Informacije prikazane na našem sajtu su tehnički obrađene i optimizovane za prikaz uputstva za LYVAM® na internetu. Uz pregled dostupnog uputstva na našem sajtu (koje može sadržati i eventualne greške) predlažemo da takođe pročitate kompletno originalno upustvo za LYVAM® kojem možete pristupiti klikom na link.
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКА
250 mg, филм таблете
500 mg, филм таблете
750 mg, филм таблете
1000 mg, филм таблете
ИНН: levetiracetam
LYVAM , 250 mg, филм таблетеЈедна филм таблета садржи 250 mg леветирацетама.LYVAM, 500 mg, филм таблетеЈедна филм таблета садржи 500 mg леветирацетама. LYVAM, 750 mg, филм таблетеЈедна филм таблета садржи 750 mg леветирацетама.LYVAM, 1000 mg, филм таблетeЈедна филм таблета садржи 1000 mg леветирацетама.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством у саставу LYVAM, 750 mg, филм таблетa: боја Sunset yellow FCF aluminium lake E110.
За листу свих помоћних супстанци, видети одељак 6.1.
Филм таблета.LYVAM, 250 mg, филм таблетеПлаве, дугуљасте, биконвексне филм таблете сa урезаним бројем „250
са једне стране и подеоном
цртом са друге стране.
LYVAM, 500 mg, филм таблетеЖуте, дугуљасте, биконвексне филм таблете сa урезаним бројем „500
са једне стране и подеоном
цртом са друге стране.
LYVAM, 750 mg, филм таблетеБоје брескве, дугуљасте, биконвексне филм таблете сa урезаним бројем „750
са једне стране и
подеоном цртом са друге стране.
LYVAM, 1000 mg, филм таблетеБеле до прљаво беле, дугуљасте, биконвексне филм таблете сa урезаним бројем „1000
са једне
стране и подеоном цртом са друге стране.
Подеона линија служи само да олакша ломљење да би се лек лакше прогутао, а не за поделу на једнаке дозе.
LYVAM таблете су индиковане као монотерапија у лечењу парцијалних изненадних напада са или без секундарне генерализације код пацијената са новодијагностификованом епилепсијом, узраста од 16 година и старијих.
LYVAM таблете су индиковане као додатна терапија у лечењу:-
парцијалних изненадних напада, са или без секундарне генерализације, код одраслих,
адолесцената, деце и одојчади старије од месец дана са епилепсијом-
миоклоничних напада код одраслих и адолесцената старијих од 12 година са јувенилном
миоклоничном епилепсијом,-
примарних генерализованих тонично-клоничних напада код одраслих и адолесцената старијих
од 12 година са идиопатском генерализованом епилепсијом.
Дозирање
Монотерапија
Одрасли и адолесценти од 16 година старостиПрепоручена почетна доза је 250 mg два пута дневно која се може повећати након две недеље на почетну терапијску дозу од 500 mg два пута дневно. Доза се даље може повећавати на сваке две недеље за 250 mg два пута дневно, у зависности од клиничког одговора. Максимална доза износи 1500 mg два пута дневно.
Додатна терапија
Одрасли ≥18 година и адолесценти 12 до 17 година телесне масе од 50 kg и вишеПочетна терапијска доза је 500 mg два пута дневно. Првог дана лечења се може започети са овом дозом. У зависности од клиничког одговора и подношљивости, дневна доза се може повећати до 1500 mg два пута дневно. Доза се може мењати на сваке две до четири недеље тако што се смањује или повећава за 500 mg два пута дневно.
Прекид терапијеУ складу са важећом клиничком праксом, уколико је потребно да се прекине терапија леветирацетам таблетама, препоручује се постепено укидање нпр. код одраслих и адолесцената телесне масе преко 50 kg: смањење од 500 mg два пута дневно сваке две до четири недеље; код одојчади старије од 6 месеци, деца и адолесценти телесне масе до 50 kg: доза се не сме смањити за више од 10 mg/kg два пута дневно на сваке две недеље, код одојчади млађе од 6 месеци: доза се не сме смањити за више од 7 mg/kg два пута дневно на сваке две недеље
Посебне групе пацијената
Одрасли 65 година и старијиПрепоручује се прилагођавање доза код старијих пацијената са оштећеном функцијом бубрега видети одељак „Пацијенти са оштећењем функције бубрега”.
Пацијенти са оштећењем функције бубрегаДневна доза мора бити индивидуално прилагођена у зависности од функције бубрега.Код одраслих пацијената, потребно је придржавати се следеће табеле и прилагодити дозу као што је назначено. Да би се ова табела дозирања могла користити, потребна је процена клиренса креатинина CLcr у mL/min. CLcr у mL/min се може проценити из серумског креатинина mg/dL, за одрасле и адолесценте телесне масе 50 kg и више, уз примену следеће формуле:
[140 - узраст године ] x телесна маса kg CLcr mL/min = -------------------------------------------------------- x 0,85 за жене
72 x серумски креатинин mg/dL
Онда се CLcr коригује за вредност телесне површине BSA-–
body surface area
на следећи начин:
CLcr ml/min
CLcr ml/min/1,73m
= ------------------------- x 1,73
BSA субјект m
Прилагођавање дозирања код одраслих пацијената и адолесцената телесне масе 50 kg и више са оштећеном функцијом бубрега:
Група
Клиренс креатинина mL/min/1,73m
Дозирање и учесталостпримене
Нормална функција бубрега
500 до 1500 mg два пута дневно
Благо оштећење
500 до 1000 mg два пута дневно
Умерено оштећење
250 до 750 mg два пута дневно
Тешко оштећење
250 до 500 mg два пута дневно
Пацијенти у терминалном стадијуму реналне болести
500 до 1000 mg један пут дневно
Пацијенти на дијализи1
Препоручује се ударна доза од 750 mg првог дана лечења леветирацетамом.2 Након дијализе препоручује се додатна доза од 250 до 500 mg.
