Informacije prikazane na našem sajtu su tehnički obrađene i optimizovane za prikaz uputstva za MabThera® na internetu. Uz pregled dostupnog uputstva na našem sajtu (koje može sadržati i eventualne greške) predlažemo da takođe pročitate kompletno originalno upustvo za MabThera® kojem možete pristupiti klikom na link.
UPUTSTVO ZA LEK
MabThera
100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuziju
MabThera
500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju
rituksimab
Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.
Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri . Ovouključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.
ovom uputstvu pročitaćete:
Šta je lek MabThera i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što primite lek MabThera
Kako se primenjuje lek MabThera
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek MabThera
Sadržaj pakovanja i ostale informacije
Šta je MabThera
Lek MabThera sadrži aktivnu supstancu “rituksimab”. To je vrsta proteina koji se zove “monoklonsko antitelo”. Rituksimab se vezuje za površinu jedne vrste belih krvnih zrnaca koji se zovu B limfociti. Kada se rituksimab veže za površinu ove ćelije, ćelija umire.
Zašta se koristi lek MabThera
Lek MabThera se može koristiti za lečenje nekoliko različitih stanja kod odraslih. Vaš lekar Vam može propisati lek MabThera za lečenje:
non-Hodgkinovog limfoma
Ovo je oboljenje limfnog tkiva deo imunskog sistema, koje utiče na vrstu belih krvnih zrnaca koji se zovu B limfociti.Lek MabThera se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima koji se zovu “hemioterapija”. Lek MabThera se može koristiti kao terapija održavanja tokom 2 godine po završetku inicijalne terapije, kod pacijenata koji reaguju na ovu terapiju.
Hronične limfocitne leukemije
Hronična limfocitna leukemija HLL je najčešći oblik leukemije kod odraslih. HLL zahvata određene limfocite, B ćelije, koji potiču iz kostne srži i razvijaju se u limfnim čvorovima. Pacijenti sa HLL imaju puno abnormalnih limfocita, koji se nakupljaju uglavnom u kostnoj srži i u krvi. Umnožavanje ovih abnormalnih B-limfocita je uzrok simptoma koje možete imati. Lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom uništava ove ćelije koje se postepeno uklanjaju iz tela biološkim procesima.
Reumatoidnog artritisa
Lek MabThera se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa. Reumatoidni artritis je oboljenje zglobova. B limfociti su uključeni u simptome koje možete imati. Lek MabThera se koristi za lečenje reumatoidnog artritisa kod ljudi koji su već isprobali neke druge lekove koji su prestali da deluju
nisu dovoljno dobro
delovali ili su izazivali neželjene efekte. Lek MabThera se obično uzima u kombinaciji sa drugim lekom koji se zove metotreksat.
Lek MabThera usporava oštećenje vaših zglobova izazvano reumatoidnim artritisom, i poboljšava vašu sposobnost da obavljate svakodnevne aktivnosti.Najbolji odgovor na lečenje lekom MabThera pokazali su oni pacijenti čiji je laboratorijski nalaz krvi bio pozitivan na reumatoidni faktor RF i/ili antitela na ciklične citrulinisane peptide anti-CCP. Oba ova nalaza su obično pozitivna kod reumatoidnog artritisa i pomažu da se potvrdi dijagnoza.
Granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa
Lek MabThera se koristi da indukuje remisiju granulomatoze sa poliangiitisom ranije nazivana
ova granulomatoza ili mikroskopskog poliangiitisa, kada se uzima u kombinaciji sa kortikosteroidima. Granulomatoza sa poliagiitisom i mikroskopski poliangiitis su dva oblika zapaljenja krvnih sudova koji uglavnom pogađaju pluća i bubrege, ali mogu zahvatiti i druge organe. B limfociti se smatraju uzročnicimaovih stanja.
Lek MabThera ne smete primati ako:
ste preosetljivi na rituksimab, na druge proteine koji su slični rituksimabu ili na bilo koji od sastojakaovog leka navedenih u delu 6.
trenutno imate ozbiljnu aktivnu infekciju
imate oslabljen imunski sistem.
imate tešku slabost srca ili tešku nekontrolisanu bolest srca i bolujete od reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa.
Nemojte da primitelek MabThera ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom, pre nego što počnete terapiju lekom MabThera.
Upozorenja i mere opreza
Pre nego što započnete terapiju lekom MabThera, recite svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri:
ako ste ikada imali ili možda trenutno imate infekciju virusom hepatitisa. U nekim slučajevima lekMabThera može da izazove ponovnu aktivaciju hepatitisa B, što u veoma retkim slučajevima može dovesti do smrtnog ishoda. Pacijente koji su ranije imali hepatitis B će njihov lekar pažljivo pregledati da utvrdi eventualno postojanje znakova aktivnog hepatitisa B.
ako ste ikada imali problema sa srcem anginu pektoris, osećaj lupanja srca ili srčanu slabost ili ste patili od problema sa disanjem.
Ukoliko se bilo šta odnosi na Vas ili niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre početka terapije lekom MabThera. Možda je neophodno da Vaš lekar posebno obrati pažnju na Vas tokom terapije lekom MabThera.
Ako imate reumatoidni artritis, granulomatozu sa poliangiitisom ili mikroskopski poliangiitis svomlekaru takođe recite:
ako smatrate da možda imate neku infekciju, čak i sasvim blagu, kao što je nazeb. Ćelije na kojedeluje lek MabThera pomažu u borbi protiv infekcija, pa zbog toga treba da sačekate da infekcijaprođe pre nego što primite lek MabThera. Isto tako, molimo Vas da svom lekaru kažete ako ste uprošlosti imali veliki broj infekcija ili ako patite od teških infekcija.
ako smatrate da Vam je u bliskoj budućnosti potrebna vakcinacija, uključujući i vakcinacijeneophodne za putovanje u inostranstvo. Neke vakcine se ne smeju davati istovremeno kad i lek MabThera ili mesecima pošto primite lek MabThera. Vaš lekar će proveriti da li treba da se vakcinišete pre nego što primite lek MabThera.
Deca i adolescenti
Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite ovaj lek ako ste Vi ili Vaše dete mlađi od 18 godina. Naime, nema mnogo informacija o primeni leka MabThera kod dece i mladih osoba.
Drugi lekovi i lek MabThera
Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste donedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje i lekove koji se dobijaju bez lekarskog recepta i biljne lekove. To je važno jer lek MabThera može da utiče na način delovanja nekih lekova. Isto tako neki lekovi mogu uticati na način delovanja leka MabThera.
Posebno je važno da kažete lekaru:• ako uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska. Možda nećete smeti da uzimate te lekove 12 sati pre primene leka MabThera, zato što nekim pacijentima može pasti krvni pritisak tokom primene leka MabThera.• ako ste ikada uzimali lekove koji mogu da utiču na imunski sistem - kao što su hemioterapija ili lekovi koji smanjuju odgovor imunskog sistema imunosupresivi.
Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek MabThera.
Trudnoća i dojenje
Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru ilifarmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. To je potrebno zato što lek MabThera može da prođe krozposteljicu i naškodi bebi.Ako ste u periodu kada možete da ostanete trudni, Vi i Vaš partner morate da koristite efikasnu metodukontracepcije tokom lečenja lekom MabThera. Morate to činiti i još 12 meseci nakon poslednje primene leka MabThera. Ne smete da dojite dete tokom lečenja lekom MabThera i još 12 meseci nakon poslednje primene leka jer lek MabThera može da pređe u majčino mleko.
Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama
Nije poznato da li lek MabThera utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
Lek MabThera sadrži natrijum
Lek MabThera, 100 mg/10 mL, sadrži 2,3 mmol ili 52,6 mg natrijuma po bočici sa 10 mL rastvora.Lek MabThera, 500 mg/50 mL, sadrži 11,5 mmol ili 263,2 mg natrijuma po bočici sa 50 mL rastvora.Uzmite ovo u obzir ukoliko ste na dijeti sa niskim unosom natrijuma.
Lek MabThera će Vam primenit Vaš lekar ili medicinska sestra koji imaju iskustva sa primenom ove vrste lekova. Dok primate lek MabThera, pažljivo će Vas posmatrati za slučaj da tokom ove infuzije razvijete bilokakva neželjena dejstva. Lek MabThera će Vam uvek biti primenjen kao infuzija koja se „ukapava“ direktno u Vašu venuintravenska infuzija.
Lekovi koji se daju pre svake infuzije leka MabThera
Pre infuzije leka MabThera, dobićete druge lekove premedikacija, koji će sprečiti ili ublažiti mogućaneželjena dejstva.
Koliko dugo i koliko često ćete dobijati terapiju
Ako se lečite od non-Hodgkinovog limfoma
Ako se lečite samo lekom MabThera
primaćete ovu infuziju jednom nedeljno tokom četiri nedelje.
Moguće je ponavljati ove terapijske cikluse leka MabThera.
Ako se lečite lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom
primaćete infuziju leka MabThera
istoga dana kada i hemioterapiju, koja se obično daje 8 puta u razmacima od 3 nedelje.
Ako ste reagovali dobro na terapiju, moguće je da ćete nastaviti terapiju lekom MabThera kao terapiju održavanja svaka dva do tri meseca tokom 2 godine. Vaš lekar može da promeni ovaj način terapije u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju.
Ako se lečite od hronične limfocitne leukemije
Kada se lečite lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, dobijaćete infuzije leka MabThera nultog dana prvog ciklusa, a potom prvog dana svakog od ukupno 6 ciklusa. Svaki ciklus traje 28 dana. Hemioterapiju treba dati nakon infuzije leka MabThera. Vaš lekar će odlučiti da li je potrebno da dobijate istovremeno suportivnu terapiju.
Ako se lečite od reumatoidnog artritisa
Svaki terapijski ciklus se sastoji od dve odvojene infuzije koje se daju u razmaku od 2 nedelje. Moguće je ponavljati ove terapijske cikluse. Zavisno od znakova i simptoma Vaše bolesti, Vaš lekar će odlučiti kada treba da primite još leka MabThera. Ovo može biti i za nekoliko meseci.
Ako se lečite od granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa
Terapija lekom MabThera podrazumeva četiri posebne infuzije koje se daju u razmacima od nedelju dana. Pre započinjanja terapije lekom MabThera obično se daju injekcije kortikosteroida. Vaš lekar može u bilo kom trenutku da propiše oralne kortikosteroide za lečenje Vaše bolesti.Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.
Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.
