontraindikovana hirurška intervencija i/ili terapija zračenjem.
Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om:
lečenju pacijenata kod kojih prethodna terapija lipozomskim antraciklinima nije bila uspešna.
Lek Paclitaxel ne smete primati:
ukoliko ste
alergični
preosetljivi
na paklitaksel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka a
navedene u odeljku 6, naročito polioksietilovano ricinusovo ulje makrogolglicerol ricinoleat
dojite
ukoliko imate veoma
male vrednosti belih krvnih zrnaca
normalan broj neutrofila je <1,5 x 10
odnosno <1,0 x 10
/L za pacijente sa Kapoši sarkomom – Vaš lekar će vas posavetovati o ovome.
Lekar će uzeti uzorak krvi kako bi proverio krvnu sliku pre terapije.
ukoliko imate tešku i nekontrolisanu infekciju samo ukoliko se Paclitaxel koristi za lečenje Kapoši sarkoma
Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na vas, obavestite Vašeg lekara pre započinjanja terapije.
Deca i adolescenti
Ne preporučuje se upotreba paklitaksela kod dece mlađe od 18 godina.
Upozorenja i mere opreza
Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom pre početka primene leka Paclitaxel. Kako bi se alergijske reakcije svele na minimum, Vaš lekar će Vam propisati druge lekove pre primene paklitaksela.Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primite Paclitaxel ako:
primetite alergijske reakcije npr. otežano disanje, nedostatak vazduha, stezanje u grudima, pad krvnog pritiska, vrtoglavicu, malaksalost ili kožne reakcije kao što su osip i svrab ili oticanje lica;
imate groznicu, tešku drhtavicu, zapaljenje grla ili rane u ustima simptomi supresije koštane srži;
osećate utrnulost, peckanje, osećaj mravinjanja, povećanu osetljivost na dodir ili slabost ruku i nogu simptomi periferne neuropatije; može biti potrebno smanjenje doze leka Paclitaxel
imate problema sa jetrom ukoliko imate teško oboljenje jetre upotreba leka Paclitaxel se ne preporučuje;
se kod Vas javi nepravilan rad srca, vrtoglavica ili ošamućenost tokom lečenja
imate tešku ili upornu dijareju, sa groznicom i bolovima u stomaku, tokom ili ubrzo nakon terapije lekom Paclitaxel. Moguće je da imate zapaljenje debelog creva pseudomembranozni kolitis;
se istovremeno sprovodi terapija zračenja pluća ovo može povećati rizik od zapaljenja pluća;
imate Kapoši sarkom i imate ranice ili zapaljenje usne duplje znaci mukozitisa. Može biti potrebno smanjenje doze.
Zbog mogućnosti ekstravazacije, preporučuje se pažljiv nadzor mesta primene kako bi se primetila potencijalna inflamacija prilikom davanja infuzije.
Odmah obavestite svog lekara ako se bilo šta od navedenog odnosi na vas.
Lek Paclitaxel se primenjuje isključivo intravenski. Intraarterijska primena leka može izazvati zapaljenje arterija i dovesti do osećaja bola, otoka, crvenila i peckanja.
Drugi lekovi i Paclitaxel
Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko primate, donedavno ste primali ili ćete možda primate bilo koje druge lekove. Obavestite lekara ako koristite:
lekove protiv bakterijskih infekcija antibiotici kao što su eritromicin, rifampicin itd; pitajte Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako niste sigurni da li je neki lek koji uzimate antibiotik, uključujući lekove koji se koriste za terapiju gljivičnih infekcija npr. ketokonazol;
lekove za stabilizaciju raspoloženja i antidepresive npr. fluoksetin;
lekove za lečenje epilepsije npr. karbamazepin, fenitoin;
lekove za sniženje holesterola u krvi npr.gemfibrozil;
lekove za lečenje gorušice ili čira na želuca npr. cimetidin;
lekovi koji se koriste za terapiju HIV-a i AIDS-a npr. ritonavir, sakvinavir, indanavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapin;
lek po imenu klopidogrel koji se koristi za prevenciju agregacije crvenih krvnih zrnaca.
Trudnoća, dojenje i plodnost
Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.Ako postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju,
koristite efikasnu i bezbednu metodu kontracepcije
tokom terapije.
Lek Paklitaksel se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje
pacijentkinje zahteva lečenje paklitakselom.
Žene i muškarci i/ili njihovi partneri moraju koristiti efikasne mere kontracepcije tokom i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije lekom Paclitaxel.Ovaj lek može uzrokovati sterilitet, koji može biti trajan. Muškarci koji uzimaju paklitaksel bi trebalo da zatraže savet u vezi kriokonzervacije sperme pre terapije.
Ukoliko dojite, recite svom lekaru. Nije poznato da li se lek Paclitaxel izlučuje u majčino mleko. Zbog mogućih štetnih efekata na odojče prestanite sa dojenjem ako uzimate ovaj lek. Nemojte ponovo započinjati sa dojenjem dok Vam lekar ne kaže da je to bezbedno.
Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama
Neposredno nakon primene leka, količina alkohola u ovom leku može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje mašinama. Pored toga, pojedini neželjeni efekti kao što su ošamućenost, mučnina ili umor mogu uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
Lek Paclitaxel sadrži ricinusovo ulje makrogolglicerolricinoleat i etanol
Ovaj lek sadrži ricinusovo ulje koje može da izazove teške alergijske reakcije. Ukoliko znate da ste alergični na ovaj sastojak, treba o tome da obavestite svog lekara.
Ovaj lek sadrži 49,7 vol % etanola alkohol, tj. do 23 g po dozi, što odgovara količini od približno 600 mLpiva ili približno 250 mL vina po dozi.
Štetan je za pacijente koji pate od alkoholizma.
Treba voditi računa kod pacijenata koji pripadaju visokorizičnim grupama kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili sa epilepsijom.Alkohol u ovom leku može da utiče na efekte drugih lekova.
Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako je navedeno u ovom uputstvu ili kako Vam je objasnio lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.
Da bi se smanjile alergijske reakcije, kortikosteroidi, antihistaminici i H2-receptor antagonisti bi trebalo da se daju svim pacijentima pre primene infuzije leka Paclitaxel kao premedikacija.Paklitaksel se može dati sam ili u kombinaciji sa drugim citostaticima. Vaš lekar će odlučiti o dozi leka koju treba da dobijete i koliko doza ćete dobiti. Ako dobijate kombinovanu terapiju sa paklitakselom i cisplatinom, paklitaksel treba dati pre cisplatina kako bi se smanjila mogućnost neželjenih reakcija. Ako dobijate kombinovanu terapiju sa paklitakselom i doksorubicinom, paklitaksel treba dati 24 sata pre doksorubicina.
Lek Paclitaxel ćete dobiti direktno u venu intravenska infuzija kroz
filter. Lek Paclitaxel će Vam
dati medicinski radnik, koji će prethodno pripremiti rastvor za infuziju. Doza leka Paclitaxel koju treba da primite će zavisti i od rezultata analize krvi. U zavisnosti od vrste i težine bolesti, primićete ili samo Paclitaxel ili u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima.