За децу са реналним оштећењем, потребно је подесити дозу леветирацетама на основу реналне функције јер клиренс леветирацетама зависи од реналне функције. Ова препорука је заснована на испитивању извођеном на одраслим пацијентима са оштећењем бубрега.
CLcr mL/min/1,73m
се може проценити одређивањем креатинина у серуму mg/dL, код
адолесцената, деце и одојчади, уз примену следеће формуле формула Schwartz:
Висина cm x ksCLcr mL/min/1,73 m
= ------------------------------------
Серумски креатинин mg/dL
ks = 0,45 код одојчади до 1 године живота рођене у термину; кs = 0,55 код деце млађе од 13 година и адолесценткиња; кs = 0,7 код мушких адолесцената
Прилагођавање дозирања код одојчади , деце и адолесцената телесне масе мање од 50 kg са оштећеном функцијом бубрега
КлиренскреатининаmL/min/1,73 m
Дозе и учесталост примене
Одојчад од 1 до мање од 6 месеци
Одојад од 6 до 23 месецa, деца и адолесценти телеснeмасe мање од 50 kg
Нормална функција бубрега
до 21 mg/kg 0,07 до0,21 mL/kg два пута дневно
10 до 30 mg/kg 0,10 do0,30 mL/kg два пута дневно
Благо оштећење
до 14 mg/kg
10 до 20 mg/kg 0,10 do
Леветирацетам орални раствор треба користити у дозама испод 250 mg, и за пацијенте који не могу да прогутају таблете.2 10,5 mg/kg 0,105 mL/kg ударна доза се препоручује првог дана лечења леком леветирацетам.3 15 mg/kg 0,15 mL/kg ударна доза се препоручује првог дана лечења леком леветирацетам.4 По завршетку дијализе препоручује се додатна доза од 3,5 до 7 mg/kg 0,035 do 0,07 mL/kg.5 По завршетку дијализе препоручује се додатна доза од 5 до 10 mg/kg 0,05 do 0,10 mL/kg.
Пацијенти са оштећењем функције јетреНије потребно прилагођавати дозу код пацијената са благим до умереним оштећењем функције јетре. Код пацијената са тешким оштећењем функције јетре клиренс креатинина може лажно показати нижи степен бубрежне инсуфицијенције. Зато се, када је клиренс креатинина < 60 mL/min/1,73 m
препоручује смањење дневне дозе одржавања за 50%.
Педијатријска популацијаЛекар треба да пропише најприкладнији фармацеутски облик и јачину лека, према телесној маси, узрасту и дози.
Фармацеутски облик таблета није прикладна за примену код одојчади и деце млађе од 6 година. Oрални раствор леветирацетама је пожељнији фармацеутски облик за примену код ове популације. Поред тога, доступне јачине фармацеутског облика таблета нису одговарајуће за иницијално лечење деце телесне масе мање од 25 kg, за пацијенте који нису у могућности да прогутају таблете или за примену доза мањих од 250 mg. У свим наведеним случајевима треба применити леветирацетам, орални раствор.
МонотерапијаНема доступних података о безбедности и ефикасности примене леветирацетама као монотерапије код деце и адолесцената млађих од 16 година.
Додатак терапији за одојчад узраста од 6 до 23 месецa, децу узраста од 2 до 11 година и адолесцената узраста од 12 до 17 година телесне масе мање од 50 kg.Леветирацетам, орални раствор, је прикладан фармацеутски облик за примену код одојчади и деце млађе од 6 година старости.
Код деце од 6 година и старијих, леветирацетам орални раствор треба примењивати за дозе испод 250 mg, дозе које нису више пута веће од 250 mg, односно када препоручено дозирање не може бити постигнуто узимањем већег броја таблета и код пацијената који не могу да прогутају таблете.
0,07 до0,14 mL/kg два пута дневно
0,20 mL/kg два пута дневно
Умеренооштећење
3,5 до 10,5 mg/kg 0,035 до0,105 mL/kg два пута дневно
до 15 mg/kg 0,05 do0,15 mL/kg два пута дневно
Тешко оштећење
3,5 до 7 mg/kg 0,035 до0,07 mL/kg два пута дневно
до 10 mg/kg 0,05 do0,10 mL/kg два пута дневно
Пацијенти у терминалној фази болести бубрега који су на дијализи
до 14 mg/kg 0,07 до0,14 mL/kg једном дневно
10 до 20 mg/kg 0,10 do0,20 mL/kg једном дневно
Треба да се користи најнижа ефикасна доза. Почетна доза за дете и адолесцента од 25 kg треба да буде 250 mg два пута дневно уз максималну дозу од 750 mg два пута дневно.Дозирање код деце телесне масе 50 kg или више је исто као и код одраслих.
Додатак терапији за одојчад узраста од 1 до мање од 6 месециOрални раствор је фармацеутски облик за примену код одојчади.
Начин применеФилм таблете се примењују орално са доста течности и могу се узимати са или без хране. Дневна доза се примењује у две једнаке подељене дозе.
Преосетљивост на леветирацетам или друге деривате пиролидона или на било коју од помоћних супстанци наведеник у одељку 6.1.
Ренална инсуфицијенцијаПримена леветирацетам таблета код пацијената са оштећењем бубрега може захтевати прилагођавање дозе. Код пацијената са тешким оштећењем функције јетре, пре одређивања дозе се препоручује процена функције бубрега видети одељак 4.2.
Акутно оштећење функције бубрегаПримена леветирацетама врло је ретко била повезана са акутним оштећењем функције бубрега, аможе се појавити у распону од неколико дана до неколико месеци од почетка примене.
Крвна сликаОписани су ретки случајеви смањеног броја крвних ћелија неутропенија, агранулоцитоза, леукопенија, тромбоцитопенија и панцитопенија који су повезани са применом леветирацетама, обично на почетку лечења. Препоручује се да се уради комплетна крвна слика код пацијената којиимају значајну слабост, повишену температуру, понављајуће инфекције или поремећаје коагулацијевидети одељак 4.8.
