Informacije prikazane na našem sajtu su tehnički obrađene i optimizovane za prikaz uputstva za Halaven na internetu. Uz pregled dostupnog uputstva na našem sajtu (koje može sadržati i eventualne greške) predlažemo da takođe pročitate kompletno originalno upustvo za Halaven kojem možete pristupiti klikom na link.
UPUTSTVO ZA LEK
Halaven, 0,44 mg/mL, rastvor za injekciju eribulin
Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.
Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.
ovom uputstvu pročitaćete:
Šta je lek Halaven i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što primite lek Halaven
Kako se primenjuje lek Halaven
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek Halaven
Sadržaj pakovanja i ostale informacije
Lek Halaven sadrži aktivnu supstancu eribulin. On je antitumorski lek koji deluje tako što zaustavlja rast malignih ćelija i njihovo širenje
Primenjuje se kod odraslih za lečenje lokalno uznapredovalih ili metastatskih kancera dojke kancer dojke
koji su se proširio izvan prvobitno nastalog tumora u slučajevima kada je prethodno primenjena najmanje
jedna drugačija terapija, ali je prestala da deluje.
Osim toga, koristi se kod odraslih za lečenje uznapredovalog ili metastatskog liposarkoma vrsta kancera koji
nastaje iz masnog tkiva, kada je prethodno primenjena terapija ali se pokazala neuspešnom.
Lek Halaven ne smete primati:
ako ste alergični preosetljivi na eribulin-mesilat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka
navedene u odeljku 6
tokom dojenja.
Upozorenja i mere opreza
Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primate lek Halaven:- ukoliko imate problema sa jetrom,- ukoliko imate povišenu telesnu temperaturu ili infekciju,- ukoliko osetite trnjenje, mravinjanje ili bockanje, osetljivost na dodir ili slabost u mišićima- ukoliko imate srčane tegobe.
Ukoliko imate bilo koji od navedenih problema, obratite se lekaru. Možda će biti potrebno da lekar prekine lečenje ili smanji dozu leka.
Deca i adolescenti
Ne preporučuje se primena leka Halaven kod dece mlađe od 18 godina sa pedijatrijskim sarkomom usled
nedovoljno podataka o efikasnosti u ovoj populaciji.
Drugi lekovi i Halaven
Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo
koje druge lekove
Trudnoća, dojenje i plodnost
Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.
Lek Halaven može da izazove ozbiljne defekte kod novorođenčadi i ne treba ga primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko nije utvrđena jasna potreba za terapijom nakon pažljive procene rizika za majku i bebu.
Takođe, lek Halaven može da izazove nepovratne probleme sa plodnošću kod muškaraca koji ga primenjuju, pa se savetuje da se pre započinjanja terapije obrate lekaru za savet. Žene u reproduktivnom periodu morajukoristiti pouzdane mere kontracepcije tokom i do 3 meseca nakon primene terapije lekom Halaven.
Lek Halaven se ne sme primenjivati tokom dojenja zbog mogućih štetnih uticaja na odojče.
Pre primene bilo kog leka, posavetujte se sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.
Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama
Lek Halaven može da izazove neželjene reakcije kao što su umor veoma često i vrtoglavica često. Ukoliko osetite umor ili vrtoglavicu, nemojte voziti niti rukovati mašinama.
Lek Halaven sadrži male količine etanola alkohola.
Ovaj lek sadrži male količine etanola alkohola, manje od 100 mg po bočici
Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako je navedeno u ovom uputstvu ili kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.
Lek Halaven primenjuje lekar ili medicinska sestra u vidu injekcije u venu, u trajanju od 2 do 5 minuta. Doza
se određuje na osnovu površine tela izražene u kvadratnim metrima, tj. m
koja se izračunava na osnovu
telesne mase i visine pacijenta Uobičajena doza leka Halaven iznosi 1,23 mg/m
ali je lekar može prilagoditi
na osnovu rezultata laboratorijskih testova krvi ili drugih faktora. Kako bi se obezbedila primena celokupne
doze leka Halaven, preporučuje se ispiranje intravenske linije fiziološkim rastvorom nakon primene leka
Koliko često se primenjuje lek Halaven?