Paclitaxel ćete uvek dobijati intravenski tokom perioda od 3 ili 24 sata, svake 2 ili 3 nedelje, osimako Vaš lekar odluči drugačije. Vaš lekar će Vas takođe informisati o broju doza leka Paclitaxel koje treba da primite.
Ako ste uzeli više leka Paclitaxel nego što treba
obzirom da ćete paklitaksel najverovatnije dobijati u bolnici, pod nadzorom lekara malo je verovatno da nećete dobiti odgovarajuću dozu. Međutim, ako imate bilo kakve nedoumice oko doze koju dobijate, molimo Vas da se obratite lekaru.
Ako ste zaboravili da uzmete lek Paclitaxel
Nije relevantno, jer lek Paclitaxel daju lekar ili medicinska sestra.
Ako naglo prestanete da uzimate lek Paclitaxel
Vaš lekar će odlučiti kada da prekinete lečenje lekom Paclitaxel.
Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.
Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.
Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo koji od znakova alergije.
To može da uključuje
jedan ili više sledećih simptoma:
reakcije na koži,
stezanje u grudima,
nedostatak vazduha ili otežano disanje,
Svi ovi simptomi mogu da budu znaci ozbiljnih neželjenih dejstava.
odmah obavestite Vašeg lekara ako osetite:
groznicu, snažnu drhtavicu, bol u grlu i rane u ustima
znaci supresije koštane srži;
utrnulost ili slabost ruku i nogu
znaci periferne neuropatije;
tešku ili dugotrajnu dijareju praćenu groznicom i bolovima u stomaku.
Veoma česta neželjena dejstva
mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:
infekcije- obično urinarnog trakta ili gornjih delova disajnih puteva. Ovo može biti udruženo sa niskim brojem ćelija krvi što je uzrokovano terapijom paklitakselom. Ovo ponekad može biti fatalno.- supresija koštane srži, što može dovesti do smanjenja broja ćelija krvi, a to može dovesti do infekcija, anemije smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca sa bledilom i slabošću i stvaranja modrica i krvarenja - blage alergijske reakcijereakcije preosetljivosti uključujući crvenilo i osip- problemi sa nervima - što se može manifestovati kao bockanje i mravinjanje u šakama i stopalima- nizak krvni pritisak što može dovesti do omaglica, posebno prilikom ustajanja- mučnina i povraćanje- dijareja- ulceracije u ustima i jeziku- gubitak kose-slabost u zglobovima i mišićima, bol, bol ili gubitak osećaja u rukama i nogama. Ovo se obično smanjuje ili nestaje nekoliko meseci nakon prekida terapije paklitakselom
Česta neželjena dejstva
mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:
usporen srčani rad- Reakcije na mestu primene leka lokalni otok, bol, crvenilo, otvrdnuće tkiva, smrt ćelija tkiva, ekstravazacija curenje leka izvan vene što dovodi do celulitisa bolno oticanje i crvenilo- privremene blage promene na noktima i koži- poremećaj parametara krvi koji ukazuju na funkciju jetre- AST SGOT, alkalna fosfataza
Povremena neželjena dejstva:
mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek
problemi sa srcem u vidu: poremećaja srčanog ritma, izraženog bola u grudima koji može da se širi u vilicu ili ruku, preznojavanja, nedostataka vazduha i mučnina srčani udar, kardiomiopatije bolest koja zahvata srčani mišić, a dovodi do uvećanja, istanjenja ili rigidnosti srčanog mišića i posledično smanjenja njegove funkcije- teška infekcija uključujući sepsu trovanje krvi sa stanjem šoka- krvni ugrušci u venama tromboza i zapaljenje vena udruženo sa formiranjem krvnih ugrušaka tromboflebitis- ovo se može manifestovati kao bol i/ili oticanje ruku ili nogu ili zapaljenje vene
teške alergijske reakcije koje uzrokuju: nizak ili visok krvni pritisak, bol u grudima, probleme sa disanjem, ubrzan srčani ritam, bol u trbuhu, bol u rukama i nogama, preznojavanje, izražen svrab i/ili bol u leđima, drhtavica i oticanje lica, usana, jezika, očnih kapaka i grla- značajan porast bilirubina što može dovesti do žute prebojenosti kože i beonjača žutica- povišen krvni pritisak
Retka neželjena dejstva:
mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek
teške alergijske reakcije anafilaktička reakcija: može se javiti iznenadna koprivnjača plikovi koji svrbe, oticanje šaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili ždrela što može dovesti do otežanog gutanja ili disanja i možete osetiti da ćete se onesvestiti- nedostatak vazduha, kašalj, iskašljavanje krvi ili bol u grudima ili ramenima npr. embolija pluća. Neki od ovih efekata se ne moraju javiti odmah plućna fibroza- zapaljenje pluća- uticaj na nerve koji kontrolišu mišiće, što dovodi do mišićne slabosti u rukama i nogama motornaneuropatija- svrab, osip, crvenilo- nakupljanje tečnosti u celom telu edem- gubitak energije- problemi sa plućima kao što su zapaljenje ili nakupljanje tečnosti, što može dovesti do otežanog disanja- bol u stomaku uzrokovan zapaljenjem creva, zastojem creva ili probijanje zida creva- zapaljenje pankreasa pankreatitis- slabost srca- osećaj iscrpljenosti ili slabosti- dehidratacija- napad groznice- povišene vrednosti kreatinina u krvi- smanjen broj neutrofilnih belih krvnih zrnaca praćen povišenom temperaturom- trovanje krvi sepsa, zapaljenje trbušne maramice peritonitis
Veoma retka neželjena dejstva
mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek
životno-ugrožavajuća alergijska reakcija anafilaktički šok- konvulzije napadi- nagli nastanak osipa praćen pojavom lezija na koži na tabanima i dlanovima i ulceracije u ustima eritema multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom, epidermalna nekroliza. Izraženo ljušćenje kože eksfolijativni dermatitis- ubrzan rad srca- koprivnjača- efekat na mozak encefalopatija- oštećenje jetre koje može biti teško hepatička nekroza. Ovo može uticati na funkciju mozga hepatička encefalopatija. Ovo ponekad može biti fatalno.- gubitak sluha ili zujanje u ušima- problemi sa ravnotežom, vrtoglavica- poremećaji vida- posrtanje tokom hodanja- ošamućenost- glavobolja-epileptički napadi i grčevi mišića- bol u stomaku što može biti uzrokovano nakupljanjem tečnosti u stomaku ascites, zapaljenjem creva ili krvnim ugrušcima u krvnim sudovima creva- gubitak apetita- konfuzija- reakcija preosetljivosti praćena stanjem šoka- otpadanje noktiju sa šaka i stopala savetuje sa da nosite zaštitu na šakama i stopalima kada se izlažete suncu- gorušica, mučnina i/ili povraćanje što može biti uzrokovano zapaljenjem jednjaka- zatvor- kašalj
mišićna slabost koja može dovesti do neprohodnosti creva, grčeva, jakog bola u stomaku i pada krvnog pritiska pri ustajanju, što može biti uzrokovano oboljenjem nervnog sistema- akutna leukemija rak krvi ili slična stanja mijelodisplastični sindrom koje će Vaš lekar proveriti
Nepoznata učestalost ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:
diseminovana intravaskularna koagulacija DIK- stanje poznato kao sindrom lize tumora koje može dovesti do visokih vrednosti kalijuma ili natrijuma u krvi ili niskih vrednosti kalcijuma u krvi- oticanje delova zadnjeg segmenta oka makularni edem- poremećaji vida kao što je svetlucanje pred očima fotopsija ili viđenje plutajućih tačkica i mrlja floateri- zapaljenje povrsinskih vena- oboljenje vezivnog tkiva sklerodermija- autoimunsko oboljenje koje može zahvatiti kožu, zglobove, bubrege, mozak i druge organe sistemski lupus eritematozus
Kao i mnogi drugi citostatici i paklitaksel može uzrokovati sterilitet, koji može biti trajan.