СамоубиствоКод пацијената који су на терапији антиепилептицима укључујући и леветирацетам забележено је самоубиство, покушај самоубиства и суицидне идеје и понашање. Мета анализа рандомизираних плацебо контролисаних студија са антиепилептицима је показала мало повећан ризик од суицидних мисли и понашања. Механизам овог ризика није познат.Зато пацијенти треба да прате знаке депресије и/или суицидне идеје и понашања како би се применио одговарајући третман. Пацијенте и старатеље пацијената треба посаветовати да затраже медицинску помоћ уколико се јаве знаци депресије и/или суицидне идеје или понашања.
Педијатријска популација Формулација таблетa није погодна за примену код одојчади и деце млађе од 6 година.Доступни подаци о примени код деце нису показали да лек има утицај на раст и пубертет. Ипак, дуготрајни ефекти на учење, интелигенцију, раст, ендокрину функцију, пубертет и репродуктивну способност код деце остали су непознати.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:Лек LYVAM 750 mg филм таблете садржи боју Sunset yellow FCF aluminium lake E110, која може изазвати алергијске реакције.
Антиепилептици
Премаркетиншки подаци из клиничких студија спроведених на одраслим пацијентима указују да леветирацетам не утиче на серумске концентрације постојећих антиепилептика фенитоин, карбамазепин, валпроинска киселина, фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон и да ови антиепилептици, такође, не утичу на фармакокинетику леветирацетама.Као и код одраслих, не постоје докази о клинички значајним медицинским интеракцијама код деце која су примала дозу леветирацетама до 60 mg/kg/дан.Ретроспективна процена фармакокинетичких интеракција код деце и адолесцената са епилепсијом 4 до 17 година потврдила је да додатна терапија орално примењеним леветирацетамом не утиче на равнотежне серумске концетрације карбамазепина и валпроата који су истовремено примењени. Међутим, подаци су наводили да је клиренс леветирацетама 20% виши код деце која су узимала антиепилептике који индукују ензиме. Не захтева се регулисање дозе.
Пробенецид Показало се да пробенецид 500 mg четири пута дневно, као инхибитор реналне тубуларне секреције, инхибира ренални клиренс главног метаболита али не и самог леветирацетама. Ипак, концентрација овог метаболита остаје ниска.
МетотрексатПри истовременој примени леветирацетама и метотрексата пријављено је смањење клиренсаметотрексата што доводи до повишене/ концентрације метотрексата у крви до потенцијалнотоксичних нивоа.Ниво метотрексата и леветирацетама у крви треба пажљиво пратити код пацијената који су на истовременој терапији овим лековима.
Орални контрацептиви и друге фармакокинетичке интеракцијеЛеветирацетам у дози од 1000mg дневно није утицао на фармакокинетику оралних контрацептива етинил-естрадиол и левоногестрел; ендокрини параметри лутеинизирајући хормон и прогестерон нису били одређени. Леветирацетам у дози од 2000 mg дневно није утицао на фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбинска времена нису одређивана. Истовремена примена са дигоксином, оралним контрацептивима и варфарином није утицала на фармакокинетику леветирацетама.
ЛаксативиПостоје појединачне пријаве смањења ефикасности леветирацетама када се осмотски лаксативмакрогол истовремено примењује са оралним леветирацетамом. Стога се макрогол не сме узимати орално један сат пре и један сат након узимања леветирацетама.
Храна и алкохолХрана није утицала на степен ресорпције, али је брзина ресорпције била мало смањена.Нису доступни подаци о интеракцији леветирацетама и алкохола.
Жене репродуктивне добиЖене репродуктивне доби треба да посаветује специјалиста. Лечење леветирацетамом треба размотрити када жена планира трудноћу. Као код свих антиепилептичних лекова, потребно је избегавати изненадни прекид терапије леветирацетамом јер то може узроковати пробојне нападе који би могли имати озбиљне последице за жену и нерођено дете. Пожељна је монотерапија кад год је то могуће јер би терапија комбинацијама антиепилептика могла бити повезана са већим ризиком од конгениталних малформација у односу на монотерапију, зависно од примењених антиепилептика.
ТрудноћаВелика количина података након стављања лека у промет о трудницама које су биле изложенемонотерапији леветирацетамом више од њих 1800 од којих су више од 1500 биле изложене леветирацетаму током првог триместра трудноће не указује на повећање ризика за велике конгениталне малформације.
Доступни су само ограничени подаци о неуролошком развоју деце изложене монотерапији лекомLYVAM in utero. Међутим, тренутна епидемиолошка испитивања на приближно 100 деце не указују на повећани ризик од неуроразвојних поремећаја или кашњења у развоју.Леветирацетам се може користити у трудноћи ако се након пажљиве процене сматра да је то клинички неопходно. У таквом случају се препоручује најнижа ефикасна доза.Физиолошке промене за време трудноће могу утицати на концентрацију леветирацетама. Токомтрудноће су примећена снижења концентрација леветирацетама у плазми. То смањење концентрацијебило је више изражено током трећег триместра до 60% у односу на почетну концентрацију претрудноће. Мора се омогућити прикладно клиничко вођење трудница које узимају леветирацетам.
ДојењеЛеветирацетам се излучује у мајчино млеко тако да се дојење не препоручује. Међутим, уколико је потребна терапија леветирацетамом током дојења, треба размотрити однос корист/ризик терапије узимајући у обзиром важност дојења.
ПлодностУ студијама на животињама није било утицаја на плодност видети одељак 5.3. Нису доступни клинички подаци, потенцијалан ризик за људе је непознат.
Лек LYVAM има незнатан или умерен утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Због могућих разлика у осетљивости појединаца, код неких пацијената се могу јавити сомноленција или други симптоми повезани са централним нервним системом, посебно на почетку терапије или након повећања дозе. Због тога се препоручује опрез код ових пацијената када обављају радње за које је потребна квалификација, нпр.управљање возилом и руковање машинама. Пацијентима се саветује да не управљају возилом или рукују машинама док се не утврди да ли лек утиче негативно на њихову способност да обављају те активности.