Najveći broj neželjenih dejstava su blaga do umerena, ali neka mogu biti teška i iziskivati terapiju. U retkimslučajevima neke od tih reakcija imale su smrtni ishod.
Reakcije na infuziju
Tokom ili u prva dva sata nakon prve infuzije možete dobiti povišenu temperaturu, jezu i drhtavicu. Ređe se dešava da se kod nekih pacijenata pojavi bol na mestu primene, plikovi ili svrab po koži, mučnina, umor, glavobolja, problemi s disanjem, otečenost grla ili jezika, svrab u nosu ili curenje iz nosa, povraćanje, crvenilo praćeno osećajem vrućine ili osećaj lupanja srca, srčani udar ili nizak broj krvnih pločica trombocita. Ako imate srčanu bolest ili anginu pektoris, ove reakcije se mogu pogoršati. Ako dođe do razvoja ovih simptoma,
to odmah kažite osobi koja Vam daje infuziju
jer to može da znači da infuziju
treba usporiti ili prekinuti. Može Vam biti potrebna dodatna terapija lekovima kao što su antihistaminici ili paracetamol. Kada se ovi simptomi povuku ili ublaže, infuzija se može nastaviti. Manja je verovatnoća da će se ovi simptomi pojaviti posle druge infuzije. Vaš doktor će možda odlučiti da ne nastavi sa terapijom lekom MabThera ukoliko razvijete ozbiljnu reakciju na infuziju.
InfekcijeOdmah recite svom lekaru ukoliko se pojave znaci infekcije kao što su:
povišena telesna temperatura, kašalj, bol u grlu, osećaj bolnog peckanja dok mokrite, ili ako počnete da osećate slabost ili da se generalno osećate loše,
ukoliko imate problem sa pamćenjem ili probleme sa razmišljanjem, poteškoće pri kretanju ili gubitak vida - ovo može bit zbog pojave veoma retke, teške infekcije mozga, koja se može završiti smrtnim ishodom progresivna multifokalna leukoencefalopatija, PML.
Nakon terapije lekom MabThera možete lakše dobiti infekciju. Često su to nazebi, ali su zabeleženi i slučajevi upale pluća ili infekcije mokraćnih puteva. One su navedene ispod u odeljku „
Druga neželjena
dejstva”.
Ako se lečite od reumatoidnog artritisa, ovu informaciju ćete naći u kartici za upozorenje za pacijenta koju ste dobili od svog lekara. Važno je da ovu karticu čuvate i pokažete svom partneru ili staratelju.
Reakcije na koži
Veoma retko mogu se javiti teška stanja sa plikovima na koži, koja mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili mukoznim membranama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i groznica.
Odmah recite svom lekaru ukoliko primetite neke
od ovih simptoma
Druga neželjena dejstvaa Ako se lečite od non-Hodgkinovog limfoma ili hronične limfocitne leukemije
Veoma česta neželjena dejstva mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:
bakterijske ili virusne infekcije, bronhitis
mali broj belih krvnih zrnaca, sa ili bez povišene temperature, ili krvnih pločica u krvi
delimičan gubitak kose, drhtavica, glavobolja
oslabljen imunitet – posledica niskog nivoa antitela zvanih „imunoglobulini“ IgG u krvi; imunoglobulini pomažu u zaštiti od infekcije.
Česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:
infekcije krvi sepsa, zapaljenje pluća, herpes zoster, prehlada, infekcije bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog uzroka, zapaljenje sinusa, hepatitis B.
nizak broj crvenih krvnih zrnaca anemija, nizak broj svih krvnih ćelija.
alergijske reakcije preosetljivost
visoka koncentracija šećera u krvi, gubitak telesne mase, oticanje lica i tela, povišene vrednostienzima LDH u krvi, niska koncentracija kalcijuma u krvi.
neuobičajeni osećaj na koži, kao što je utrnulost, trnci, bockanje, žarenje, osećaj mravinjanja, smanjen osećaj dodira
nemir, teškoće sa uspavljivanjem
jako crvenilo u licu i na drugim delovima kože kao posledica proširenja krvnih sudova
osećaj vrtoglavice ili napetosti
pojačano lučenje suza, problemi sa suznim kanalima, zapaljenje oka konjunktivitis
zvonjava u ušima, bol u uhu
srčane tegobe - kao što su srčani udar, nepravilni ili ubrzani otkucaji srca
visok ili nizak krvni pritisak pad krvnog pritiska posebno nakon podizanja u uspravan položaj
stezanje mišića u disajnim putevima koje uzrokuje zviždanje pri disanju bronhospazam, zapaljenje, nadraženost pluća, grla ili sinusa, nedostatak daha, curenje iz nosa
povraćanje, proliv, bol u trbuhu, nadraženost ili pojava rana u grlu i ustima, otežano gutanje, zatvor, probavne tegobe
poremećaji u ishrani, nedovoljan unos hrane koji dovodi do gubitka telesne mase.
koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje.
problemi sa mišićima- kao što je napetost u mišićima, bol u zglobovima ili mišićima, bol u vratu i leđima
opšta nelagodnost, uznemirenost ili umor, drhtanje, znakovi gripa
slabljenje funkcije više organa..
Povremena neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek:
problemi sa zgrušavanjem krvi, smanjeno stvaranje crvenih krvnih ćelija i pojačano uništavanje crvenih krvnih ćelija aplastična hemolitička anemija, otečeni ili uvećani limfni čvorovi
loše raspoloženje i gubitak interesovanja ili zadovoljstva u obavljanju aktivnosti, nervoza
problem sa osećajem ukusa - poput promena u ukusu
srčane tegobe - kao što su usporeno kucanje srca ili bol u grudima angina
astma, dotok premale količine kiseonika u organe
oticanje trbuha.
Veoma retka neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji primaju lek:
kratkotrajno povećanje broja nekih vrsta antitela u krvi imunoglobulina - IgM, hemijski poremećaji krvi uzrokovani raspadanjem umirućih ćelija raka
oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica
srčana slabost
zapaljenje krvnih sudova, uključujući one koje izazivaju kožne simptome
slabost disanja
oštećenje zidova creva perforacija
teški problemi sa kožom uz stvaranje mehurića na koži koji mogu biti opasni po život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluznicama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i groznica.
slabost bubrega
težak gubitak vida
Nepoznata učestalost ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:
smanjenje broja belih krvnih ćelija koje ne nastupa odmah
smanjenje broja krvnih pločica neposredno nakon infuzije – može se povući, ali u retkim
slučajevima može imati i smrtni ishod
gubitak sluha, gubitak drugih čula
Ako se lečite od reumatoidnog artritisa
Veoma česta neželjena dejstva mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek
infekcije kao što je zapaljenje pluća bakterijska
bol pri mokrenju infekcija mokraćnih puteva
alergijske reakcije koje se najčešće javljaju tokom infuzije, ali mogu se javiti do 24 časa nakon infuzije
promene u krvnom pritisku, mučnina, osip, groznica, svrab, curenje iz nosa ili zapušen nos i kijanje, drhtavica, ubrzan rad srca i osećaj umora.
promene u laboratorijskim testovima koje sprovodi Vaš lekar. Ovo uključuje smanjenje količine nekih specifičnih proteina u krvi imunoglobulina, koji služe za odbranu od infekcije.
Česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:
infekcije kao što je zapaljenje bronhijalne tube bronhitis
osećaj punoće ili probadajući bol iza nosa, obraza i očiju sinuzitis, bol u stomaku, povraćanje i proliv, problemi sa disanjem
gljivična infekcija stopala atletsko stopalo
visok nivo holesterola u krvi
abnormalne osećaji na koži kao što su trnjenje, peckanje, bockanje i pečenje, išijas, migrena, vrtoglavica
anksioznost, depresija
problemi sa varenjem, proliv, gorušica, iritacija i/ili pojava ranica u grlu i ustima
bol u stomaku, leđima, mišićima i/ili zglobovima.
Povremena neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek:
prekomerno zadržavanje tečnosti u licu i telu
zapaljenje, iritacija i/ili napetost pluća i grla, kašalj
reakcije na koži koje uključuju koprivnjaču, svrab i osip
alergijske reakcije koje uključuju zviždanje u grudima i nedostatak daha, oticanje lica i jezika, kolaps.
Veoma retka neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji primaju lek:
grupa simptoma koji se javljaju u roku od nekoliko nedelja nakon infuzije leka MabThera, a koji uključuju alergijske reakcije kao što su osip, svrab, bol u zglobovima, otok limfnih žlezda i groznicu.
teški problemi sa kožom uz stvaranje mehurića na koži koji mogu biti opasni po život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima, može se javiti na koži ili sluznicama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i groznica.
Ostali retko prijavljivani neželjena dejstvaleka MabThera uključuju smanjen broj belih krvnih zrnaca u krvi neutrofila koji služe za odbranu od infekcije. Neke infekcije mogu biti teške molimo pogledati informacije u odeljku
Infekcije
ovom delu Uputstva.
Ako se lečite od granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa
Veoma česta neželjena dejstva mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek:
infekcije, kao što su infekcije grudnog koša, infekcije mokraćnih puteva bol prilikom mokrenja, prehlade i infekcije herpesom.
alergijske reakcije koje se najčešće javljaju prilikom infuzije, ali se mogu javiti i do 24 sata nakon infuzije.
kašalj i nedostatak daha
krvarenje iz nosa
povišen krvni pritisak
bol u zglobovima ili leđima
trzaji i drhtanje mišića
tremor drhtavica, često drhtanje ruku
teškoće sa spavanjem nesanica
otok šaka i stopala.
Česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek:
loše varenje
osip kože, uključujući akne ili mrlje
crvenilo praćeno osećajem vrućine ili crvenilo kože
napeti i bolni mišići
bol u mišićima ili u šakama i stopalima
nizak broj crvenih krvnih zrnaca anemija
nizak broj krvnih pločica
povećanje nivoa kalijuma u krvi
promene u srčanom ritmu ili ubrzanje srčanog rada
Veoma retka neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji primaju lek:
pojavu teških plikova po koži, koji mogu ugroziti život. Crvenilo, često udruženo sa plikovima,može se javiti na koži ili sluznicama, kao što su usta, genitalna područja ili očni kapci, a može biti prisutna i groznica.
ponovnu pojavu hepatitis B infekcije.