Paklitaksel može uzrokovati zapaljenje pluća kada se koristi u kombinaciji sa, ili nakon, zračne terapije radioterapije.
Laboratorijske analize npr. analize krvi se mogu raditi da bi se proverila promena u funkciji jetre, bubrega, kao i broja ćelija krvi, što su sve neželjene reakcije primene paklitaksela.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ilimedicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:
Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijawebsite: www.alims.gov.rse-mail:
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ne smete koristiti lek Paclitaxel posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Nakon prvog otvaranja bočice nerekonstituisani proizvod:
Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je za 28 dana na 25°C, nakon što je lek više puta izvlačen pomoću različitih igala. Za vreme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovoran je korisnik.
Nakon razblaživanja:
Hemijska i fizička stabilnost rastvora koji je pripremljen za infuziju dokazana je za period od 24 sata na temperaturi od 25°C kada se za razblaženje koristi 5% rastvor glukoze, 0,9% rastvor natrijum-hlorida, 5% rastvor glukoze u Ringerovom rastvoru ili mešavina rastvora 5% glukoze i 0,9% rastvora natrijum-hlorida.
mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah nakon otvaranja, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe, odgovornost su korisnika i ne bi trebalo da bude duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C sem ako rekonstituisanje/razblaženje nije vršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Posle razblaženja, rastvor koristiti za jednokratnu u potrebu.
Šta sadrži lek Paclitaxel
Aktivna supstanca je paklitaksel.
mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.Jedna bočica od 5 mL sadrži 30 mg paklitaksela.Jedna bočica od 16,7 mL sadrži 100 mg paklitaksela.
Pomoćne supstance su: etanol bezvodni, makrogolglicerolricinoleat i limunska kiselina, bezvodna za podešavanje pH.
Kako izgleda lek Paclitaxel i sadržaj pakovanja
Koncentrat za rastvor za infuzijuLek
Paclitaxel
je bistar, svetlo-žut rastvor.
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I s gumenim čepom od brombutil gume koji je obložen teflonskim slojem i aluminijumskom kapicom
Jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 30 mg paklitaksela.Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi staklena bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.
Jedna bočica sa 16,7 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg paklitaksela.Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi staklena bočica sa 16,7 mL koncentrata za rastvor za infuziju, i Uputstvo za lek.
Nosilac dozvole i proizvođač
Nosilac dozvole:
FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD, Bulevar Milutina Milankovića 9ž, Beograd
Proizvođač:
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC., Lion Court, Farnham Road, Bordon, Velika Britanija
Ovo uputstvo je poslednji put odobreno
Režim izdavanja leka:
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
Broj i datum dozvole:
Paclitaxel; koncentrat za rastvor za infuziju; 6mg/mL; bočica staklena, 1 x 5mL515-01-01413-18-001 od 28.03.2019.
Paclitaxel; koncentrat za rastvor za infuziju; 6mg/mL; bočica staklena, 1 x 16,7mL515-01-01416-18-001 od 28.03.2019.
<------------------------------------------------------------------------------------------------><SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:>
Terapijske indikacije
Karcinom ovarijuma
U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje
pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem > 1cm posle incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.
drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan u terapiji metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspele standardne terapije lekovima koji sadrže platinu.
Karcinom dojke
Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa nodus – pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom AC terapija. Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.
Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji hemioterapije lokalno uznapredovanog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom, kod pacijentkina kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER-2receptora engl.
human epidermal growth factor receptor 2
na osnovu rezultata imunohistohemijske analize
3+ i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci.
Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijentkinja kod kojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspešna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati za terapiju antraciklinom.
Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća NSCLC
Lek Paklitaksel je, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća NSCLC kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju operaciju i/ili terapiju zračenjem.
Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:
Lek Paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom KS povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspešna.Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a sažetak relevantnih studija je prikazan u odeljku Farmakodinamski podaci
Doziranje i način primene
Paklitaksel se sme davati samo uz nadzor kvalifikovanog onkologa u odeljenjima specijalizovanim za davanje citotoksičnih agenasa videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom .
Pre primene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima,antihistaminicima i H2 antagonistima i to na sledeći način:
Primena pre paklitaksela
20 mg oralno* ilii.v.
Kod oralne primene:približno 12 i 6 sati ilikod i.v. približno: 30 do 60 min
Difenhidramin**
Cimetidin iliranitidin
300 mg i.v.50 mg i.v.
8 - 20 mg za pacijente sa KS** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hlorfeniramin
Paclitaxel koncentrat za rastvor za infuziju se mora razblažiti pre primene pogledati odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom i primenjuje se isključivo intravenski.
Lek treba primenjivati intravenski koristeći
filter sa mikroporoznom membranom ≤ 0,22 mikrometara
videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom.
Prva linija hemioterapije za lečenje karcinoma ovarijuma:
Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina. Zavisno od trajanja infuzije, preporučuju se dva režima doziranja paklitaksela: paklitaksel 175 mg/m
koji se primenjuje intravenski tokom 3 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m
se ponavlja svake treće nedelje, ili paklitaksel od 135 mg/m², koji se primenjuje infuzijom u trajanju od 24sata, nakon čega se primenje cisplatin u dozi od 75 mg/m², sa pauzom od tri nedelje između ciklusa videti odeljak Farmakodinamski podaci.
Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma
Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² primenjena intravenski tokom 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.
Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke
Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m
koja se primenjuje intravenski tokom 3 sata, tokom četiri
ciklusa, sa vremenskim razmakom između pojedinih ciklusa od tri nedelje, nakon AC terapije.
Prva linija hemioterapije karcinoma dojke
Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom 50 mg/m², paklitaksel treba primeniti 24 sata posle doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja se daje intravenski tokom 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa terapije videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcijai Farmakodinamski podaci.
Kada se primenjuje istovremeno sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² intravenski tokom 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa videti odeljak Farmakodinamski podaci. Infuzija paklitaksela može se započeti sledećeg dana posle prve doze trastuzumaba ili neposredno posle narednih doza trastuzumaba, ukoliko je pacijentkinja dobro podnela prethodno lečenje trastuzumabom. Za detaljne informacije o doziranju leka trastuzumab, videti Sažetak karakteristika leka Herceptin
Druga linija hemioterapije karcinoma dojke
Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² primenjena intravenski tokom 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.