Кратак преглед безбедносног профилаОпис нежељених дејстава представљен испод, заснива се на анализи обједињених плацебоконтролисаних клиничких испитивања са свим испитиваним индикацијама, на укупно 3416пацијената третираних леветирацетамом.Ови подаци су допуњени употребом леветирацетама у одговарајућој дуготрајној отвореној студији праћења, као из постмаркетиншког праћења. Најчешће пријављена нежељена дејства суназофарингитис, поспаност, главобоља, умор и вртоглавица. Безбедносни профил леветирацетама је углавном сличан у свим старосним групама за одрасле и децу и изван одобрених индикација код епилепсије.
Табеларни приказ нежељених дејставаНежељена дејства која су пријављена у клиничким студијама одрасли, адолесценти, деца и одојчад изнад 1 месеца или у пост-маркетиншком периоду су наведене у следећој табели, класификована по системима органа и учесталости.Учесталост је дефинисана на следећи начин:Веома честа ≥1/10; Честа ≥1/100 до <1/10; Повремена ≥1/1000 до <1/100; Ретка ≥1/10000 до <1/1000; Веома ретка <1/10000.
Класификација система органа према MedDRA-и
Категорија учесталостиВеома честа
Повремена
Инфекције и инфестације
назофарингитис
инфекција
Поремећаји крви и лимфног система
тромбоцитопенија, леукопенија
неутропенија, панцитопенија, агранулозитоза
Поремећај имунског система
реакција на лек са eoзинофилијом и системским симптомимаDRESS,Преосетљивост укључујући ангиоедем и анафилаксу
Поремећаји метаболизма и исхране
анорексија
губитак телесне масе, повећање телесне масе
хипонатремија
Психијатријски поремећаји
депресија, одбојност/агресија, анксиозност, инсомнија, нервоза/иритабилност
покушај самоубиства, суицидне идеје, психотички поремећај, ненормално понашање, халуцинације, бес, конфузија, панични напад, емотивна слабост/промене расположења, агитација.
самоубиство, поремећаји личности, ненормалне мисли
Поремећаји нервног система
сомноленција, главобоља
конвулзија, поремећај равнотеже, вртоглавица, летаргија, тремор
амнезија, поремећај памћења, поремећај координације/атаксија, парестезија, поремећај пажње
хореоатетоза, дискинезија, хиперкинезија
Поремећаји ока
диплопија, замућен вид
Поремећаји уха и лабиринта
вертиго
Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји
Гастроинтестинални поремећаји
абдоминални бол, дијареја, диспепсија, мучнина, повраћање
панкреатитис
Хепатобилијарни поремећаји
абнормалне вредности тестова функције јетре
оштећење јетре, хепатитис
Поремећаји коже и поткожног ткива
алопеција, екцем, пруритус
Токсична епидермална некролиза,
Stevens-Johnson-ов синдром, мултиформни еритем
Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива
миалгија, мишићна слабост
рабдомиолиза и повишена креатин фосфокиназа у крви*
Поремећаји бубрега и уринарног система
акутно оштећење бубрега
Општи поремећаји и реакције на месту примене
астенија/умор
Повреде, тровања и процедуралне компликације
случајна повреда
Преваленца је значајно већа код јапанских пацијената у поређењу са пацијентима који нису јапанског порекла.
Ретко су запажени случајеви енцефалопатије након примене леветирацетама. Та нежељена дејства су се обично појавила на почетку лечења од неколико дана до неколико месеци и била су реверзибилнакада је лечење прекинуто.
Опис одабраних нежељених реакција
Ризик појаве анорексије је већи код истовремене примене топирамата и леветирацетама.У неколико случајева алопеције је запажено побољшање након престанка лечења леветирацетамом.Супресија коштане сржи је идентификована у неким случајевима панцитопенија.
Педијатријска популација
Код пацијената старости од 1 месеца до 4 године, укупно 190 пацијента су лечена леветирацетамом уплацебо контролисаним студијама и отвореним продужецима ових студијама. Шездесет 60 ових пацијаната третирани су леветирацетамом у плацебо-контролисаним студијама.Код пацијената узраста од 4-16 година, укупно 645 пацијената третирани су леветирацетамом уплацебо контролисаним студијама и отвореним продужецима ових студија. 233 од тих пацијената су третирани леветирацетамом у плацебо контролисаним студијама. У оба педијатријска узраста, ови подаци су допуњени пост-маркетиншким праћењем употребе леветирацетама.
Додатно, 101 одојчe млађе од 12 месеци било је изложено леку у испитивању сигурности примене лека након стављања лека у промет. Нису утврђени нови проблеми у вези са сигурношћу примене леветирацетама код одојчади млађе од 12 месеци са епилепсијом.
Профил нежељеног догађаја леветирацетама је углавном сличан у свим старосним групама и код свиходобрених индикација код епилепсије. Резултати који су се односили на безбедност кодпедијатријских пацијената у плацебо контролисаним клиничким студијама били су у складу сабезбедносним профилом леветирацетама код одраслих, осим бихејвиоралних и психијатријских нежељених догађаја који су се чешће јављали код деце него код одраслих. Код деце узраста од 4 до16 година, повраћање веома честа, 11,2%, узнемиреност честа, 3,4%, промене расположења честа, 2,1%, емотивна лабилност честа, 1,7%, агресија честа, 8,2%, поремећено понашање честа, 5,6%, и летаргија честа, 3,9% пријављиване су чешће него код других узраста или код укупног сигурносног профила. Код одојчади и деце узраста од 1 месеца до 4 године, раздражљивост веомачеста, 11,7% и поремећај координације честа, 3,3% биле су чешће пријављиване него код осталихстаросних група или код укупног сигурносног профила.