Lek MabThera može da dovede do promena u laboratorijskim nalazima koje sprovodi Vaš lekar. Ako lek MabThera uzimate sa drugim lekovima, neka od neželjenih dejstava mogu biti i posledica uzimanja tih drugih lekova.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ilimedicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju naneželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:
Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijawebsite: www.alims.gov.rse-mail:
Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
Lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe označenog na spoljašnjem pakovanju nakon: "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
Čuvati u frižideru 2°C – 8°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.
Šta sadrži lek MabThera
MabThera, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/10 mL
Aktivna supstanca leka MabThera zove se rituksimab.
Bočica od 10 mL sadrži 100 mg rituksimaba 10mg/mL.
Pomoćne supstance su: natrijum-citrat, dihidrat, polisorbat 80, natrijum-hlorid, natrijum-hidroksid, hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.
MabThera, koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg/50 mL
Aktivna supstanca leka MabThera zove se rituksimab.
Bočica od 50 mL sadrži 500 mg rituksimaba 10 mg/mL.
Pomoćne supstance su: natrijum-citrat, dihidrat, polisorbat 80, natrijum-hlorid, natrijum-hidroksid, hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.
Kako izgleda lek MabThera i sadržaj pakovanja
MabThera je bistar do opalescentan, bezbojan do slabo žućkast rastvor, koji se u prometu nalazi u obliku koncentrata za rastvor za infuziju.
MabThera, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/10 mL
Unutrašnje pakovanje je bočica od prozirnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume i sa sadržajem 100 mg rituksimaba u 10 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 bočice i Uputstvom za lek.
MabThera, koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg/50 mL
Unutrašnje pakovanje je bočica od prozirnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume i sa sadržajem 500 mg rituksimaba u 50 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 1 bočicom i Uputstvom za lek.
Nosilac dozvole i proizvođač
Nosilac dozvole:
ROCHE D.O.O. BEOGRAD,Milutina Milankovića 11a,11070 Novi Beograd,Srbija
Proizvođač:
1. ROCHE DIAGNOSTICS GMBH,
Sandhofer Strasse 116,Mannheim, Nemačka
2. F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD,
Kaiseraugst, Wurmisweg,
3. ROCHE PHARMA AG, Emil-Barell-Strasse 1, Grenzach-Wyhlen, Nemačka
štampanom Uputstvu za lek u konkretnom pakovanju leka mora se jasno označiti onaj proizvođač koji je odgovoran za puštanje upravo te serije leka o kojoj se radi, odnosno potrebno je navesti samo tog proizvođača, a ostale izostaviti.
Ovo uputstvo je poslednji put odobreno
Novembar 2018.
Režim izdavanja leka:
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
Broj i datum dozvole:
MabThera, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/10 mL
515-01-04957-17-001 od 23.11.2018. godine
MabThera, koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg/50 mL
515-01-04958-17-001 od 23.11.2018. godine
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM
STRUČNJACIMA:
Terapijske indikacije
Lek MabThera je indikovan za primenu kod odraslih u sledećim indikacijama:
Non-Hodgkinov limfom NHL
Lek MabThera je indikovan za lečenje prethodno nelečenih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.
Lek MabThera je kao terapija održavanja indikovan za pacijente sa folikularnim limfomom koji odgovaraju na indukcionu terapiju.
Lek MabThera je indikovan kao monoterapija za lečenje pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još kasnijeg relapsa posle hemioterapije.
Lek MabThera je indikovan za lečenje pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkinovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon hemioterapijom.
Hronična limfocitna leukemija HLL
Lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom je indikovan za lečenje pacijenata sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktarnom hroničnom limfocitnom leukemijom. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata prethodno lečenih monoklonskim antitelima uključujući i lek MabThera, kao i kod pacijenata refraktarnih na prethodnu kombinovanu terapiju leka MabThera sa hemioterapijom.
Videti odeljak
Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka
za dodatne informacije.
Reumatoidni artritis
Lek MabThera je u kombinaciji sa metotreksatom indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji ili nisu adekvatno reagovali, ili nisu podnosili druge antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti DMARD, uključujući i jednu ili više terapija inhibitorima faktora nekroze tumora TNF.
Pokazano je da lek MabThera smanjuje progresiju oštećenja zglobova, merenu radiografski, i da unapređuje fizičku funkciju, kada se daje u kombinaciji sa metotreksatom.
Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis
Lek MabThera je, u kombinaciji sa glukokortikoidima, indikovan za indukciju remisije kod odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom
-ova granulomatoza GPA i
mikroskopskim poliangiitisom MPA.
Doziranje i način primene
Lek MabThera treba primenjivati pod strogim nadzorom iskusnog lekara, i u bolničkom okruženju gde su odmah dostupni svi uređaji za reanimaciju videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
Premedikaciju antipireticima i antihistaminicima, kao što su paracetamol i difenhidramin, treba uvek primeniti pre svake primene leka MabThera.
Kod pacijenata sa dijagnozom non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije, treba razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ukoliko se lek MabThera ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadži glukokortikoide.
Kod pacijenata sa dijagnozom reumatoidnog artritisa, premedikacija metilprednizolonom 100 mg i.v. treba biti završena 30 minuta pre infuzije leka MabThera, kako bi se smanjila verovatnoća i ozbiljnost reakcija na infuziju.
Kod pacijenata sa dijagnozom granulomatoze sa poliangiitisom
-ova granilomatoza ili
mikroskopskim poliangiitisom, preporučuje se premedikacija metilprednizolonom, primenjena intravenski tokom 1-3 dana u dozi od 1000 mg dnevno, pre prve infuzije leka MabThera poslednja doza metilprednizolona može biti primenjena istog dana kada i prva infuzija leka MabThera. Zatim se daje oralno prednizon 1 mg/kg/dnevno ne više od 80 mg/dnevno i što je brže moguće smanjivati dozu shodno kliničkim potrebama tokom i posle terapije lekom MabThera.
Veoma je važno da se proveri spoljašnje i unutrašnje pakovanje leka, kako bi se pacijentu uvek dala propisana formulacija leka MabThera intravenska ili supkutana formulacija.
Non-Hodgkinov limfom
Folikularni non-Hodgkinov limfom
Kombinovana terapijaPreporučena doza leka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom za početak lečenja pacijenata sa prethodno nelečenim ili relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom iznosi 375 mg/m
telesne površine
po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.
Lek MabThera se primenjuje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon i.v. primene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.
Terapija održavanja
Prethodno nelečeni folikularni limfom
Preporučena doza leka MabThera kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je 375 mg/m
telesne površine,
jednom na svaka dva meseca počevši dva meseca nakon poslednje doze indukcione terapije do progresije bolesti ili najviše do dve godine ukupno 12 infuzija.
Relapsni/refraktarni folikularni limfom
Preporučena doza leka MabThera kada se koristi kao terapija održavanja pacijenata sa relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom, koji su odgovorili na indukcionu terapiju iznosi 375 mg/m
telesne površine, jednom na svaka tri meseca počevši tri meseca nakon poslednje doze indukcione terapije sve do progresije bolesti ili najviše do dve godine ukupno 8 infuzija.
Relapsni/refraktarni folikularni limfom
Preporučena doza leka MabThera kada se primenuje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom stadijuma III-IV koji su hemiorezistentni ili su u drugom ili kasnijem relapsu nakon hemioterapije je 375 mg/m
telesne površine, koja se primenjuje u vidu i.v. infuzije jednom
nedeljno u toku četiri nedelje.
Kod ponovne primene leka MabThera kao monoterapije kod pacijenata sa relapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom, a koji su odgovorili na prethodno lečenje lekom MabThera u vidu monoterapije, preporučena doza iznosi 375 mg/m
telesne površine, primenjene u obliku intravenske infuzije jednom
nedeljno u trajanju od četiri nedelje videti odeljak
Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka
Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija
Lek MabThera treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza leka MabThera iznosi 375 mg/m
telesne površine, i primenjuje se prvog dana svakog od 8 ciklusa hemioterapije nakon i.v.
primene glukokortikoidne komponente CHOP protokola. Bezbednost i efikasnost leka MabThera nisu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima u ovoj indikaciji.
Prilagođavanja doze tokom lečenja
Ne preporučuje se smanjivanje doze leka MabThera. Kada se lek MabThera primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, potrebno je primeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih lekova.
Hronična limfocitna leukemija
Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom preporučena je profilaksa adekvatnom hidratacijom i primenom urikostatika 48 sati pre početka terapije, da bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa HLL čiji je broj limfocita > 25 x 10
/L preporučuje se intravenska primena 100 mg
prednizona/prednizolona neposredno pre infuzije leka MabThera, da bi se smanjila učestalost i ozbiljnost akutne infuzione reakcije i/ili sindroma oslobađanja citokina.
Preporučena doza leka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno nelečene i relaps/refraktarne pacijente je 375 mg/m
telesne površine nultog dana prvog terapijskog ciklusa, a potom
telesne površine prvog dana svakog sledećeg od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba primeniti
nakon primene infuzije leka MabThera.
Reumatoidni artritis
Pacijenti lečeni lekom MabThera moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.
Jedan ciklus primene leka MabThera sastoji se od dve intravenske infuzije po 1000 mg. Preporučena doza leka MabThera iznosi 1000 mg primenjeno i.v. infuzijom posle čega sledi drugih 1000 mg intravenskom infuzijom nakon dve nedelje.
Potrebu za daljim ciklusima lečenja je potrebno proceniti 24 nedelje nakon prethodnog ciklusa. Cikluslečenja treba ponoviti ako je i dalje prisutna aktivna bolest, u suprotnom ciklus lečenja treba odložiti dok se bolest ponovo ne aktivira.
Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postigne nakon 16–24 nedelje nakon primene inicijalnog ciklusa lečenja. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne pokazujuodgovor na terapiju u ovom vremenskom periodu.
Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis
Pacijenti lečeni lekom MabThera moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenata uz svaku infuziju.
Preporučena doza leka MabThera za indukciju remisije granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa je 375 mg/m
telesne površine, koja se primenjuje u vidu intravenske infuzije jednom nedeljno,
tokom 4 nedelje ukupno četiri infuzije.
Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom ili mikroskopskim poliangiitisom preporučuje se profilaksa pneumonije uzokovane
Pneumocystis jiroveci
PCP tokom i nakon terapije lekom MabThera.
Posebne grupe pacijenata
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene leka MabThera kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Pacijenti starijeg životnog doba
Kod pacijenata starijeg životnog doba >65 godina starosti nije potrebno podešavanje doze.