Lek Halaven se obično primenjuje 1. i 8. dana svakog ciklusa lečenja koji traje 21 dan. Lekar će odlučiti koliko ciklusa terapije pacijent treba da primi. U zavisnosti od rezultata laboratorijskih testova krvi, lekar može da odloži primenu leka dok se rezultati ovih testova ne vrate na normalne vrednosti. Lekar može da odluči i da smanji dozu leka.
Ako ste primili više leka Halaven nego što treba
Lek Halaven ćete primiti pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, tako da nije verovatno da ćete primiti previsoku dozu.. Ipak, ukoliko imate bilo kakva pitanja, obratite se Vašem lekaru.
Ako naglo prestanete da primate lek Halaven
Nije primenljivo.
Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.
Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.
Ako osetite bilo koji od sledećih povremenih, ali ozbiljnih simptoma, prekinite uzimanje leka HALAVEN i odmah potražite pomoć lekara :
groznica uz ubrzan srčani rad, ubrzano i plitko disanje, hladna, bleda, vlažna koža ili koža sa
mrljama promenjene boje i/ili stanje konfuzije. Ovo mogu biti znaci sepse – teške i ozbiljne reakcije na infekciju. Sepsa se povremeno javlja mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek, može biti životno ugrožavajuća i može imati smrtni ishod.
bilo kakvo otežano disanje ili otok lica, usta, jezika ili grla. To mogu biti znaci povremene
alergijske reakcije mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek.
težak osip po koži sa pojavom plikova na koži, u ustima, očima i genitalnim organima. Ovo
mogu biti znaci
Stevens-Johnson
-ovog sindroma/toksične epidermalne nekrolize. Učestalost ovih
stanja nije poznata, ali mogu biti životno ugrožavajuća.
Ostale neželjene reakcije:
Veoma česta neželjena dejstva mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:
smanjenje broja belih krvnih ćelija ili crvenih krvnih ćelija
umor ili slabost
mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv
osećaj trnjenja, mravinjanja ili bockanja
smanjen apetit, gubitak telesne mase
otežano disanje, kašalj
bol u zglobovima, mišićima i leđima
Česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:
smanjenje broja trombocita koji može da dovede do pojave modrica i produženog zaustavljanjakrvarenja
infekcije praćene povišenom telesnom temperaturom, zapaljenjem pluća, groznicom
ubrzan srčani ritam, crvenilo
vrtoglavica, nesvestica
pojačano izlučivanje suza, konjunktivitis crvenilo i osetljivost površine oka, krvarenje iz nosa
dehidratacija, suva usta, herpes na usni, gljivice u ustima, problemi sa varenjem, gorušica, bol u abdomenu ili znojenje
otok mekih tkiva, bolovi posebno u grudima, leđima i kostima, spazam ili slabost mišića
infekcije u ustima, respiratornom ili urinarnom traktu, bol pri mokrenje
osetljivost grla, bol ili curenje iz nosa, simptomi slični gripu, bol u grlu gušobolja
poremećeni rezultati laboratorijskih testova funkcije jetre, izmenjene vrednosti šećera, bilirubina, fosfata, kalijuma ili magnezijuma u krvi
nesanica, depresija, poremećaj čula ukusa
otežano disanje, kašalj, bol u grlu
osip, svrab, problemi sa noktima, suvoća ili crvenilo kože
prekomerno znojenje uključujući i noćno znojenje
zujanje u ušima
krvni ugrušci u plućima
herpes zoster
otok kože i utrnulost šaka i stopala
Povremena neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:
krvni ugrušci
Poremećeni rezultati laboratorijskih testova funkcije jetre hepatotoksičnost
oštećena funkcija bubrega, pojava krvi i proteina u urinu
opsežno zapaljenje pluća koje može dovesti do stvaranja ožiljaka
zapaljenje pankreasa pancreatitis
ranice ulkusi u ustima
Retka neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek:
Težak poremećaj zgrušavanja krvi koji dovodi do opsežnog stvaranja krvnih ugrušaka i unutrašnjeg krvarenja
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinskusestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju naneželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:
Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijawebsite: www.alims.gov.rse-mail:
Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece!
Ne smete koristiti lek Halaven posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju „Važi do”.Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Rok upotrebe nerazblaženog leka nakon otvaranja:
Sa mikrobiološke tačke gledišta ovaj proizvod treba upotrebiti odmah po otvaranju, osim ukoliko otvaranje proizvoda nije sprovedeno na način koji otklanja svaki rizik kontaminacije proizvoda. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja postaju odgovornost korisnika.