У двоструко-слепој плацебо контролисаној студији са неинфериорним дизајном, где је испитивана безбедност деце приликом примене леветирацетама, процењивани су когнитивни и неуропсихолошки ефекти леветирацетама код деце од 4 до 16 година са парцијалним изненадним нападима. Закључено је да леветирацетам није другачији није инфериорнији од плацеба по питању утицаја на измену скора Leiter-R за пажњу и памћење и Skrining сложеног памћења
Leiter-R Attention and Memory,
Memory Screen Composite score
у популацији из протокола, у односу на почетак студије. Резултати
повезани са понашањем и емоционалном функционалношћу указали су на погоршање агресивног понашања код пацијената који су на терапији леветирацетамом, што је мерено стандардизованим и систематичним путем коришћењем валидираног инструмента CBCL
– Achenbach Child Behavior
Међутим, код особа које су узимале леветирацетам у дуготрајном отвореном продужетку ове студије, није дошло до погоршања, у просеку, у њиховом понашању и емоционалној функционалности; одређени параметри агресивног понашања нису се погоршали у односу на почетак.
Пријављивање нежељених реакција
Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије АЛИМС:
Агенција за лекове и медицинска средства СрбијеНационални центар за фармаковигиланцуВојводе Степе 458, 11221 БеоградРепублика Србијафакс: +381 011 39 51 131website:
www.alims.gov.rs
СимптомиСомноленција, агитација, агресивност, смањен степен свести, респираторна депресија и кома су запажене приликом предозирања леветирацетамом.
Лечење предозирањаНакон акутног предозирања, желудац се може испразнити испирањем или изазивањем повраћања. Не постоји специфични антидот за леветирацетам. Лечење предозирања ће бити симптоматско, а може укључити и хемодијализу. Ефикасност екстракције дијализатора износи 60% за леветирацетам и 74% за примарни метаболит.
Фармакотерапијска група:
антиепилептици
АТЦ шифра:
Активна супстанца, леветирацетам, је дериват пиролидона S-енантиомер α-етил-2-оксо-1-пиролидин ацетамида, који хемијски није повезан са постојећим антиепилептичким активним супстанцама.
Механизам деловања
Механизам деловања леветирацетама и даље није у потпуности разјашњен, али изгледа да се разликује од механизама постојећих антиепилептичких лекова.
експерименти наводе
да леветирацетам не мења основне карактеристике ћелија и нормалну неуротрансмисију.
студије су показале да леветирацетам делује на интранеуралне нивое Ca
парцијалном
инхибицијом струја Ca
N-типа и смањењем ослобађања Ca
из интранеуралних складишта. Поред
тога, парцијално реверзибилно утиче на редукцију струја које регулишу GABA и глицин, индукованих цинк и β-карболине. Осим тога, леветирацетам је показао у
студијама да се
везује за специфично место у можданом ткиву глодара. Везивно место је протеин 2А синаптичке везикуле, за који се верује да је укључен у фузију везикуле и егзоцитозу неуротрансмитера. Леветирацетам и сродни аналози показују секвенционални афинитет за везивање за протеин 2А синаптичке везикуле, што је повезано са јачином њихове антиконвулзивне заштите на аудиогеном моделу епилепсије код мишева.Овај налаз сугерише да интеракција између леветирацетама и протеина 2А синаптичке везикуле вероватно доприноси антиепилептичком механизму деловања лека.
Фармакодинамски ефектиЛеветирацетам индукује заштиту од напада у широком распону животињских модела парцијалнo и примарно генералиизованих напада, без проконвулзивног ефекта. Примарни метаболит је неактиван.Код човека је деловање и код парцијалних и код генерализованих стања епилепсије епилептиформно пражњење/ фотопароксизмални одговор, потврдило да леветирацетам има фармаколошки профил широког спектра.
Клиничка ефикасност и безбедност
Додатна терапија у лечењу парцијалних изненадних напада, са или без секундарне генерализације, код одраслих, деце и одојчади од 1 месеца, са епилепсијом:
Код одраслих, ефикасност леветирацетама је показана у 3 двоструко-слепе, плацебо-контролисане студије са дозама од 1000 mg, 2000 mg, или 3000 mg/дан, које су даване у две подељене дозе, а лечење је трајало 18 недеља. У анализи удружених података, проценат пацијената који су постигли 50%-тно или веће смањење учесталости парцијалних изненадних напада по недељи при стабилној дози 12/14 недеља од почетне вредности, износио је 27,7%, 31,6% и 41,3% за пацијенте који су добијали 1000, 2000 или 3000 mg леветирацетама респективно, и 12,6/ код пацијената који су добијали плацебо.
Педијатријска популацијаКод педијатријских пацијената 4 до 16 година, ефикасност леветирацетама је показана у двоструко-слепој, плацебо-контролисаној студији, у којој је учествовало 198 пацијената, а лечење трајало 14 недеља. У овој студији, пацијенти су примали леветирацетам у фиксној дози од 60 mg/kg/дан уз дозирање два пута дневно. 44,6% пацијената који су примали леветирацетам и 19,6% пацијената који су добијали плацебо су имали 50% и веће смањење учесталости парцијалних изненадних напада по недељи од почетне вредности. Наставком дугорочне терапије, 11,4% пацијената није имало нападе најмање 6 месеци, а 7,2% пацијената није имало нападе најмање 1 годину.
Код педијатријских пацијената 1 месец до мање од 4 године живота, ефикасност леветирацетама доказана је у двоструко-слепој и плацебо контролисаној студији у коју је било укључено 116 пацијената, који су лек добијали 5 дана. У тој је студији пацијентима прописан орални раствор у дневној дози од 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg или 50 mg/kg према шеми титрирања зависно о узрасту. Доза од 20 mg/kg/дан титрирана је до 40 mg/kg/дан код одојачади узраста од једног до мање од 6 месеци, а доза од 25 mg/kg/дан титрирана је до 50 mg/kg/дан код одојачди и деце узраста од 6 месеци до мање од 4 године. Укупна дневна доза давала се два пута на дан.Примарни параметар ефикасности била је стопа пацијената са одговором проценат пацијената кодкојих је дневна просечна учесталост напада смањена за ≥ 50% у односу на почетно стање одређена средишњим прегледавањем 48-часовног видео EEG-а од стране оцењивача који није знао ко је добиjао плацебо, а ко лек. Анализом ефикасности обухваћено је 109 пацијената код којих је снимљен барем 24-часовни ЕЕG на почетку и на крају времена процене. Оцењено је да је на лечење одговорило 43,6% пацијената који су узимали леветирацетам и 19,6% оних који су узимали плацебо. Резултати су били конзистентни код свих старосних група. Дугорочно лечење је показало да 8,6%
пацијената није имало нападе најмање 6 месеци, а 7,8% пацијената није имало нападе најмање 1 годину.