Uzapredovali nemikrocelularni karcinom pluća NSCLC
Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² primenjena intravenski tokom 3 sata, nakon čega se primenjujecisplatin 80 mg/m², sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.
Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om:
Preporučena doza paklitaksela je 100 mg/m² primenjena intravenski tokom 3 sata svake dve nedelje.
Naredne doze paklitaksela treba da se primenjuju u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta.
Ponovna primena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1,5x10
/L ≥ 1x10
pacijenata sa Kapoši sarkomom i dok broj trombocita ne bude ≥ 100x10
/L ≥ 5x10
/L kod pacijenata sa
Kapoši sarkomom.Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju broj neutrofila < 0,5x10
/L tokom ≥ 7 dana ili tešku perifernu
neuropatiju treba da prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije 25% za pacijenate sa Kapoši sarkomom videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.Pedijatrijska populacijaBezbednost i efikasnost kod dece ispod 18 godina nije ustanovljena. Stoga se paklitaksel ne preporučuje za primenu u pedijatriji.
Pacijenti sa oštećenjem jetre:
Nema dostupnih podataka za preporuku doziranja kod pacijenata sa blago do umereno oštećenom funkcijom jetre videti poglavlje Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci. Paklitaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Način primene
Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom
Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci, a posebno makroglicerolricinoleat polioksietilovano ricinusovo ulje videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.- Paklitaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila pre početka terapije <1500/mm
kod pacijenata sa Kapoši sarkomom.
Kod pacijenata sa Kapoši sarkomom, koji imaju istovremene, teške, nekontrolisane infekcije paklitaksel je takođe kontraindikovan.- Primena paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje.
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Lek Paclitaxel se mora primenjivati pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustvo sa primenom hemioterapijskih agenasa u lečenju karcinoma. S obzirom da mogu da se jave teške reakcije preosetljivosti, uvek moraju da budu dostupni odgovarajući lekovi i oprema za reanimaciju.Zbog moguće ekstravazacije, savetuje se pažljivo kontrolisanje mesta primene infuzije zbog mogućeinfiltracije tokom davanja leka. Pacijenti moraju da prime kortikosteroide, antihistaminike i antagoniste H2 receptora u cilju premedikacije videti odeljak Doziranje i način primene. Kada se koriste istovremeno, paklitaksel treba primeniti pre cisplatina videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.
Teške reakcije preosteljivosti
koje karakterišu dispneja, arterijska hipotenzija koja zahteva lečenje,
angioedem i generalizovana urtikarija zabeleženi su kod < 1% pacijenata koji su primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Ove reakcije su verovatno posredovane histaminom. U slučaju pojave teških reakcija preosetljivosti, infuziju paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju, a pacijentu ne treba ponovo davati lek.
Supresija koštane srži
posebno neutropenija predstavlja dozno-zavisan toksični efekat. Treba često
kontrolisati krvnu sliku pacijenta. Pacijente ne treba ponovo lečiti sve dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1500/mm
≥ 1000/mm
kod pacijenata sa Kapoši sarkomom i dok se broj trombocita ne vrati na ≥
≥ 75000/mm
kod pacijenata sa Kapoši sarkomom. U kliničkim studijama kod pacijenata sa
Kapoši sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije granulocitnih kolonija G-CSF.
Teški poremećaji srčane provodljivosti
se javljaju retko kada se paklitaksel primenjuje samostalno. Ukoliko
se kod pacijenta razvije značajni poremećaj u provodljivosti srca tokom primene paklitaksela, treba primeniti
odgovarajuću terapiju i neprekidno pratiti rad srca tokom narednih terapija paklitaksela. Tokom primene paklitaksela, uočene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija; pacijenti često nemaju simptome i generalno nije neophodno lečenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih funkcija, posebno tokom prvog sata primene infuzije.Teški kardiovaskularni događaji uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća NSCLC nego kod pacijentkinja sa karcinomom dojke ili jajnika. Zabeležen je samo jedan slučaj srčane insuficijencije povezan sa primenom paklitaksela u kliničkoj studiji Kapoši sarkoma povezanog sa AIDS-om.
Kada se paklitaksel primenjuje u kombinaciji sa doksorubicinom ili trastuzumabom za inicijalno lečenje metastatskog karcinoma dojke, potrebno je obratiti pažnju na praćenje funkcije srca. U slučaju da su pacijentkinje kandidati za lečenje paklitakselom u navedenoj kombinaciji, potrebno je izvršiti osnovni kardiološki pregled, uključujući uzimanje anamneze, fizikalni pregled, EKG, ehokardiogram i/ili MUGA skeniranje engl.
Multiple Gated Acquisition scan
Funkciju srca treba dalje pratiti tokom lečenja npr. svaka
tri meseca. Praćenje može pomoći da se indentifikuju pacijentkinje kod kojih se javlja srčana disfunkcija, a ordinirajući lekari treba pažljivo da procene kumulativnu dozu mg/m
antraciklina pri donošenju odluke o
tome koliko često će vršiti procenu ventrikularne funkcije. Kada ispitivanja ukažu na pogoršanje funkcije srca, čak i asimptomatsko, ordinirajući lekar treba pažljivo da proceni kliničku korist nastavka lečenja u odnosu na mogućnost nastanka oštećenja srca, uključujući i potencijalno ireverzibilno oštećenje. U slučaju nastavka lečenja potrebna je češća kontrola srčane funkcije npr. svakih 1-2 ciklusa. Za detaljnijeinformacije, videti Sažetak karakteristika leka Herceptin
ili doksorubicina.
Iako je pojava
periferne neuropatije
česta, ozbiljni simptomi se razvijaju retko. U teškim slučajevima,
preporučuje se smanjenje doze paklitaksela u svim sledećim ciklusima za 20% 25% kod pacijenata sa Kapoši sarkomom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća NSCLC i kod pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma koje su lečene prvom linijom hemioterapije, primena paklitaksela u vidu tročasovne infuzije u kombinaciji sa cisplatinom dovela je do veće incidence teške neurotoksičnosti nego kada se primenjuje monoterapija paklitaksela ili kombinacija ciklofosfamida i cisplatina.
Treba posebno voditi računa da se izbegne intraarterijska primena paklitaksela, pošto su u studijama naživotinjama koje su ispitivane na lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva posle intraarterijske aplikacije.
Paklitaksel u kombinaciji sa radioterapijom pluća, bez obzira na njihov hronološki redosled, može doprineti razvoju
intersticijalnog pneumonitisa
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
mogu da budu izloženi većem riziku od toksičnih efekata, posebno
mijelosupresije III-IV stepena. Ne postoje dokazi o povećanoj toksičnosti prilikom primene tročasovne infuzije paklitaksela kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Kada se paklitaksel primenjuje u dugotrajnoj infuziji, može se zapaziti jače izražena mijelosupresija kod pacijenata sa umereno i jako oštećenom funkcijom jetre.