Način primene
Pripremljeni rastvor leka MabThera treba primeniti kao i.v. infuziju kroz posebnu infuzionu liniju. Pripremljeni rastvori za infuziju se ne smeju primenjivati u vidu brze i.v. injekcije, niti bolusa.
Pacijente treba strogo nadgledati zbog mogućnosti pojave sindroma oslobađanja citokina videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Pacijentima koji razviju simptome teških reakcija,
posebno teške dispneje, bronhospazma ili hipoksije, treba odmah prekinuti primenu infuzije. Pacijente sa non-Hodgkinovim limfomom tada treba pregledati da se identifikuju simptomi sindroma lize tumora, što uključuje odgovarajuće laboratorijske analize i radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće plućne infiltracije. Infuzija se ne sme ponovo započinjati ni kod jednog pacijenta, dok se svi simptomi potpuno ne povuku, dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza grudnog koša. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se i drugi put pojave iste teške reakcije, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba doneti posle ozbiljnog razmatranja okolnosti svakog pojedinog slučaja.
Blage do umerene reakcije povezane sa infuzijom videti odeljak
Neželjena dejstva
obično se povlaće nakon
smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća po ublažavanju simptoma.
Prva infuzija Preporučena inicijalna brzina infuzije je 50 mg/čas; nakon prvih 30 minuta, može se povećavati za po 50 mg/čas na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.
Naredne infuzije
Sve indikacije
Naredne doze leka MabThera mogu se primeniti infuzijom čija je početna brzina 100 mg/čas, a potom se brzina može povećavati za po 100 mg/čas svakih 30 minuta, do maksimalne brzine od 400 mg/čas.
Samo za indikaciju reumatoidni artritis
Alternativni raspored primene daljih infuzija većom brzinom:
Ukoliko kod pacijenta nije došlo do pojave ozbiljne reakcije vezane za infuziju, tokom inicijalne i svake naredne infuzije u dozi od 1000 mg leka MabThera, prema standardnom rasporedu primene, druga i svaka naredna infuzija se može primeniti i većom brzinom u istoj koncentraciji kao i u prethodnim infuzijama 4 mg/mL u zapremini od 250 mL. Početna brzina infuzije je 250 mg/sat tokom prvih 30 minuta, a zatim 600 mg/sat narednih 90 minuta. Ukoliko pacijent dobro podnosi bržu infuziju, opisani raspored se može primeniti i u narednim infuzijama.
Kod pacijenata koji imaju klinički značajne kardiovaskularne bolesti, uključujući i aritmije, ili su ranije imali ozbiljnu reakciju vezanu za infuziju tokom prethodne terapije nekim biološkim lekom ili rituksimabom, ne treba primenjivati bržu infuziju.
Kontraindikacije
Kontraindikacije za primenu kod non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstancinavedenih u odeljku
Lista pomoćnih supstanci
Aktivne, teške infekcije videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.
Kontraindikacije za primenu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskogpoliangiitisa.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih uodeljku
Lista pomoćnih supstanci
Aktivne, teške infekcije videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.
Teška srčana insuficijencija klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association ili teška, nekontrolisanabolest srca videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
za druga kardiovaskularna
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, u medicinskom kartonu pacijenta potrebno je da bude jasno navedeno zaštićeno ime i broj serije leka.
Pomoćne supstance:Lek MabThera, 100 mg/10 mL, sadrži 2,3 mmol ili 52,6 mg natrijuma po bočici sa 10 mL rastvora. Lek MabThera, 500 mg/50 mL, sadrži 11,5 mmol ili 263,2 mg natrijuma po bočici sa 50 mL rastvora. Ovo je potrebno uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji se leče lekom MabThera moraju uz svaku infuziju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenata. Kartica sadrži važne informacije o bezbednosti za pacijenta, koje se tiču potencijalnog rizika od infekcija, uključujući i progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju PML.
Nakon primene leka MabThera prijavljeni su veoma retki slučajevi PML sa smrtnim ishodom. Pacijente treba pratiti u redovnim intervalima zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Lekar treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološki poremećaj, i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.
Ukoliko postoji bilo kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i NMR, po mogućstvu sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti CSF na JC virusnu DNK i ponavljanjeneuroloških ispitivanja.
Lekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuiju na PML, koje pacijent ne mora da primeti npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi. Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili negovatelje o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.
Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lekom MabThera mora biti trajno obustavljena.
Nakon oporavka imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeležena je stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lekom MabThera može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.
Non-Hodgkinov limfom i hronična limfocitna leukemija
Reakcije na infuziju
Primena leka MabThera praćena je reakcijama vezanim za infuziju koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Moguće je da se sindrom oslobađanja citokina klinički ne razlikuje od akutne reakcije preosetljivosti.
Grupa reakcija koje uključuju sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora kao i anafilaktičke i reakcije preosetljivosti je opisana u daljem tekstu. One nisu specifično vezane za način primene leka MabThera i mogu se javiti kod obe formulacije.
Ozbiljne reakcije vezane za infuziju sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom postmarketinškog praćenjaintravenske upotrebe leka MabThera. Vreme do pojave reakcije je bilo 30 minuta do 2 sata nakon početkaprve intravenske infuzije leka MabThera. Reakcije su karakterisale pojave vezane za funkciju pluća i unekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora kao i simptome sindroma lize tumora uz povišenutemperaturu, drhtavicu, ukočenost, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome videti odeljak
Neželjena dejstva
Teški oblik sindroma oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom ihipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može dabude povezan sa nekim osobinama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalijemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povišeni LDH, a može biti povezan i saakutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćenadogađajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem pluća, koji je vidljiv na rendgenskomsnimku. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jednog do dva sata nakon početka primene prve infuzije. Pacijenti sa respiratornom insuficijencijom ili tumorskim infiltratom na plućima u anamnezi, mogu
biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih tretirati s posebnom pažnjom. Kod pacijenata koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina potrebno je odmah prekinuti primenu infuzije videti odeljak
Doziranje i
način primene
i primeniti agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da nakon početnog poboljšanja kliničkih
simptoma može uslediti pogoršanje, ove pacijente treba pažljivo pratiti sve dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne razreše ili isključe. Dalje lečenje pacijenata po kompletnom povlačenju znakova i simptoma retko dovodi do ponavljanja težeg oblika sindroma oslobađanja citokina.
Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem
/L malignih ćelija u cirkulaciji,
kao što su pacijenti sa HLL, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina, treba tretirati sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo pažljivo pratiti tokom celokupnog trajanja prve infuzije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti o smanjenje brzine infuzije pri primeni prve doze, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek >25 x 10
Različite neželjene reakcije vezane s infuzijom primećene su kod 77% pacijenata lečenih lekom MabTherauključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% bolesnika, videti odeljak
Neželjena dejstva
Ovi simptomi su obično reverzibilni s prekidom infuzije leka MabThera i
primenom antipiretika, antihistaminika, i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i glukokortikoida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama pročitate prethodni odeljak o sindromu oslobađanja citokina.
Anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti su zabeležene nakon intravenske primene proteina pacijentima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Lekovi za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin adrenalin, antihistaminici i glukokortikoidi, treba da budu pri ruci da se mogu odmah primeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom primene leka MabThera. Kliničke manifestacije anafilakse se mogu učiniti sličnim kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina opisanim gore. Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti su zabeležene ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.
Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima su bile infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća i akutna reverzibilna trombocitopenija.
Budući da tokom primene leka MabThera može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivne terapije 12 sati pre primene infuzije leka MabThera.
Kardiološki poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali lek MabThera. Prema tome, pacijenti koji u anamnezi imaju srčana oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju, moraju se držati pod strogim nadzorom.
Hematološka toksičnost
Iako lek MabThera nije mijelosupresivan kada se primenjuje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmatra lečenje pacijenata koji imaju <1,5 x10
/l neutrofila i/ili broj trombocita <75x10
/l, jer je kliničko
iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. Lek MabThera je primenjivan kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostne srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.
Tokom terapije lekom MabThera treba redovno određivati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj neutrofila i trombocita.
Ozbiljne infekcije, uključujući i one sa fatalnim ishodom, mogu se javiti tokom terapije lekom MabThera videti odeljak
Neželjena dejstva
Lek MabThera ne treba primenjivati kod pacijenata sa aktivnim ozbiljnim
infekcijama npr. tuberkulozom, sepsom ili oportunističkim infekcijama, videti odeljak
Kontraindikacije
Lekari treba da budu obazrivi pri razmatranju primene leka MabThera kod pacijenata sa rekurentnim ili hroničnim infekcijama u anamnezi ili sa postojećim stanjem koje može biti dodatna predispozicija za ozbiljnu infekciju videti odeljak
Neželjena dejstva
Kod pacijenata koji su primali lek MabThera zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa fatalnim ishodom. Većina ovih pacijenata bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz jedne studije kod pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL ukazuju na to da terapija lekom MabThera može takođe da pogorša ishod primarne infekcije hepatitisom B. Pre početka terapije lekom MabThera kod svih pacijenata se mora uraditi skrining na virus hepatitisa B HBV. Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B se ne smeju lečiti lekom MabThera. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B bilo HBsAg ili HBcAb zahtevaju mišljenje specijaliste za bolesti jetre pre početka terapije i treba ih redovno pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima radi prevencije reaktivacije hepatitisa B.
Nakon stavljanja leka u promet leka MabThera zabeleženi su veoma retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije PML kod pacijenata sa NHL i HLL videti odeljak
Neželjena dejstva
Većina
pacijenata primala je lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom ili u postupku transplantacije matičnih ćelija hematopoeze.
Nije ispitivana bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima po primeni terapije lekom MabThera kod pacijenata sa NHL i HLL i vakcinacija vakcinama sa živim virusima se ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom MabThera mogu da prime vakcinu sa atenuisanim virusima. Ipak, odgovor na ovakvu vrstu vakcinacije može biti smanjen. U nerandomizovanoj studiji, pacijenti sa relapsom NHL niskog gradusa koji su primili monoterapiju lekom MabThera imali su nižu stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa 16% naspram 81% i
Keyhole Limpet Haemocyanin
KLH neoantigenom 4% naspram 76% kada je
procenjivano više nego dvostruko povećanje titra antitela u poređenju sa zdravim nelečenim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Za pacijente sa HLL pretpostavljeni su slični rezultati, s obzirom na sličnosti između ove dve bolesti, ali ovo nije ispitivano u kliničkim studijama.