У плацебо контролисаним клиничким испитивањима леветирацетамом је било укључено 35 одојчадимлађе од 1 године са парцијалним нападима, а само је њих 13 било старости 6 месеци.
Монотерапија у лечењу парцијалних изненадних напада, са или без секундарне генерализације, код пацијената са новодијагностификованом епилпсијом узраста од 16 година и старијих
Ефикасност леветирацетама као монотерапије је показана у двоструко-слепом испитивању са паралелним групама, где се поредила неинфериорност у односу на карбамазепин са контролисаним ослобађањем СР код 576 пацијената узраста од 16 и више година са ново или недавно дијагностификованом епилепсијом. Пацијенти су презентовани са неизазваним парцијалним нападима или само са генерализованим тонично-клоничким нападима. Пацијенти су случајно изабрани да буду на терапији карбамазепином CR 400 - 1200 mg/дан или на терапији леветирацетамом 1000 - 3000 mg/дан, лечење је трајало 121 недељу у зависности од одговора. Код 73% пацијената који су лечени леветирацетамом и код 72,8% пацијената лечених карбамазепином СР није било напада 6 месеци; израчуната апсолутна разлика између третмана била је 0,2% 95% CI: -7,8 8,2. Више од половине пацијената није имало нападе 12 месеци 56,6% и 58,5% пацијената лечених леветирацетамом односно карбамазепином-СР.У студији која приказује клиничку праксу, истовремена употреба антиепилептика се може повући код одређеног броја пацијената који су показали одговор на додатну терапију леветирацетамом 36 одраслих пацијената од 69.
Додатна терапија у лечењу миоклоничних напада код одраслих и деце од 12 година са јувенилном миоклоничном епилепсијом
Ефикасност леветирацетама је показана у двоструко-слепој, плацебо-контролисаној студији која је трајала 16 недеља, извођена на пацијентима узраста од 12 и више година који имају идиопатску генерализовану епилепсију са миоклоничним нападима код различитих синдрома. Већина пацијената је имала јувенилну миоклонинку епилепсију.У овој студији, доза леветирацетама је била 3000 mg/дан давана у две подељене дозе. 58,3% пацијената лечених леветирацетамом и 23,3% пацијената на плацебу је имало најмање 50%-тно смањење недељних миоклоничних напада. Наставком дугорочне терапије, 28,6% пацијената није имало миоклоничне нападе најмање 6 месеци а 21% пацијената није имало нападе најмање годину дана.
Додатна терапија у лечењу примарно генерализованих тонично-клоничних напада код одраслих и адолесцената од 12 година са идиопатском генерализованом епилепсијом
Ефикасност леветирацетама је показана у двоструко-слепој, плацебо-контролисаној студији, која је трајала 24 недеље извођеној на одраслим пацијентима, адолесцентима и одређеном броју деце који болују од идиопатске генерализоване епилепсије са примарним генерализованим тонично-клоничним PGTC нападима код различитих синдрома јувенилна миоклонична епилепсија, јувенилна апсанс епилепсија, дечија апсанс епилепсија, или епилепсија са GrandMal нападима након буђења. У овој студији, давана је доза леветирацетама од 3000mg/дан за одрасле и адолесценте или 60 mg/kg/дан за децу, у две подељене дозе.72,2% пацијената лечених леветирацетамом и 45,2% пацијената којима је даван плацебо је имало 50%-тно или веће смањење учесталости PGTC недељно. Наставком дугорочног третмана, 47,4% пацијената није имало тонично-клоничне нападе најмање 6 месеци,а 31,5% пацијената најмање годину дана.
Леветирацетам је високо растворљиво и пермеабилно једињење. Фармакокинетички профил је линеаран са малом варијабилношћу код самог пацијента и између пацијената. Нема модификације клиренса након поновљене примене. Не постоје докази за релевантну варијабилност у полу, раси или циркадијалном ритму. Фармакокинетички профил се може упоредити код здравих добровољаца и код пацијената са епилепсијом.
Због његове потпуне и линеарне ресорпције, нивои у плазми се могу предвидети на основу оралне дозе леветирацетама изражене у mg/kg телесне масе. Због тога није потребно пратити нивое леветирацетама у плазми.Постоји значајна корелација између концентрација у саливи и плазми код одраслих и деце однос концентрација салива/плазма је у опсегу од 1 до 1,7 за формулацију оралних таблета и након 4 сата после дозе за формулацију оралног раствора.
Одрасли и адолесцентиРепсорпцијаЛеветирацетам се брзо ресорбује након оралне примене. Орална апсолутна биорасположивост је готово 100%.Максималне концентрације Cmax у плазми се постижу за 1,3 часа након дозирања.Стање равнотеже се постиже након 2 дана применом режима дозирања од два пута на дан.Максималне концентрације Cmax су 31 и 43 μg/mL након појединачне дозе од 1000 mg, односно поновљеног дозирања од 1000 mg два пута на дан.Степен ресорпције не зависи од дозе, а ни храна не утиче на ресорпцију.
ДистрибуцијаНема доступних података о дистрибуцији овог лека у ткивима код људи.Ни леветирацетам ни његов примарни метаболит се значајно не везују за протеине плазме <10 %.Волумен дистрибуције леветирацетама просечно износи од 0,5 до 0,7 L/kg, вредност која је близу укупног волумена воде у телу.