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja teške mijelosupresije videti odeljak Doziranje I način primene. Ne postoje adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučile promene u doziranju kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre videti odeljak Farmakokinetički podaci. Nema dostupnih podataka za pacijente sa izrazitom holestazom pre lečenja. Pacijente sa teškim hepatičnim poremećajima ne treba lečiti paklitakselom.
Pseudomembranozni kolitis
retko je zabeležen uključujući slučajeve kod pacijenata koji nisu istovremeno
lečeni antibioticima. Ovu reakciju treba uzeti u obzir u slučaju teške ili perzistirajuće dijareje koja se javlja tokom ili kratko posle lečenja paklitakselom.
Paklitaksel je često pokazao teratogena, embriotoksična i mutagena svojstva u mnogim eksperimentalnim sistemima. Zbog toga je neophodno da muškarci i žene u reproduktivnom periodu koriste kontracepciju kao i njihovi partneri, tokom i najmanje 6 meseci posle lečenja paklitakselom videti odeljak Plodnost, trudnoća
dojenje. Hormonska kontracepcija je kontraindikovana kod pacijenata sa hormon-receptor pozitivnim tumorom.
Kod pacijenata sa Kapoši sarkomom,
teški mukozitis
je redak. Ako se pojave ozbiljne reakcije, treba sniziti
dozu paklitaksela za 25%.
Ovaj lek sadrži 49,7 vol % etanola alkohola, što može štetno delovati na pacijente koji boluju od alkoholizma, i što treba uzeti u obzir prilikom primene ovog leka kod trudnica, dojilja, dece ili visokorizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.
Pošto paklitaksel sadrži etanol 393 mg/mL, treba uzeti u obzir moguće efekte na centralni nervni sistem CNS, kao i druge efekte.
Paklitaksel sadrži makrogolglicerolricinoleat, što može izazvati teške alergjiske reakcije.
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Prilikom primene paklitaksela kao prve linije hemioterapije kod karcinoma jajnika, preporučuje se primenapre cisplatina. Kada se paklitaksel primenjuje pre cisplatina, bezbednosni profil paklitaksela je isti kao kada se lek primenjuje kao monoterapija. Kada je paklitaksel primenjivan posle cisplatina, došlo je do pojave težemijelosupresije i do smanjenja klirensa paklitaksela za približno 20%. Pacijenti koji se leče paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od nastanka bubrežne insuficijencije u odnosu na primenu cisplatina kao monoterapije kod ginekololoških karcinoma.
Pošto se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti u slučaju kada se paklitaksel i doksorubicin daju u kraćem vremenskom razmaku, u prvoj liniji lečenja metastatskog karcinoma dojke paklitaksel treba primeniti 24 sata posle doksorubicina videti odeljak Farmakokinetički podaci.
Citohrom P450 izoenzimi CYP2C8 i 3A4 katabolišu, delimično, metabolizam paklitaksela. Stoga, u nedostatku odgovarajućih farmakokinetičkih studija o interakcijama između lekova, treba biti oprezan kod istovremene primene paklitaksela i inhibitora enzima CYP2C8 ili CYP3A4 npr. ketokonazol i drugi antifungalni lekovi iz grupe imidazola, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir, zbog toga što toksičnost paklitaksela može biti povećana zbog povećane izloženosti. Istovremena primena paklitaksela sa lekovima koji indukuju enzime CYP2C8 ili CYP3A4 npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin se ne preporučuje zbog smanjene efikasnosti paklitaksela, usled male izloženosti paklitakselu.
Premedikacija cimetidinom ne utiče na klirens paklitaksela.
Ispitivanja kod pacijenata sa Kapoši sarkomom, koji su primali više lekova istovremeno, sugerišu da je sistemski klirens paklitaksela znatno niži u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i indinavira. Nema dovoljno informacija o interakcijama sa drugim inhibitorima proteaze. Zbog toga paklitaksel treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore proteaza.
Plodnost, trudnoća i dojenje
TrudnoćaNema podataka o primeni paklitaksela kod trudnica. Smatra se da paklitaksel dovodi do ozbiljnih defekata ploda ukoliko se primeni tokom trudnoće. Pokazano je da je paklitaksel embriotoksičan i fetotoksičan kod kunića, i da smanjuje plodnost kod pacova. Ako se primenjuje kod trudnica, paklitaksel kao i ostali citotoksični lekovi može dovesti do oštećenja fetusa i zato ga ne treba primenjivati u trudnoći, osim u onim slučajevima kada se to smatra apsolutno neophodnim. Takođe, paklitaksel ne treba koristiti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju, osim ako to nije neophodno usled kliničkog stanja pacijentkinje.Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste kontracepciju tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon završetka lečenja paklitakselom.
Muškarcima koji se leče paklitakselom se ne savetuje planiranje potomstva tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije.
DojenjeUpotreba paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja videti odeljak Kontraindikacije. Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mleko. Studije na životinjama su pokazale da se paklitaksel izlučuje u majčino mleko videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka. Dojenje treba prekinuti tokom trajanja terapije.
PlodnostPaklitaksel kod mužjaka pacova smanjuje fertilitet videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka.Značaj za ljude je nepoznat. Muškarcima treba preporučiti da potraže savet u vezi sa kriokonzervacijom sperme pre započinjanja terapije paklitakselom, zbog mogućnosti infertiliteta.
Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Nije pokazano da paklitaksel utiče na ove sposobnosti, ali ipak treba uzeti u obzir da ovaj lek sadrži alkohol videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Lista pomoćnih supstanci.Ovaj lek sadrži alkohol, što može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Neželjena dejstva
Osim ukoliko drugačije nije naznačeno, sledeće razmatranje se odnose na ukupnu bazu podataka o bezbednosti za 812 pacijenata sa solidnim tumorima koji su u sklopu kliničkih studija lečeni monoterapijom paklitakselom. Pošto je populacija obolelih od Kapoši sarkoma vrlo specifična, na kraju ovog odeljka predstavljeno je posebno poglavlje koje se zasniva na kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107 pacijenata.
Učestalost pojave i ozbiljnost neželjenih efekata, osim ako drugačije nije navedeno, generalno je slična kodpacijentkinja koje primaju paklitaksel u lečenju karcinoma jajnika, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća NSCLC. Starost pacijentkinja nije jasno uticala ni na jednu uočenu toksičnost.
Teška reakcija preosetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom definisana kao hipotenzija koju treba lečiti, angioedem, respiratorni distres sindrom koji zahteva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija javila se kod dva < 1% pacijenta. 34% pacijenata 17% u svim ciklusima treapije imalo je neznatne reakcije preosetljivosti. Ove slabe reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtevale terapijsku intervenciju niti su sprečile nastavak terapije paklitakselom.
Najučestalije značajno neželjeno dejstvo bilo je
supresija kosne srži
Teška neutropenija <500 ćelija/mm
javila se kod 28% pacijenata, ali nije bila udružena sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata dobilo je tešku neutropeniju koja je trajala ≥ 7 dana.
Trombocitopenija
je zabeležena kod 11% pacijenata. 3% pacijenata imalo je najniži broj trombocita <
barem jednom tokom učešća u studiji.