Srednja vrednost titra antitela na panel antigena
Streptococcus pneumoniae
influenza A, zauške, rubela,
varičela pre terapije održavla se tokom najmanje 6 meseci nakon terapije lekom MabThera.
Kožne reakcije
Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza
-ov sindrom i Stivens-
Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom videti odeljak
Neželjena dejstva
Uslučaju takvog
događaja, ukoliko postoji sumnja da su povezani sa primenom leka MabThera, terapija se moratrajno obustaviti.
Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis
Populacija sa reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu lečeni metotreksatom MTX
Ne preporučuje se primena leka MabThera kod pacijenata koji prethodno nisu lečeni metotreksatom, jer nije ustanovljen povoljan odnos koristi i rizika.
Reakcije povezane sa infuzijom
Primena leka MabThera se povezuje sa reakcijama vezanim za infuziju koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Premedikaciju, koja se sastoji od analgetika/antipiretika i antihistaminika, potrebno je uvek primeniti pacijentu pre svake infuzije leka. Takođe, kod obolelih od reumatoidnog artritisa, potrebno je primeniti i premedikaciju glukokortikoidimakako bi se smanjile učestalost i težina reakcija vezanih za infuziju videti odeljak
Doziranje i način primene
Neželjena dejstva
Tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teškereakcije vezane za infuziju leka sa smrtnim ishodom. Kod reumatoidnog artritisa najveći deo događajavezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija, su bili blagog do umerenog intenziteta. Najčešćisimptomi su bili alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Uopšteno, proporcija pacijenata koji su doživeli neku infuzionu reakciju je bila većanakon prve infuzije nego nakon druge infuzije u bilo kom ciklusu lečenja. Incidenca reakcija vezanih zainfuziju se smanjivala u sledećim ciklusimavideti odeljak
Neželjena dejstva
Zabeležene reakcije su se
obično povlačile nakon smanjenja brzine infuzije ili obustavljanja infuzije leka MabThera i primeneantipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora iglukokortikoida po potrebi. Pacijente sa postojećim srčanim problemima i one koji su prethodno već imalineku kardiopulmonarnu neželjenu reakciju je potrebno pažljivo pratiti. U zavisnosti od težine reakcijevezane za infuziju i intervencija koje ona zahteva, potrebno je privremeno ili potpuno obustavljanje primeneleka MabThera. U većini slučajeva, ova infuzija se može ponovo započeti uz smanjenje brzine za 50% npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h kada se simptomi potpuno povuku.
Prilikom primene leka MabThera, u slučaju da dođe do alergijske reakcije, treba imati na raspolaganju zahitnu primenu sve lekove za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin adrenalin, antihistaminike iglukokortikoide.
Nema podataka o bezbednosti primene leka MabThera pacijentima sa umerenom srčanom insuficijencijomklasa III po klasifikaciji NYHA ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenatalečenih lekom MabThera zabeležena je pojava simptomatske manifestacije prethodno postojećegishemijskog stanja srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Prema tome, kodpacijenata sa kardiološkim poremećajima u anamnezi i kod onih koji su prethodno već ispoljili neželjenekardiopulmonarne reakcije, treba unapred voditi računa o riziku od kardiovaskularnih komplikacija kojemogu da nastanu zbog reakcija na infuziju pre primene leka MabThera, i te pacijente treba pažljivo pratititokom primene leka. Budući da tokom infuzije leka MabThera može doći do hipotenzije, treba razmisliti oobustavljanju svih antihipertenzivnih lekova 12 sati pre primene infuzije leka MabThera.
Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskimpoliangiitisom bile su slične reakcijama primećenim kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa ukliničkim studijama videti odeljak
Neželjena dejstva
Kardiološki poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarktmiokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali lek MabThera. Zbog toga spacijenti sa srčanimoboljenjima u anamnezi moraju biti pod strogim nadzorom videti
Reakcije povezane sa infuzijom
iznad.
Na osnovu mehanizma dejstva leka MabThera i činjenice da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanjunormalnog imunskog odgovora pacijenata, postoji povećani rizik od nastanka infekcije tokom terapije lekomMabThera videti odeljak
Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka
Teške infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu da se pojave tokom terapije lekom MabTheravideti odeljak
Neželjena dejstva
Lek MabThera ne treba primenjivati kod pacijenata sa aktivnim i/ili
teškim infekcijama npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak
Kontraindikacije
ili onima sa teško kompromitovanim imunitetom npr. slučajevi kod kojih su nivoi CD4 ili
CD8 veoma niski. Lekari treba da budu pažljivi kada se razmišlja o primeni leka MabThera kod pacijenatasa recidivirajućim ili hroničnim infekcijama u anamnezi ili osnovnim stanjima koja mogu da predstavljajudodatnu predispoziciju pacijenata ka teškim infekcijama npr. hipogamaglobulinemija videti odeljak
Neželjena dejstva
Preporučuje se da se odrede vrednosti imunoglobulina pre započinjanja terapije lekom
Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije nakon terapije lekom MabThera treba odmahpregledati i odgovarajuće lečiti. Pre primene narednog terapijskog ciklusa lekom MabThera, ove pacijentetreba ponovo proceniti kako bi se utvrdio potencijalni rizik od infekcija.
Veoma retki slučajevi fatalne progresivne multifokalne leukoencefalopatije PML prijavljeni su nakonprimene leka MabThera u terapiji reumatoidnog artritisa i autoimunskih oboljenja, uključujući sistemskilupus eritematozus SLE i vaskulitis.
Infekcije virusom hepatitisa B
Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskimpoliangiitisom koji su primali lek MabThera prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući ione sa smrtnim ishodom.
Pre početka terapije lekom MabThera kod svih pacijenata se mora uraditi skrining na virus hepatitisa BHBV. Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjemdrugih odgovarajućih markera u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B se nesmeju lečiti lekom MabThera. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B bilo HBsAg iliHBcAb zahtevaju mišljenje specijaliste za bolesti jetre pre početka terapije i treba ih redovno pratiti i lečiti uskladu sa lokalnim medicinskim standardima radi prevencije reaktivacije hepatitisa B.
Odložena neutropenija
Treba određivati neutrofile u krvi pre svakog ciklusa leka MabThera, i redovno tokom najduže 6 mesecinakon prestanka terapije, kao i nakon pojave znakova i simptoma infekcije videti odeljak
Kožne reakcije
Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza
-ov sindrom i Stivens-
Džonsonov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom videti odeljak
Neželjena dejstva
U slučaju takvog
događaja, kada postoji sumnja na povezanost sa primenom leka MabThera, terapiju treba trajno obustaviti.
Lekari treba da provere status vakcinacija pacijenta i prate postojeće vodiče za imunizaciju pre započinjanjaterapije lekom MabThera. Vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre prve primene leka MabThera.
Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije lekom MabThera nije ispitivana. Stoga sevakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom lečenja lekom Mabthera ili tokom deplecije Bćelija u perifernoj krvi.
Pacijenti lečeni lekom MabThera mogu da prime atenuisane vakcine. Ipak, odgovor na ovakve vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji, pacijenti sa RA lečeni lekom MabThera i metotreksatom imali su, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, uporedive stope odgovora na antigen tetanusa 39% u odnosu na 42%, smanjene stope odgovora na vakcinu pneumokoknog polisaharida 43% u odnosu na 82% za najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitela, i KLH neoantigen 47% u odnosu na 93%, kada su primenjivani 6 meseci nakon leka MabThera. Ukoliko je atenuisana vakcina neophodna tokom trajanja terapije lekom MabThera, vakcinaciju treba završiti najmanje 4 nedelje pre započinjanja sledećeg terapijskog ciklusa lekom MabThera.
sveukupnom iskustvu pri primeni ponovljene terapije lekom MabThera tokom jedne godine u reumatoidnom artritisu, udeo pacijenata koji su imali pozitivan titar antitela na
S. pneumoniae
influencu,
zauške, rubelu, varičelu i toksoid tetanusa bio je uglavnom sličan udelu na početku terapije.
Istovremena/sekvencijalna primena drugih antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti DMARD u reumatoidnom artritisu
Ne preporučuje se istovremena primena leka MabThera i drugih antireumatskih lekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.
Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da se u potpunosti proceni bezbednost sekvencijalne upotrebe drugih DMARD uključujući i inhibitore TNF i drugu biološku terapiju nakon leka MabThera videti odeljak
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Dostupni podaci ukazuju da je stopa
klinički relevantnih infekcija nepromenjena kada se takva terapija koristi kod pacijenata koji nisu prethodno
lečeni lekom MabThera. Ipak, pacijente treba pažljivo posmatrati da se prepoznaju znaci infekcije, ako se nakon terapije lekom MabThera koriste biološki lekovi i/ili DMARD.
Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju opasnost od maligniteta. Na osnovu ograničenog iskustva sa lekom MabThera kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa videti odeljak
Neželjena dejstva
raspoloživi podaci ne ukazuju na povećani rizik od pojave maligniteta. Ipak, u ovom trenutku se ne može isključiti mogući rizik od razvoja soldinih tumora.
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Trenutno su dostupni ograničeni podaci o mogućim interakcijama drugih lekova sa rituksimabom.
Kod pacijenata sa HLL, istovremena primena sa lekom MabThera nije imala efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Isto tako, nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utiču na farmakokinetiku leka MabThera.
Istovremena primena sa metotreksatom nije imala dejstva na farmakokinetiku leka MabThera kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.
Pacijenti sa titrom humanih anti-mišjih antitela ili humanih anti-himerskih antitela HAMA/HACA mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitelima.
Nakon primene leka MabThera, 283 pacijenta sa reumatoidnim artritisom nastavila su terapiju nekim biološkim DMARD-om Kod ovih pacijenata stopa klinički relevantnih infekcija dok su bili na terapiji lekom MabThera bila je 6,01 na 100 pacijent-godina u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent-godina nakon terapije biološkim DMARD-om.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti odgovarajuće mere kontracepcije tokom terapije i još najmanje 12 meseci po poslednjoj dozi leka MabThera.
Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.Nivoi B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki leku MabThera nisu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih odojčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene leku MabThera. Slični efekti su primećeni u ispitivanjima na životinjama videti odeljak
Pretklinički podaci o
bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka
Zbog toga lek MabThera ne treba primenjivati kod trudnica,
osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.
Nije poznato da li se rituksimab izlučuje u majčinom mleku. Međutim, budući da se IgG majke izlučuje u mleku, a rituksimab se mogao registrovati u mleku ženki majmuna u fazi laktacije, žene ne smeju da doje dok primaju lek MabThera, niti 12 meseci po okončanju terapije lekom MabThera.