БиотрансформацијаЛеветирацетам се код људи не метаболише у великој мери. Главни метаболички пут 24% дозе је ензимска хидролиза ацетамид групе. На стварање примарног метаболита, ucbL057 не утиче хепатички цитохром Р450 систем. Хидролиза ацетамидне групе се може измерити у великом броју ткива, укључујући и ћелије крви. Метаболит ucbL057 је фармаколошки неактиван.Идентификована су и два мања метаболита. Један је добијен хидроксилацијом пиролидинског прстена 1,6% дозе, а други отварањем пиролидинског прстена 0,9% дозе.Друге неидентификоване компоненте износе само око 0,6%дозе.Није забележена интерконверзија енантиомера
ни за леветирацетам ни за његов примарни
метаболит.
се показало да леветирацетам и његов примарни метаболит не инхибирају главне изоформе
хуманог цитохрома Р450 CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2, глукуронил трансферазу UGT1A1 ANDUGTIA6 и активност епоксид хидроксилазе. Поред тога, леветирацетам не утиче на
глукуронидацију валпроинске киселине.
У култури хуманих хепатоцита, леветирацетам је имао мали или није имао утицај на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам је изазвао благу индукцију CYP2B6 и CYP3A4.
подаци и
подаци интеракције са оралним контрацептивима, дигоксином или варфарином
показују да се не очекује значајна индукција ензима
Због тога је мало вероватно да ће доћи до
интеракције леветирацетама са другим супстанцама и обрнуто.
ЕлиминацијаПолувреме елиминације из плазме код одраслих било је 7 ± 1 час и није варирало са дозом , начином примене или поновљеном применом. Средњи укупни клиренс је био 0,96 mL/min/kg. Главни пут излучивања је био путем урина, што износи око 95% дозе просечно 93% дозе се излучује у 48 сати. Излучивање путем фецеса износи само 0,3% дозе.Укупна уринарна екскреција леветирацетама и његовог примарног метаболита износила је 66% односно 24% дозе, током првих 48 сати. Ренални клиренс леветирацетама и ucbL057 је 0,6 односно 4,2 mL/min/kg што указује на то да се леветирацетам излучује гломеруларном филтрацијом након које следи тубуларна реапсорпција и да се примарни метаболит излучује активном тубуларном секрецијом поред гломелуралне филтрације. Елиминација леветирацетама је у корелацији са клиренсом креатинина.
Старије особе
Код старијих особа, полувреме елиминације се повећава за 40% 10 до 11сати. Ово је повезано са смањеном реналном функцијом код ове популације видети одељак 4.2.
Оштећење бубрегаПривидни клиренс и леветирацетама и његовог примарног метаболита је у корелацији са клиренсом креатинина. Због тога се препоручује прилагођавање дневне дозе леветирацетам таблета, на основу клиренса креатинина код пацијената са умереним до тешким оштећењем бубрега видети одељак 4.2.У ануричној терминалној фази болести бубрега код одраслих, полувреме елиминације је било приближно 25 односно 3,1 сат током периода између дијализа и унутар дијализног периода респективно.Функционално уклањање леветирацетама је било 51% током атипичне четворосатне дијализе.
Оштећење функције јетреКод пацијената са благим до умереним оштећењем функције јетре, није било релевантне модификације клиренса леветирацетама. Код већине пацијената са тешким оштећењем јетре, клиренс леветирацетама је био смањен за више од 50% због истовременог оштећења бубрега видети одељак 4.2.
Педијатријска популацијаДеца 4 до 12 годинаНакон појединачне оралне дозе 20 mg/kg код деце са епилепсијом 6 до 12 година, полувреме елиминације леветирацетама је износило 6 сати. Привидни клиренс прилагођен телесној маси био је око 30% виши него код одраслих особа са епилепсијом. Након поновљене примене оралне дозе 20 до 60 mg/kg/дан код деце са епилепсијом 4 до 12 година, леветирацетам се брзо ресорбовао. Максимална концентрација у плазми је постигнута након 0,5 до 1 сата након примене. Линеарно и дозно пропорционално повећање је уочено за максималну концентрацију у плазми и површину испод криве. Полувреме елиминације просечно износи 5 сати. Привидни телесни клиренс износио је 1,1 mL/min/kg.
Одојчад и деца од 1 месеца до 4 године старостиНакон примене појединачне дозе 20 mg/kg 100 mL оралног раствора деци са епилепсијом узраста од 1 месеца до 4 године, леветирацетам се брзо ресорбује, а максималне концентрације у плазми су забележене приближно 1 сат након дозирања. Фармакокинетички резултати су указивали на то да је полувреме елиминације краће 5,3 h него код одраслих 7,2 h и привидни клиренс је био бржи 1,5 mL/min/kg него код одраслих 0,96 mL/min/kg.
У популационој фармакокинетичкој анализи спроведеној код пацијената узраста од 1 месеца до 16 година, уочено је да је телесна маса у значајној корелацији са клиренсом клиренс се повећава са повећањем телесне масе и волуменом дистрибуције. Узраст такође има утицај на оба параметра. Овај ефекат је био нарочито изражен код млађе одојчади, и опадао је са годинама старости, да би постао незнатан око 4 године старости.У фармакокинетичкој анализи, спроведеној на обе популације, уочено је повећање клиренса леветирацетама за око 20 % када је био примењиван заједно са антиепилептицима који индукују ензиме јетре.
Претклинички подаци засновани на конвенционалним студијама безбедносне фармакологије, генотоксичности и канцерогености су показали да нема посебних штетних утицаја на људе.Нежељена дејствa која нису забележена у клиничким студијама, али су уочена на пацовима и у мањој мери на мишевима, при изложености сличној нивоима изложености код људи, која могу бити релевантна за клиничку употребу су: промене на јетри, индиковани адаптивни одговор као што је повећана тежина и хипертрофија централног дела режња, инфилтрација масних ћелија и повећане вредности ензима јетре у плазми.