Anemija
je uočena kod 64% pacijenata, ali se u teškom
obliku Hb < 5 mmol/L javila samo kod 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije zavise od početnihvrednosti hemoglobina.
Neurotoksičnost
uglavnom
periferna neuropatija
je izgleda bila češća i teža pri infuziji od 175 mg/m
tokom 3 sata 85% neurotoksičnost, kod 15% teška nego kod infuzije od 135 mg/m
tokom 24 sata 25%
periferna neuropatija, kod 3% teška kada je paklitaksel kombinovan sa cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća NSCLC i kod pacijentkinja sa karcinomom jajnika koji su lečeni paklitakselom tokom 3 sata, posle koga je primenjen cisplatin, došlo je do očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi posle prvog ciklusa terapije i može da se pogorša sa povećnjem izloženosti paklitakselu. Pojava periferne neuropatije rezultirala je prekidom primene paklitakselau nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se poboljšavali ili su nestali nekoliko meseci posle
prekida lečenja paklitakselom. Već postojeće neuropatije, koje su bile posledica prethodnih terapija nisu kontraindikacija za terapiju paklitakselom
Artralgija ili mijalgija
javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku kod 13% pacijenata
Reakcije na mestu injekcije
do kojih dolazi prilikom intravenske primene mogu da dovedu do
lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije; ekstravazacija može povremeno uzrokovati celulitis.Zabeleženo je stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa ekstravazacijom.Može doći i do promene boje kože. Ponovna pojava kožnih reakcija na mestu prethodne ekstravazacije posle primene paklitaksela na različitim mestima, tj. ponovljena reakcija, odnosno tzv.
retko je zabeležena.
ovom trenutku nije poznata specifična terapija reakcija koje su posledica ekstravazacije.U nekoliko slučajeva reakcija na koži, na mestu primene leka se javljala ili tokom duže infuzije ili nakon 7 do 10 dana od primene infuzije.
Alopecija
se javljala naglo i kod 87% pacijenata. Kod većine pacijenata koji su iskusili gubitak kose, taj
gubitak je iznosio ≥50%.
Prijavljeni su slučajevi diseminovane intravaskularne koagulacije DIK, često udruženi sa sepsom ili sindromom multiorganske disfunkcije.
tabeli ispod su navedena neželjena dejstva bez obzira na stepen težine, koja su udružena sa primenom monoterapije paklitakselom koja se daje u vidu tročasovne infuzije u metastatskoj terapiji, 812 pacijenata koji su lečeni u kliničkim studijama, i prema izveštajima iz postmarketinškog praćenja* paklitakselaUčestalost neželjenih dejstava navedena u daljem tekstu utvrđena je korišćenjem sledećih konvencija:
veoma česta ≥ 1/10; česta ≥ 1/100, < 1/10; povremena ≥ 1/1000, < 1/100; retka ≥ 1/10000, < 1/1000;
veoma retka < 1/10000; nepoznata ne može se proceniti iz dostupnih podataka.
okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.
Infekcije i infestacije
Veoma česta: infekcije uglavnom urinarnog trakta i infekcije gornjihrespiratornih puteva, sa prijavljenim slučajevima smrtnogishoda
Povremena: septički šok
Retka*: sepsa, peritonitis, pneumonija
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma česta: mijelosupresija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, leukopenija, krvarenje
Retka*: febrilna neutropenija
Veoma retka*: akutna mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindrom
Nepoznata*: diseminovana intravaskularna koagulacija DIK
Poremećaji imunskog sistema
Veoma česta: manje hipersenzitivne reakcije uglavnom crvenilo i osip
Povremena: značajne hipersenzitivne reakcije koje zahtevaju lečenje npr. hipotenzija, angioneurotski edem, respiratorni distres, generalizovana urtikarija, groznica, bol u leđima, bol u grudima, tahikardija, bol u trbuhu, bol u ekstremitetima, dijaforeza ihipertenzija
Retka*: anafilaktičke reakcije
Veoma retka*: anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma retka*: anoreksija
Nepoznata*: sindrom lize tumora*
Psihijatrijski poremećaji
Veoma retka*: stanje konfuzije
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česta: neurotoksičnost uglavnom: periferna neuropatija
Retka*: motorna neuropatija sa posledičnom manjom distalnom slabošću
Veoma retka*: grand mal napadi, autonomna neuropatija rezultiraparalizom ileusa i ortostatskom hipotenzijom, encefalopatija, konvulzije, vrtoglavica, ataksija, glavobolja
Poremećaji oka
Veoma retka*: poremećaji optičkog nerva i/ili poremećaji vidascintilirajući skotom, uglavnom kod pacijenata koji uzimaju većedoze od preporučenih
Nepoznata: makularni edem*, fotopsija*, vitrealni floateri*
Poremećaji uha i labirinta
Veoma retka*: gubitak sluha, ototoksičnost, tinitus, vertigo
Kardiološki poremećaji
Česta: bradikardijaPovremena: kardiomiopatija, asimtomatska ventrikularna tahikardija, tahikardija sa bigemijom, AV blok i sinkopa, infarkt miokardaRetka: srčana insuficijencijaVeoma retka*: atrijalna fibrilacija, supravetrikularna tahikardija
Vaskularni poremećaji
Veoma česta: hipotenzijaPovremena: hipertenzija, tromboza, tromboflebitisVeoma retka*: šokNepoznata: flebitis*
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Retka*: dispnea, pleuralni izliv, intersticijalna pneumonija, fibroza pluća, embolija pluća, respiratorna insuficijencijaVeoma retka*: kašalj
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česta: mučnina, povraćanje, dijareja, zapaljenja sluzokože Retka*: opstrukcija creva, perforacija creva, ishemijski kolitis, pankretitisVeoma retka*: mezenterijalna tromboza, pseudomembranozni kolitis, neutropenijski kolitis, ezofagitis, konstipacija, ascites
Hepatobilijarni poremećaji Veoma retka*: hepatična nekroza, hepatična encefalopatija sa
prijavljenim slučajevima sa fatalnim ishodom
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma česta: alopecijaČesta: prolazne i blage promene noktiju i kožeRetka*: svrab, osip, eritemVeoma retka*: Stevens-Johnson sindrom, epidermalna nekroliza, eritema multiforme, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, oniholiza pacijenti na terapiji trebalo bi da zaštite šake i stopala od sunčeve svetlostiNepoznata: sklerodermija
Poremećaji mišićno-skeletnog, sistema i vezivnog tkiva
Veoma česta: artalgija, mialgijaNepoznata*: sistemski lupus eritematozus
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Česta: reakcije na mestu primene leka uključujući lokalizovani edem, bol, eritem, induracija, povremeno ekstravazacija može dovesti do celulitisa, fibroza kože i nekroza kožeRetka*: astenija, pireksija, dehidratacija, edem, malaksalost
Laboratorijska ispitivanja Česta: značajno povećanje vrednosti AST SGOT, značajan porast
alkalne fosfatazePovremena: značajan porast bilirubinaRetka*: porast kreatinina u krvi
Pacijentkinje sa karcinomom dojke koji primaju paklitaksel u adjuvantnom lečenju posle AC lečenja imaju veću učestalost neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosetljivosti, artralgiju/mialgiju, anemiju, infekciju, groznicu, mučninu/povraćanje i dijareju u odnosu na pacijentkinje koje primaju samo AC. Međutim, učestalost ovih neželjenih dejstava odgovara primeni paklitaksela kao monoterapije, kao što je prijavljeno ranije.