Studije sprovedene na životinjama nisu otkrile štetan uticaj rituksimaba na reproduktivne organe.
Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka MabThera na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, mada farmakološka ispitivanja i neželjena dejstva koja su do danas zabeležena ukazuju da lek MabThera nema ili ima zanemarljiv uticaj, na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili mašinama.
Neželjena dejstva
Iskustva sa primenom u non-Hodgkinovom limfomu i hroničnoj limfocitnoj leukemiji
Sažetak bezbedonosnog profila
Ukupan bezbednosni profil leka MabThera u terapiji non-Hodgkinovog limfoma i hronične limfocitneleukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovipacijenti bili su lečeni lekom MabThera kao monoterapijom indukciona terapija ili terapija održavanjanakon indukcione terapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali lek MabThera bile su reakcijepovezana sa primenom infuzije, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidencasimptoma pri primeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza leka MabThera.
Infekcije predominantno bakterijske i virusne javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacijenata u kliničkim studijama na pacijentima sa HLL.
Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:
Reakcije povezane sa primenom infuzije uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora, videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Infekcije, videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Kardiovaskularni događaji, videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih sa lekom MabThera u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u tabeli 1. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti. Kategorije učestalosti su definisane kao veoma često
1/10, često
1/100 do <
1/10, povremeno
1/1000 do < 1/100, retko
1/10 000 do < 1/1000,veoma retko < 1/10 000 i
nepoznata učestalost učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka.
Neželjene reakcije koje su uočene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje nije moguće proceniti učestalost su svrstane u kategoriju "nepoznata učestalost".
Tabela 1.
Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL koji su lek MabThera primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom
Klasa sistema organa
Veoma često
Često
Povremeno
Veoma retko
Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije
bakterijske infekcije, virusne infekcije,
pneumonija,
respiratornog trakta, gljivična infekcija, infekcije nepoznate etiologije,
ozbiljna virusna infekcija
Pneumocystis jirovecii
Poremećaji krvi
limfnog sistema
neutropenija, leukopenija,
neutropenija,
poremećaji koagulacije, aplastična anemija, hemolitička anemija, limfadenopatija
prolazno povećanje nivoa serumskog IgM
odloženaneutropenija
Poremećajiimunskog sistema
reakcije povezane
primenominfuzije
preosetljivost
sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina
serumska bolest
akutna reverzibilna trombocitopenija povezana sa infuzijom
Poremećaji metabolizma i ishrane
hiperglikemija, smanjenje telesne mase, periferni edem, edem lica, povećanje LDH, hipokalcijemija
Psihijatrijski poremećaji
depresija, nervoza
Klasa sistema organa
Veoma često
Često
Povremeno
Veoma retko
Nepoznata učestalost
Poremećaji nervnog sistema
parestezija, hipoestezija, agitacija, nesanica, vazodilatacija, vrtoglavica, anksioznost
periferna neuropatija, paraliza facijalnog nerva
kranijalna neuropatija,gubitak drugih čula
Poremećajioka
poremećaji suzenja, konjunktivitis
ozbiljan gubitak vida
Poremećajiuha
labirinta
tinitus, bol u uhu
Gubitak sluha
Kardiološki poremećaji
fibrilacija, tahikardija,
insuficijenci
kularna tahikardija,
tahikardija,
miokarda, bradikardija
ozbiljni kardiološki poremećaji
srčana insuficijencija
Vaskularni poremećaji
hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hipotenzija
vaskulitis predominantno kutani,leukocitoklastični vaskulitis
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
respiratorni poremećaji, bol u grudima, dispneja, pojačan kašalj, rinitis
astma, bronhiolitis obliterans, poremećaji pluća, hipoksija
intersticijalna bolest pluća
respiratorna insuficijencija
Gastrointestinalni poremećaji
povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, disfagija, stomatitis, opstipacija, dispepsija, anoreksija, iritacija grla
povećanje abdomena
gastrointestinalne perforacije
Klasa sistema organa
Veoma često
Često
Povremeno
Veoma retko
Nepoznata učestalost
Poremećajikože
potkožnog tkiva
urtikarija, znojenje, noćno znojenje,
poremećaji
ozbiljne bulozne kožne reakcije,Stivens-Džonsonov sindrom,toksična epidermalna nekroliza
Poremećaji mišićno-koštanog sistema
vezivnog tkiva
hipertonija, mialgija, artralgija, bol u leđima, bol u vratu, bol
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
bubrežna insuficijencija
Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene
groznica, jeza, astenija, glavobolja
tumorski bol, crvenilo, slabost, sindrom sličan prehladi,
organski poremećaji
bol na mestu primene infuzije
Ispitivanja
smanjenje nivoa IgG
Za svako stanje, navedena učestalost pojave zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti od blagog do ozbiljnog, osim kod stanja označenih sa "+", gde je učestalost zasnovana samo na ozbiljnim ≥ stepena 3 prema opštim kriterijuma toksičnosti NCI reakcijama. Prijavljena je samo najveća učestalost primećena tokom studija.
uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa
relapsnom/refraktarnom HLL
videti takođe deo
dalje u tekstu
videti takođe deo
Hematološke neželjene reakcije
dalje u tekstu
videti takođe deo
Reakcije povezane sa primenom infuzije
dalje u tekstu. Retko su prijavljeni fatalni ishodi
znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vreme i do nekoliko meseci nakon završetka terapije
lekom MabThera
primećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim stanjima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i
uglavnom su bili povezani sa reakcijama povezanim sa primenom infuzije
uključuju i fatalne slučajeve
Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bila prijavljena sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.
Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeležene su kod više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, i uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: crvenilo, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije povezane sa primenom infuzije kao što su bronhospazam, hipotenzija javili su se u do 12% slučajeva. Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili ozbiljni kardiološki poremećaji srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća, multiorganska insuficijencija, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca pojave simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primenom narednih infuzija i iznosi <1 % pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži lek MabThera.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Lek MabThera je indukovao depleciju B ćelija kod 70% -80% pacijenata, ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.
Lokalizovana infekcija kandidom, kao i herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabTheroa u randomizovanim studijama. Ozbiljne infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata lečenih lekom MabThera kao monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabeležene su sa primenom leka MabThera kao terapije održavanja u trajanju do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, tokom lečenja lekom MabThera prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo da se radi o novim, reaktivaciji ili egzacerbaciji postojećih infekcija, od kojih su neke imale smrtni ishod. Većina pacijenata je primala lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima
Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus
Herpes Simplex Virus
virusom progresivna multifokalna leukoencefalopatija PML i hepatitis C virusom. U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi fatalne PML koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa lečenja.Prijavljeni su i primeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni leka MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL, incidenca hepatitis B infekcije gradusa 3/4 reaktivacija i primarna infekcija prijavljena je kod 2 % pacijenata na terapijskom režimu R-FC u odnosu na 0 % na FC. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su primali lek MabThrea, a već su imali Kapoši sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.
Hematološke neželjene reakcije
kliničkim studijama sa primenom leka MabThera kao monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška neutropenija stepena 3 ili 4 zabeležena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1% pacijenata, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom terapije održavanja lekom MabThera tokom 2 godine, leukopenija 5% u odnosu na 2%, stepena 3/4 i neutropenija 10% u odnosu na 4%, stepena 3/4 prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska <1 %, stepena 3/4 i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%, neutropenija R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, R-FC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL, pancitopenija R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, viša incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih lekom MabThera i hemioterapijom nije bila povezana sa višom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo
hemioterapijom. U studijama kod prethodno nelečenih pacijenata i pacijenata sa relapsnom/refraktarnom HLL ustanovljeno je da je u do 25% pacijenata lečenih sa R-FC neutropenija bila produženog trajanja definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10
/L između 24 do 42 dana nakon poslednje doze ili se javljala sa
kasnim početkom definisano kao broj neutrofila ispod 1 x 10
/L koji se javljao nakon 42 dana od poslednje
doze kod pacijenata bez prethodne neutropenije produženog trajanja ili kod pacijenata koji su se oporavljali pre 42 dana, nakon terapije lekom MabThera u kombinaciji sa FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva odložene neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije leka MabThera. U studiji prve linije terapije HLL, pacijenti sa Binet-ovim stadijumom C ispoljili su više neželjenih efekata u grupi koja je bila lečena R-FC terapijom u poređenju sa grupom na FC terapiji R-FC 83% u odnosu na FC 71%. U studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL, trombocitopenija gradusa 3/4 prijavljena je kod 11% pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9% pacijenata u FC grupi.
studijama sa lekom MabThera kod pacijenata sa
-ovom makroglobulinemijom, primećeno je
prolazno povećanje nivoa serumskog IgM nakon započinjanja terapije, koje može biti povezano sa hiperviskozitetom i sličnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se vraćalo bar na početni nivo u toku 4 meseca.
Kardiovaskularne neželjene reakcije
Kardiovaskularne neželjene reakcije tokom kliničkih studija sa lekom MabThera kao monoterapijom zabeležene su kod 18,8%, pri čemu su najčešće prijavljeni hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih lekom MabThera i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda kod 3% pacijenata lečenih lekom MabThera i <1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procenjivale lečenje lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi 14 pacijenata; 6,9 % u poređenju sa CHOP grupom 3 pacijenta; 1,5 %. Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije leka MabThera ili su bile povezane sa predisponirajućim stanjima kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U HLL, ukupna incidenca kardioloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije 4% R-FC, 3% FC, tako i u studiji sa relapsnom/refraktarnom HLL 4 % R-FC, 4 % FC.
Respiratorni sistem
Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća sa smrtnim ishodom.
Neurološki poremećaji
Tokom perioda lečenja faza indukcionog lečenja koja se sastoji od najviše osam ciklusa R-CHOP , četiri pacijenta 2% lečena R-CHOP, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta 1,5% imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja nakon lečenja. U HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 i 4 bila je niska, kako u studiji prve terapijske linije 4% R-FC, 4% FC, tako i u studiji sa relaps/refraktarnim HLL 3 % R-FC, 3 % FC.
Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije eng.
posterior reversible
encephalopathy syndrome
– PRES/sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije eng.
posterior leukoencephalopathy syndrome
RPLS. Znaci i simptomi su uključivali smetnje u vidu,
glavobolju, epileptičke napade i promenjeno mentalno stanje sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnoza PRES/RPLS zahteva snimanje mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.