Испитивања на пацовима су показала да нема уочених нежељених деловања на фертилитет и репродукцију мушких и женских родитеља и потомака прве генерације у дозама до 1800 mg/kg/дан x 6 MRHD на основу mg/m
Две студије ембрио-феталног развоја су спроведене код пацова применом доза од 400, 1200 и 3600mg/kg дневно. При дози од 3600 mg/kg дневно у само једној од две студије, дошло је до појаве благог смањења телесне масе фетуса удруженог са безначајним повећањем варијација скелета/мањих аномалија скелета. Није било утицаја на морталитет ембриона нити повећане инциденце малформација. NOAEL ниво при коме нису примећене нежељене реакције био је 3600 mg/kg/дневно код гравидних женки пацова x 12 MRHD на основу mg/m
и 1200 mg/kg дневно код фетуса.
Четири студије ембрио-феталног развоја су спроведене код зечева применом доза од 200, 600, 800, 1200 и 1800 mg/kg дневно. Доза од 1800 mg/kg дневно изазвала је токсичност код мајки и смањену телесну масу фетуса уз повећану инциденцу кардиоваскуларних и скелетних аномалија код фетуса. NOAEL је износио < 200 mg/kg дневно код мајки и 200 mg/kg дневно код фетуса једнако MRHD на основу mg/m
Студија пери- и пост-наталног развоја је изведена код пацова применом доза од 70, 350 и 1800 mg/kgдневно. NOAEL је био ≥1800 mg/kg дневно код F0 женки, као и за преживљавање, раст и развој F1потомства све до престанка дојења x 6 MRHD на основу mg/m
Испитивања на новорођенчадима и младим пацовима и псима су показала да нису уочене нежељене реакције ни у једном од стандардних исхода развоја и сазревања у дозама од 1800 mg/kg/дан x 6 - 17 MRHD на основу mg/m
LYVAM, 250 mg, филм таблете:
Jezgro film tablete:
Скроб, кукурузниСилицијум-диоксид, колоидни, безводниКроскармелоза-натријумПовидонЦелулоза, микрокристалнаТалкМагнезијум-стеарат
Omotač film tablete:
Opadry Blue 84F80803 садржи:Поливинил алкохол-делимично хидролизован Титан-диоксид E171Макрогол 3350Макрогол 6000ТалкIndigo carmine aluminium lake E132
LYVAM, 500 mg, филм таблете:
Jezgro film tablete:
Скроб, кукурузниСилицијум-диоксид, колоидни, безводниКроскармелоза-натријумПовидон
Целулоза, микрокристалнаТалкМагнезијум-стеарат
Omotač film tablete
Opadry Yellow 84F82508 садржи:Поливинил алкохол-делимично хидролизован Титан-диоксид E171Макрогол 3350Макрогол 6000ТалкГвожђе-оксид, жути Е172
LYVAM, 750 mg, филм таблете:
Jezgro film tablete:
Скроб, кукурузниСилицијум-диоксид, колоидни, безводниКроскармелоза-натријумПовидонЦелулоза, микрокристалнаТалкМагнезијум-стеарат
Omotač film tablete
Opadry Pink 84F84674 садржи:Поливинил алкохол-делимично хидролизован Титан-диоксид E171Макрогол 3350Макрогол 6000ТалкГвожђе-оксид, жути Е172Гвожђе-оксид, црвени Е172Sunset yellow FCF aluminium lake E110
LYVAM, 1000 mg, филм таблете:
Jezgro film tablete:
Скроб, кукурузниСилицијум-диоксид, колоидни, безводниКроскармелоза-натријумПовидонЦелулоза, микрокристалнаТалкМагнезијум-стеарат
Omotač film tablete
Opadry White 84F58775 садржи:Поливинил алкохол-делимично хидролизован Титан-диоксид E171Макрогол 3350Макрогол 6000
Није применљиво.
године.
Нема посебних услова чувања лека.
LYVAM, 250 mg, филм таблете Унутрашње паковање: Филм таблете су паковане у Аl/PVC блистере. Сваки блистер садржи 10 филм таблета.Спољашње паковање: Сложива картонска кутија у којој се налази 6 блистера са по 10 филм таблета укупно 60 филм таблета и Упутство за лек.LYVAM, 500 mg, филм таблете Унутрашње паковање: Филм таблете су паковане у Аl/PVC блистере. Сваки блистер садржи 10 филм таблета.Спољашње паковање: Сложива картонска кутија у којој се налази 6 блистера са по 10 филм таблета укупно 60 филм таблета и Упутство за лек.
LYVAM, 750 mg, филм таблете Унутрашње паковање: Филм таблете су паковане у Аl/PVC блистере. Сваки блистер садржи 10 филм таблета.Спољашње паковање: Сложива картонска кутија у којој се налази 6 блистера са по 10 филм таблета укупно 60 филм таблета и Упутство за лек.
LYVAM, 1000 mg, филм таблете Унутрашње паковање: Филм таблете су паковане у Аl/PVC блистере. Сваки блистер садржи 10 филм таблета.Спољашње паковање: Сложива картонска кутија у којој се налази 6 блистера са по 10 филм таблета укупно 60 филм таблета и Упутство за лек.
Нема посебних захтева.Сву неискоришћену количину лека или отпадног материјала након његове употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД Д.О.О. БЕОГРАДПраховска 3,Београд,
8. БРОЈЕВИ ДОЗВОЛЕА ЗА СТАВЉАЊЕ ЛЕКА У ПРОМЕТ
515-01- 04702-17-001 LYVAM 250 mg филм таблете515-01- 04703-17-001 LYVAM 500 mg филм таблете515-01- 04704-17-001 LYVAM 750 mg филм таблете515-01- 04705-17-001 LYVAM 1000 mg филм таблете
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ И ДАТУМ ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛЕКА УПРОМЕТ
LYVAM 250 mg филм таблете
Датум прве дозволе: 28.02.2013.Датум обнове дозволе: 26.07.2018.
LYVAM 500 mg филм таблете
Датум прве дозволе: 28.02.2013.Датум обнове дозволе: 26.07.2018.
LYVAM 750 mg филм таблете
Датум прве дозволе: 28.02.2013.Датум обнове дозволе: 26.07.2018.
LYVAM 1000 mg филм таблете
Датум прве дозволе: 28.02.2013.Датум обнове дозволе: 26.07.2018.
Јул, 2018.