Kombinovana terapija
Sledeće informacije odnose se na velike studije u kojima je ispitivana prva linija hemioterapije karcinoma ovarijuma paklitaksel + cisplatin: više od 1050 pacijenata; dva klinička ispitivanja faze III kao prva linijaterapije metastatskog karcinoma dojke: u jednom se ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata, a u drugom kombinovana terapija sa trastuzumabom planiranom analizom podgrupe paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata i dva klinička ispitivanja faze III sa lečenjem uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća paklitaksel + cisplatin: više od 360 pacijenata videti odeljak Farmakodinamski podaci.
Kada se primenjuje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije karcinoma jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i preosetljivost zabeležene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su lečene paklitakselom posle koje je primenjena terapija cisplatinom, nego kod pacijetkinja koje su lečene ciklofosfamidom nakon koje je primenjena terapija cisplatinom. Izgleda da je mijelosupresija bila manje učestala i blaža kod tročasovne infuzije paklitaksela nakon koje je primenjen cisplatin, u poređenju sa ciklofosfamidom, posle koga sledi cisplatin.
Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, astenija, groznica i dijareja su bile češće i teže kada je paklitaksel 220 mg/m
primenjivan u vidu tročasovne infuzije 24 sata nakon primene doksorubicina 50 mg/m
u poređenju sa
standardnom FAC terapijom 5-FU 500 mg/m
doksorubicin 50 mg/m
ciklofosfamid 500 mg/m
Mučnina
povraćanje su se javljali ređe i u lakšem obliku kod terapijskog režima paklitaksel 220 mg/m
/doksorubicin 50 mg/m
u poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primena
kortikosteroida doprinela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel /doksorubicin.
Kada se paklitaksel primenjuje kao tročasovna infuzija u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji hemioterapije kod pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke, sledeći događaji bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom zabeleženi su češće nego kod monoterapije paklitakselom: srčana insuficijencija 8% prema 1%, infekcije 46% prema 27%, drhtavica 42% prema 4%, visoka temperatura 47% prema 23%, kašalj 42% prema 22%, osip 39% prema 18%, artralgija 37% prema 21%, tahikardija 12% prema 4%, dijareja 45% prema 30%, hipertonija 11% prema3%, krvarenje iz nosa 18% prema 4%, akne 11% prema 3%, herpes simpleks 12% prema 3%, slučajne povrede 13% prema 3%, insomnija 25% prema 13%, rinitis 22% prema 5%, sinusitis 21% prema 7% i reakcije na mestu injekcije 7% prema 1%.Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na monoterapiju paklitakselom.Teški oblici neželjenih dejstava zabeleženi su sa sličnom stopom učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo paklitakselom.
Kada jedoksorubicin primenjivan u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog kancera dojke,
abnormalnosti srčanih kontrakcija
≥ 20% smanjenje ejekcione frakcije leve komore uočene su kod 15%
pacijentkinja u odnosu na 10% pacijentkinja lečenih standradnim FAC režimom.
Kongestivna srčana insuficijencija je
uočena kod <1% i kod grupe koja je primala kombinovanu terapiju
paklitaksel/doksorubicinom i kod grupe na standardoj FAC terapiji. Primena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijentkinja koje su prethodno lečene antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika
srčane disfunkcije
odnosu na pacijentkinje koje su lečene paklitakselom u vidu monoterapije
NYHA klasa I/II 10% prema 0%; NYHA klasa III/IV 2% prema 1%, a retko je bila udružena sa smrtnim ishodom videti Sažetak karakteristika leka trastuzumaba. U svim ovim, ali retkim, slučajevima, pacijentkinje su reagovale na odgovarajuću medicinsku terapiju.
Radijacioni pneumonitis
zabeležen je kod pacijentkinja koje su istovremeno primale radioterapiju.
Kapoši sarkom povezan na AIDS-om
Sa izuzetkom hematoloških i hepatičkih neželjenih dejstava videti u daljem tekstu, učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno slične kod pacijenata sa Kapoši sarkomom i pacijenata sa drugim solidnim tumorima, lečenih monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkom ispitivanju koje je bilo uključeno 107 pacijenata.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Supresija koštane srži je bila najveća dozno zavisna toksična reakcija.
Neutropenija je bila najznačajnija hematološka toksična reakcija. Tokom prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija < 500 ćelija/mm
kod 20% pacijenata. Tokom celokupne terapije, uočena je teška
neutropenija kod 39% pacijenata. Neutropenija je trajala > 7 dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Povukla se nakon 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije 4. stepena,koja je trajala ≥ 7 dana iznosila je 22%.
Neutropenijska groznica povezana sa primenom paklitaksela zabeležena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabeležene su 3 septičke epizode 2,8% tokom primene paklitaksela, a koje su imale fatalan ishod.
Trobocitopenija je zabeležena kod 50% pacijenata, a kod 9% se javila u teškom obliku < 50000 ćelija/mm
Kod samo 14% pacijenata došlo je do pada broja trombocita na < 75000 ćelija/mm
najmanje jednom tokom
terapije. Epizode krvarenja povezane sa paklitakselom zabeležene su kod < 3% pacijenata, ali su hemoragične epizode lokalizovane.
Anemija Hb < 11 g/dL je uočena kod 61% pacijenata i javila se u teškom obliku Hb < 8 g/dL kod 10% pacijenata. Kod 21% pacijenata bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca.
Hepatobilijarni poremećaji
Među pacijentima >50% na terapiji inhibitorima proteaze sa normalnom
funkcijom jetre, 28%, 43% i 44% imalo je povišeni bilirubin, alkalnu fosfatazu, odnosno AST SGOT. Za svaki od ovih parametara povećanja su bila ozbiljna u 1% slučajeva.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:
Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 011 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]
Predoziranje
Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti.Lečenje bi trebalo usmeriti primarno na očekivane toksične komplikacije, supresiju koštane srži, perifernu neurotoksičnost i mukozitis. Terapiju treba usmeriti na glavne očekivane neželjene efekte.
Pedijatrijska populacijaPredoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.
Lista pomoćnih supstanci
Etanol, bezvodni videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lekaMakrogolglicerolricinoleat videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lekaLimunska kiselina, bezvodna za podešavanje pH.
Inkompatibilnost
Poliokietilovano ricinusovo ulje makrogolglicerolricinoleat može izazvati curenje DEHP di-2-etilheksil ftalat iz kontejnera od plastificiranog polivinil hlorida PVC, u količini koja se povećava s vremenom i koncetracijom.Shodno tome, priprema, čuvanje i primena razblaženog rastvora leka Paclitaxel za infuziju treba da se sprovode korišćenjem opreme koja ne sadrži PVC.