Gastrointestinalni poremećaji
Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabeležene su kod pacijenata kojisu primali lek MabThera u terapiji non–Hodgkin limfoma. U većini ovih slučajeva, lek MabThera jeprimenjivan sa hemioterapijom.
kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lekom MabThera kod pacijenata sarelapsnim/refraktarnim folikularnim limfomom, medijana vrednosti IgG je bila ispod donje granice normaleLLN < 7 g/L, nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala lek MabThera. Ukontrolnoj grupi, medijana vrednosti IgG se postepeno povećavala do iznad donje granice normalnih vrednosti, dok je u grupi koja je primala lek MabThera medijana ostala nepromenjena. Udeo pacijenata saIgG nivoima ispod donje granice normalnih vrednosti bio je oko 60% u grupi koja je primala lek MabTheratokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio 36 % nakon 2 godine.
Zabeležen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva hipogamaglobulinemije kod pedijatrijskih pacijenata lečenih lekom MabThera, od kojih su neki bili teški i zahtevali dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinima. Posledice dugotrajne deplecije B ćelija kod pedijatrijske populacije su nepoznate.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza
ov sindrom i Stivens-Džonsonov sindrom,
ponekad sa smrtnim ishodom.
Posebne grupe pacijenata - monoterapija lekom MabTheraPacijenti starijeg životnog doba
Incidenca svih neželjenih reakcija na lek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađihpacijenata <65 godina.
Voluminozna tumorska masa
Postojala je veća incidenca neželjenih događaja stepena 3/4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskommasom nego kod pacijenata koji nisu imali voluminoznu tumorsku masu 25,6 % u odnosu na 15,4 %.Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.
Ponovna terapija
Procenat pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije pri ponovnoj terapiji lekom MabThera bio je sličanprocentu pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije nakon početnog lečenja bilo kog stepena i stepena3/4.
Posebne gurpe pacijenata – MabThera kombinovana terapija
Pacijenti starijeg životnog doba
Incidenca neželjenih događaja gradusa 3/4 na nivou krvi i limfnog sistema bila je viša kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima <65 godina, sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktarnom HLL.
Iskustva sa primenom u reumatoidnom artritisu
Sažetak bezbedonosnog profila
Ukupan bezbednosni profil leka MabThera u terapiji reumatoidnog artritisa zasnovan je na podacimadobijenim od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja.
Bezbednosni profil leka MabThera kod pacijenata sa teškim reumatoidnim artritisom RA je sumiran u nastavku teksta. U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata je primilo bar jedan ciklus terapije i bili supraćeni tokom 6 meseci do preko 5 godina. Skoro 2400 pacijenata je primilo dve ili više ciklusa terapije, dok je više od 1000 pacijenata primilo 5 ili više ciklusa terapije. Bezbednosne informacije koje su prikupljene tokom postmarketinškog praćenja oslikavaju očekivani profil neželjenih reakcija koji je primećen i u kliničkim studijama za lek MabThera videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Pacijenti su primali 2 x 1000 mg leka MabThera odvojeno u intervalima od dve nedelje. Uz to je primenjivan i metotreksat 10-25 mg nedeljno. Infuzije leka MabThera primenjivane su posle intravenske infuzije 100 mg metilprednizolona. Pacijenti su primali i terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u tabeli 2. Učestalost je definisana kao veoma često ≥1/10, često ≥1/100 do <1/10, povremeno ≥1/1000 do <1/100 i veoma retko <1/10000. Unutar svake grupe učestalosti, neželjeni događaji prikazani su po redosledu opadajuće ozbiljnosti.
Najčešće neželjene reakcije za koje se smatra da su posledica primanja leka MabThera su bile reakcije povezane sa primenom infuzije. Uopštena incidenca pojave reakcija povezanih sa primenom infuzije u kliničkim studijama je bila 23% nakon primene prve infuzije i smanjivala se sa svakom sledećom infuzijom. Ozbiljne reakcije povezane sa primenom infuzije su se javljale povremeno 0,5% pacijenata i uglavnom su primećene tokom prvog ciklusa lečenja. Pored neželjenih reakcija zabeleženih u kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa sa primenom leka MabThera, prijavljeni su i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije PML videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
i reakcije
slične serumskoj bolesti tokom postmarketinškog praćenja.
Tabela 2.
Prikaz neželjenih reakcija na lek koje su se javljale kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali lek MabThera u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja
Klasa
sistema
organa
Veoma često
Često
Povremeno
Veomaretko
Infekcije
infestacije
infekcija gornjeg respiratornog trakta, infekcija urinarnog trakta
bronhitis, sinuzitis, gastroenteritis, tinea pedis
PML, reaktivacija hepatitisa B
Poremećaji krvi i limfnog sistema
neutropenija
odložena neutropenija
reakcija slična serumskoj bolesti
Kardiološki poremećaji
angina pektoris, atrijalna fibrilacija, srčana insuficijencija, infarkt miokarda
atrijalni flater
Poremećaji imunskog sistema
primenominfuzije hipertenzija, mučnina, osip, pireksija, svrab,urtikarija, iritacija
valunzi, hipotenzija, rinitis, drhtavica,
primenominfuzije generalizovani edem, bronhospazam, zviždanje
plućima, edem larinksa, angioneurotski edem, generalizovani
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Klasa
sistema
organa
Veoma često
Često
Povremeno
Veomaretko
tahikardija, umor, orofaringealni bol,
edem, eritem
pruritus, anaflaksa, anafilaktoidna reakcija
Poremećaji metabolizma
ishrane
hiperholesterolemija
Poremećaji nervnog sistema
parestezija, migrena, vrtoglavica, išijas
Poremećaji kože i
potkožnog
toksična epidermalna nekroliza
sindrom, Stivens-Džonsonovsindrom
Psihijatrijski poremećaji
Gastrointestinalni poremećaji
dispepsija, dijareja, gastroezofagealni
ustima, bol u gornjem abdomenu
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
artralgija/koštanomišićni bol, osteoartritis, burzitis
Ispitivanja
Smanjena vrednost IgM
Smanjena vrednost IgG
Kategorija učestalosti ustanovljena je na osnovu laboratorijskih vrednosti koje su prikupljene tokom rutinskih
laboratorijskih kontrola u kliničkim studijama
Kategorija učestalosti ustanovljena je na osnovu postmarketinških podataka
Reakcije koje se javljaju tokom ili u roku od 24 časa od infuzije. Videti takođe deo
Reakcije povezane sa
primenom infuzije.
Reakcije povezane sa primenom infuzije mogu nastati kao rezultat preosetljivosti i/ili usled
mehanizma dejstva.
Uključuje podatke koji su priklupljeni tokom rutinskih laboratorijskih kontrola.
Uključuje fatalne reakcije
Višestruki ciklusi lečenja
Višestruki ciklusi lečenja povezani su sa sličnim profilom neželjenih reakcija kao i nakon prve izloženosti.Stopa učestalosti svih neželjenih reakcija nakon prve izloženosti leku MabThera bila je najveća tokom prvih6 meseci, a zatim se smanjivala. Za to su uglavnom zaslužne reakcije povezane sa primenom infuzijenajčešće tokom prvog ciklusa lečenja, egzacerbacija reumatoidnog artritisa i infekcije jer su se sve onejavljale češće tokom prvih 6 meseci lečenja.
Reakcije povezane sa primenom infuzije
Najčešće neželjene reakcije koje su se javljale nakon primene leka MabThera u kliničkim studijama su bile reakcije povezane sa primenom infuzije videti tabelu 2. Od 3189 pacijenata lečenih lekom MabThera, 1135 36% je imalo najmanje jednu reakciju povezanu sa primenom infuzije, a 733/3189 23% pacijenata je imalo reakcije povezane sa primenom infuzije nakon prve infuzije pri prvom izlaganju leku MabThera. Incidencija reakcija povezanih sa primenom infuzije opada nakon svake sledeće infuzije. U kliničkim studijama je manje od 1% 17/3189 pacijenata imalo ozbiljne reakcije povezane sa primenom infuzije. Nije bilo reakcija povezanih sa primenom infuzije CTC gradusa 4 i nije bilo smrtnih slučajeva kao posledice reakcija povezanih sa primenom infuzije u kliničkim studijama. Udeo događaja CTC gradusa 3 i pojave reakcija povezanih sa primenom infuzije koje su dovele do prekida terapije se smanjivao sa svakim narednim ciklusom lečenja, i takvi događaji su bili retki od trećeg ciklusa nadalje. Premedikacija intravenskim glukokortikoidima značajno je smanjila incidencu i ozbiljnost reakcija povezanih sa primenom infuzijevideti odeljke
Doziranje i način primene
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
postmarketinškog praćenja leka prijavljene su teške reakcije povezane sa primenom infuzije sa smrtnim ishodom.
studiji dizajniranoj radi procene bezbednosti brže infuzije leka MabThera kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, pacijenti sa umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom kod kojih se nije javila ozbiljna reakcija vezana za infuziju, nakon ili u toku 24 sata od primene prve ispitivane infuzije smeli su da prime dvosatnu intravensku infuziju leka MabThera . Pacijenti sa pojavom ozbiljnih reakcija povezanih sa primenom infuzije biološke terapije za lečenje reumatoidnog artritisa u anamnezi, nisu bili uključeni u studiju. Incidenca, tip i ozbiljnost reakcija povezanih sa primenom infuzije su bili u skladu sa onim već zabeleženim u ranijim ispitivanjima. Nije bilo ozbiljnih reakcija povezanih sa primenom infuzije.
Opis izabranih neželjenih reakcija
Opšta stopa infekcija iznosila je približno 94 na 100 pacijent-godina kod pacijenata koji su primali lek MabThera. Ove infekcije su uglavnom bile blage do umerene i obično su predstavljale infekcije gornjihdisajnih puteva i urinarnog trakta. Incidenca ozbiljnih infekcija koje su zahtevale primenu IV antibiotika, iznosila je približno 4 na 100 pacijent-godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije se značajno povećala primenom ponovljenih ciklusa lečenja. Tokom kliničkih studija prijavljene su infekcije donjeg respiratornog trakta uključujući pneumoniju sa sličnom incidencom javljanja u grupi pacijenata koja je primala lek MabThera kao i u kontrolnim grupama.
Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa fatalnim ishodom prijavljeni su nakon primene leka MabThera za lečenje autoimunskih bolesti. To uključuje primenu u reumatoidnom artritisu i neodobrenim indikacijama za terapiju autoimunskih bolesti kao što su sistemski eritemski lupus SLE i vaskulitis.
Kod pacijenata sa non-Hodgkin limfomom koji su primali lek MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B videti non - Hodgkin limfom. Reaktivacija hepatitis B infekcije je vrlo retko bila prijavljena i kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su primali lek MabThera videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Kardiovaskularne neželjene reakcije
Ozbiljne kardiovaskularne neželjene reakcije su zabeležene u stopi od 1,3 na 100 pacijent-godina, u grupi pacijenata koji su primali lek MabThera, u poređenju sa 1,3 na 100 pacijent-godina u grupi pacijenata na placebu. Udeo pacijenata koji su imali kardiovaskularne događaje sve ili samo ozbiljne nije se povećavao tokom vištestrukih ciklusa terapije.
Neurološki događaji
Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije PRES/sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije RPLS. Znaci i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS je potrebno je potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za
PRES/RPLS, uključujući tu i već postojeće bolesti pacijenata, hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili hemioterapiju.
Tokom terapije lekom MabThera zabeležena je pojava neutropenije, u većini slučajeva prolaznog karaktera i blagog do umerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti nekoliko meseci nakon primene leka MabThera videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
placebo kontrolisanim periodima kliničkih studija, 0,94% 13/1382 pacijenata lečenih lekom MabThera i 0,27% 2/731 pacijenata koji su primali placebo su razvili tešku neutropeniju.Neutropenija, uključujući teške slučajeve neutropenije sa odloženim početkom i perzistentnu neutropeniju, su prijavljivani retko u postmarketinškom periodu, a neki su povezani sa fatalnim infekcijama.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza
-ov sindrom i Stivens-Džonsonov sindrom,
ponekad sa smrtnim ishodom.
Laboratorijski nalazi
Hipogamaglobulinemija IgG ili IgM ispod donjeg limita normalnih vrednosti zabeležena je kod pacijenata sa RA koji su lečeni lekom MabThera. Nije bilo povećanja stope svih infekcija ili ozbiljnih infekcija nakon pojave sniženih IgG ili IgM videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Mali broj spontanih slučajeva i slučajeva iz literature, hipogamaglobulinemije, zabeležen je kod dece lečene lekom MabThera, od kojih su neki bili ozbiljni i zahtevali su supstitucionu terapiju imunoglobulinima. Posledice dugotrajne deplecije B ćelija u pedijatrijskoj populaciji su nepoznate.
Iskustvo sa primenom kod granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa
kliničkoj studiji kod granulomatoze sa poliangiitisom i mikroskopskog poliangiitisa, 99 pacijenata lečeno je lekom MabThera 375 mg/m
jednom nedeljno tokom 4 nedelje i glukokortikoidima videti odeljak
Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na lek koje su navedene u Tabeli 3 su sve neželjene reakcije koje su se javile sa učestalošću ≥ 5% kod grupe koja je primala lek MabThera.
Tabela 3. Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 meseci kod ≥ 5% pacijenata koji su primali
lek MabThera, i sa većom učestalošću nego u grupi koja je primala komparator, u pivotalnoj kliničkoj studiji
Klasa sistema organa
Neželjeni događaj
Rituksimab
n=99
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Trombocitopenija
Gastrointestinalni poremećaji
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Periferni edem
Poremećaji imunskog sistema
Sindrom oslobađanja citokina
Infekcije i infestacije
Infekcije urinarnog trakta
Herpes zoster
Nazofaringitis
Ispitivanja
Smanjen nivo hemoglobina
Poremećaji metabolizma i ishrane
Hiperkalijemija
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Grčevi mišića
Bol u leđima
Slabost mišića
Bol u mišićima i kostima
Bol u ekstremitetima
Poremećaji nervnog sistema
Psihijatrijski poremećaji
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vaskularni poremećaji
Odabrane neželjene reakcije
Reakcije povezane sa primenom infuzije
Reakcije vezane za infuziju u GPA i MPA kliničkim studijma definisane su kao bilo koja neželjena reakcija koja se javi u roku od 24 sata nakon infuzije, a istraživač smatra da je povezana sa infuzijom. Devedeset devet pacijenata je lečeno lekom MabThera i kod 12% se javila bar jedna reakcija povezana sa primenom infuzije. Sve ove reakcije su bile CTC gradusa 1 ili 2. Najčešće su se javljali sindrom oslobađanja citokina, crvenilo, iritacija grla i tremor. Lek MabThera je primenjivan u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima koji mogu da umanje incidencu i težinu ovih reakcija.
Kod 99 pacijenata lečenih lekom MabThera ukupna stopa infekcija iznosila je 237 na 100 pacijent-godina 95% CI 197–285, u trenutku primarnog parametra praćenja nakon 6 meseci. Infekcije su uglavnom bile blage do umerene i uključivale su uglavnom infekcije gornjeg respiratornog trakta, herpes zoster i infekcije urinarnog trakta. Stopa teških infekcija je iznosila 25 na 100 pacijent-godina. Najčešće prijavljivane teške infekcije u grupi pacijenata koja je primala lek MabThera bila je pneumonija, sa stopom od 4%.
Incidenca maligniteta kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih lekom MabThera u kliničkim studijama iznosila je 2,00 na 100 pacijent-godina na dan završetka studije kada je peroid praćenja istekao za poslednjeg pacijenta. Na osnovu standardizovanog odnosa incidenci, incidenca maligniteta je slična onoj koja je ranije prijavljivana kod pacijenata obolelih od ANCA vaskulitisa.
Poremećaji kardiovaskularnog sistema
Kardiološki neželjeni događaji javljali su se sa učestalošću od približno 273 na 100 pacijent godina 95% CI 149-470, u trenutku primarnog parametra praćenja nakon 6 meseci. Stopa ozbiljih neželjenih događaja je iznosila 2,1 na 100 pacijent-godina 95% CI 3-15. Najčešći prijavljivani neželjeni događaji su bili tahikardija 4% i atrijalna fibrilacija 3% videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi
Neurološki događaji
Slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije PRES/sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije RPLS su prijavljeni i u autoimunskim bolestima. Znaci i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, epileptične napade i promenjeno mentalno stanje, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS je potrebno potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući tu i već postojeće bolesti kod pacijenata, hipertenziju, imunosupresivnu terapiju i/ili hemioterapiju.
Reaktivacija hepatitisa B
Mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, od kojih neki sa fatalnim ishodom, prijavljen je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih lekom MabThera u postmarketinškom praćenju.
Hipogamaglobulinemija
Hipogamaglobulinemija IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normale prijavljivana je kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom lečenih lekom MabThera u kliničkim studijama. Nakon 6 meseci, u aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti, u grupi pacijenata lečenih lekom MabThera 27%, 58% i 51% pacijenata koji su imali normalan nivo imunoglobulina na početku, imali su nizak nivo IgA, IgG i IgM, u poređenju sa 25%, 50% i 46% u grupi sa ciklofosfamidom. Nije bilo povećanja stope ukupnih infekcija ili teških infekcija kod pacijenata sa niskim IgA, IgG i IgM.
aktivno kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji neinferiornosti primene leka MabThera u granulomatozi sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom, 24% pacijenata u grupi koja je primala lek MabThera jedan ciklus i 23% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid, razvili su neutropeniju gradusa 3 ili više. Nautropenija nije bila povezana sa primetnim povećanjem teških infekcija kod pacijenata lečenih lekom MabThera. Efekat primene više ciklusa leka MabThera na razvoj neutropenije kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom nije ispitivan ukliničkoj studiji.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma retko prijavljivani su i toksična epidermalana nekroliza
-ov sidnrom i Stivens-Džonsonov
sindrom, od kojih neki slučajevi sa smrtnim ishodom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:
Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 011 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]
Predoziranje
Iz kliničkih studija na ljudima, dostupne su samo ograničene informacije o primeni doza leka MabThera za intravensku primenu koje su veće od odobrenih . Najveća intravenski primenjena doza do sada je 5000 mg 2250 mg/m
testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenata sa hroničnom
limfocitnom leukemijom. Nisu uočeni dodatni bezbednosni signali.
Pacijenti koji su primili veću dozu od dozvoljene treba odmah da prekinu infuziju i da budu pažljivo praćeni.U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lekom MabThera. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i fatalni respiratorni kolaps, pri dozi od 2 g rituksimaba.
Lista pomoćnih supstanci
Natrijum-citrat, dihidrat;
polisorbat 80;natrijum-hlorid;natrijum-hidroksid;hlorovodonična kiselina;voda za injekcije
Inkompatibilnost
Nisu primećene inkompatibilinosti između leka MabThera i polivinil hlorida ili polietilenskih kesa ili setova za infuziju.
Rok upotrebe
Neotvoren lek:30 meseci.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Upotrebiti odmah.
Pripremljeni rastvor za infuziju leka MabThera je fizički i hemijski stabilan u trajanju od 24 sata na 2°C do 8°C i potom još 12 sati na temperaturi do 25°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, trajanje čuvanja i uslovi pre upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i normalno se rastvor ne čuva duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se razblaženje ne obavlja u kontrolisanim i provereno aseptičnim uslovima.
Posebne mere opreza pri čuvanju
Čuvati u frižideru 2°C do 8°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja leka nakon razblaživanja, videti odeljak
Rok upotrebe.
Priroda i sadržaj pakovanja
MabThera, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/10 mL
Unutrašnje pakovanje je bočica od prozirnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume i sa sadržajem 100 mg rituksimaba u 10 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 bočice i Uputstvom za lek.
MabThera, koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg/50 mL
Unutrašnje pakovanje je bočica od prozirnog stakla tipa I sa zatvaračem od butil gume i sa sadržajem 500 mg rituksimaba u 50 mL. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 1 bočicom i Uputstvom za lek.
Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom
Lek MabThera se pušta u promet u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez sadržaja konzervansa.
Aseptičnim putem izvući neophodnu količinu leka MabThera i razblažiti do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/mL rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni, apirogeni natrijum-hlorid 9 mg/mL 0,9% rastvor za injekciju ili 5% rastvor D-glukoze u vodi. Za mešanje ovog rastvora, pažljivo okrenite kesu da se izbegne stvaranje pene. Mora se voditi računa da se obezbedi sterilnost pripremljenog rastvora. Budući da
ovaj lek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se primeniti aseptična tehnika. Parenteralne lekove treba vizuelno proveriti na prisustvo čestica i promenu boje pre primene.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, uskladu sa važećim propisima.