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom
Rok upotrebe
Rok upotrebe pre otvaranja leka
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja nerekonstituisani proizvod:
Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je za 28 dana na 25°C, nakon što je lek više puta izvlačen pomoću različitih igala. Za vreme i uslove čuvanja tokom upotrebe odgovoran je korisnik.
Nakon razblaživanja
Hemijska i fizička stabilnost rastvora koji je pripremljen za infuziju dokazana je za period od 24 sata na temperaturi od 25°C kada se za razblaženje koristi 5% rastvor glukoze, 0,9% rastvor natrijum-hlorida, 5% rastvor glukoze u Ringerovom rastvoru ili mešavina rastvora 5% glukoze i 0,9% rastvora natrijum-hlorida.
mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah nakon otvaranja, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe, odgovornost su korisnika i ne bi trebalo da bude duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C sem ako rekonstituisanje/razblaženje nije vršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Posle razblaženja, rastvor koristiti za jednokratnu upotrebu.
Posebne mere opreza pri čuvanju
Čuvati na temperaturi do 25°C.Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.
Priroda i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I s gumenim čepom od brombutil gume koji je obložen teflonskim slojem i aluminijumskom kapicom
Jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 30 mg paklitaksela. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi staklena bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.
Jedna bočica sa 16,7 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg paklitaksela.Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi staklena bočica sa 16,7 mL koncentrata za rastvor za infuziju, i Uputstvo za lek.
Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom
Rukovanje
Kao kod svih antineoplastičnih lekova, prilikom rukovanja lekom Paclitaxel potreban je oprez.Razblaživanje treba da obavi obučeno osoblje pod aseptičnim uslovima u za to namenjenoj prostoriji.Neophodno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba izbegavati kontakt sa kožom i sluzokožom i preduzeti mere opreza. U slučaju da rastvor dođe u kontakt sa kožom, ugroženo mesto na koži treba odmah temeljno oprati sapunom i isprati vodom. Na mestu kontakta primećeno je bockanje, pečenje i crvenilo. U slučaju kontakta rastvora sa sluzokožom, ugroženu sluzokožu treba odmah temeljno isprati vodom. U slučaju inhalacije, udisaja prijavljeni su dispnea, bol u grudima, pečenje u grlu i mučnina.Ukoliko se neotvorena bočica čuva u frižideru, može doći do formiranja precipitata koji se rastvaraju kada se boca blago protrese nakon postizanja sobne temperature. Kvalitet leka nije smanjen u ovim situacijama. Ukoliko rastvor ostane mutan ili se primeti nerastvorljiv precipitat, bočicu treba baciti.
Nakon višekratnog uvođenja igle i izvlačenja leka, bočice zadržavaju mikrobiološku, hemijsku i fizičku stabilnost do 28 dana na 25°C. Za svako naredno vreme i uslove korišćenja pre upotrebe biće odgovoran korisnik.
Uređaje za hemodispenziju s iglom Chemo-Dispensing Pin™ ili slične uređaje sa spajkovima ne treba koristiti jer se zatvarač čepa može slomiti, zbog čega rastvor može postati nesterilan.
Uputstva za
i.v.
primenu
Pre infuzije, lek Paclitaxel mora da se razblaži korišćenjem aseptičnih tehnika u 5% rastvoru glukoze, 0,9% rastvoru natrijum hlorida, rastvoru 5% glukoze u Ringerovom rastvoru, ili kombinacijom 5% glukoze i injekcije 0,9% rastvora natrijum hlorida do konačne koncentracije od 0,3 do 1,2 mg/mL.Hemijska i fizička stabilnost rastvora pripremljenog na ovaj način je dokazana na temperaturi od 25 °C u trajanju od 24 sata.
Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah nakon otvaranja, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe, odgovornost su korisnika, a normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8°C ako rekonstituisanje/razblaženje nije vršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Nakon razblaživanja, rastvor je samo za jednokratnu upotrebu.
Posle pripreme rastvor se može zamutiti što se pripisuje nosaču leka, koji se ne može ukloniti filtriranjem. Paklitaksel se aplikuje kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom od ≤0,22 mikrometra. Nije zapaženo značajno smanjenje dejstva leka posle simuliranog davanja rastvora kroz I.V. sistem koji ima filter.
Retko je zabeležena pojava precipitacije u toku infuzije paklitakselom, obično pri kraju 24- satnogperioda infuzije. Mada razlog ovakvog taloženja nije razjašnjen on je verovatno posledica prezasićenosti razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od stvaranja precipitacije, lek Paclitaxel
nakon razblaživanja treba što pre iskoristiti i treba izbegavati da se bočica previše trese, mućka ili da vibrira. Pre upotrebe treba dobro isprati sistem za infuziju. Izgled rastvora treba redovno proveravati u toku infuzije, a infuziju treba prekinuti ako se primete precipitacije.
Da bi se na najmanju meru svela izloženost pacijenata DEHP-u koji može da iscuri iz plastificirane PVC infuzione kese, seta ili drugog instrumenta za infuziju, razlaženi rastvor leka Paclitaxel treba čuvati u bočicama koje nisu od PVC-a staklenim, polipropilenskim ili plastičnim infuzionim kesamapolipropilenskim, poliolefinskim i aplicirati isključivo kroz sistem za infuziju obložen polietilenomUpotreba filtera npr. IVEX-2
koji sadrže kratke ulazne i/ili izlazne plastificirane PVC cevčice nije dovela
do značajnijeg curenja DEHP-a videti odeljak Inkompatibilnost.
Uputstvo za zaštitu prilikom pripreme rastvora za infuziju leka Paclitaxel
1. Pripremu treba vršiti u komori uz upotrebu zaštitnih rukavica. Ukoliko komora nije dostupna, usta i
oči moraju biti pokriveni.
2. Trudnice i žene koje mogu da ostanu u drugom stanju ne bi trebalo da rukuju ovim lekom.3. Otvorena ambalaža, kao što su bočice za injekciju i boce za infuziju kao i iskorišćene kanile, špricevi
ostaci citostatika moraju biti odbačeni u skladu sa važećim propisima za rukovanje OPASNIM OTPADOM
4. U slučaju prosipanja, treba pratiti sledeće instrukcije: - obavezno nositi zaštitnu odeću – polomljeno
staklo pokupiti i odložiti u kontejner sa oznakom OPASAN OTPAD – kontaminirane površine prikladno isprati većim količinama hladne vode – površine nakon ispiranja temeljno obrisati i materijal upotrebljen za brisanje odbaciti kao OPASAN OTPAD
5. U slučaju da paklitaksel dođe u kontakt sa kožom, taj deo tela treba isprati većom količinom tekuće
vode a zatim oprati sapunom i vodom. Ukoliko je došlo do kontakta sa mukoznim membranama, temeljno oprati područje kontakta vodom i sapunom. Ukoliko osećate bilo kakve tegobe, obratite se lekaru.
6. U slučaju kontakta paklitaksela sa očima, temeljno ih isprati sa mnogo hladne vode. Odmah
kontaktirajte oftalmologa.
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima
Napomena: Ovo Uputstvo za lek ispravljeno je u skladu sa Rešenjem o ispravci br: 515-14-00200-2019-8-003 od 14.06.2019.