Ukoliko se ne upotrebi odmah po otvaranju, lek Halaven kao nerazblaženi rastvor u špricu ne treba čuvati duže od 4 sata na temperaturi od 25°C u osvetljenoj prostoriji, ili 24 sata na temperaturi od 2- 8°C.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Razblaženi rastvor leka Halaven 0,018 mg/mL do 0,18 mg/mL u 0,9% rastvoru za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/mL ne treba čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2- 8°C, osim ukoliko razblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.
Šta sadrži lek Halaven
Aktivna supstanca je eribulin. Jedna bočica od 2 mL sadrži 0,88 mg eribulina u obliku mesilata.
Pomoćne supstance: etanol bezvodni, voda za injekcije, hlorovodonična kiselina, natrijum-hidroksid,
Kako izgleda lek Halaven i sadržaj pakovanja
Lek Halaven je bistar, bezbojan, vodeni rastvor za injekcije koji se nalazi u staklenim bočicama koje sadrže 2 mL rastvora.
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica hidrolitičke grupe I od 5 mL, sa zatvaračem od butil gume obloženim teflonom i
aluminijumskim poklopcem, koje sadrže 2 mL rastvora.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena,bočica koja sadrži 2 mL rastvora i Uputstvo za lek.
Nosilac dozvole i proizvođač
Nosilac dozvoleEWOPHARMA D.O.O. BEOGRADBorisavljevićeva 78, Beograd
ProizvođačEISAI MANUFACTURING LIMITEDMosquito Way, European Knowledge Centre, Hatfield, Velika Britanija
Ovo uputstvo je poslednji put odobreno
Režim izdavanja leka:
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
Broj i datum dozvole:
Broj i datum dozvole za lek Halaven, rastvor za injekciju, 1 x 2 mL 0,44 mg/mL:
515-01-01273-18-001 od 16.03.2019.
------------------------------------------------------------------------------------------------
<SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:>
Terapijske indikacije
Lek Halaven je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke kod kojih je bolest napredovala nakon najmanje jednog režima hemioterapije za uznapredovalu bolest videti poglavlje 5.1. Preduslov je da je prethodna terapija sadržala antracikline i taksane kao adjuvantnu ili metastatsku terapiju, osim u slučaju da pacijenti nisu ispunjavali uslove da primaju takvu terapiju.
Halaven je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa neresektabilnim liposarkomom koji su prethodno primili terapiju koja sadrži antraciklin osim ako nije bilo prikladno zbog uznapredovale ili metastatske bolesti videti poglavlje Farmakodinamski podaci.
Doziranje i način primene
Lek Halaven se sme primenjivati samo pod kontrolom lekara obučenog za primenu odgovarajućih citotoksičnih lekova
Doziranje Preporučena doza eribulina u obliku rastvora spremnog za primenu je 1,23 mg/m
primenjuje se intravenski
trajanju od 2 do 5 minuta, 1. i 8. dana svakog ciklusa; ciklus traje 21 dan.Napomena:U Evropskoj uniji preporučena doza se bazira na aktivnoj supstanci eribulin. Izračunavanje pojedinačne doze koja će biti primenjena kod pacijenta mora se bazirati na jačini eribulina kao rastvora spremnog za primenu koji sadrži 0,44 mg/mL eribulina i odobrenoj dozi od 1,23 mg/m
Preporučena smanjenja doze
navedena ispod takođe su prikazana u dozi eribulina koji se primenjuje na osnovu jačine rastvora spremnog za primenu.U pivotalnim kliničkim ispitivanjima, objavljenim publikacijama i u nekim drugim zemljama npr. SAD i Švajcarska, preporučena doza se zasniva na erubulinu u obliku soli eribulin mesilat.
Kod pacijenata se mogu javiti mučnina i povraćanje. Treba uzeti u obzir profilaktičku primenu antiemetika uključujući kortikosteroide.
Odlaganje primene doze tokom terapije
Primenu leka Halaven 1. ili 8. dana treba odložiti zbog nekog od sledećih razloga:
Apsolutni broj neutrofila <1 x 10
Broj trombocita < 75 x 10
Nehematološka toksičnost stepen 3 ili 4
Smanjenje doze tokom terapije
Preporuke za smanjenje doze kod ponovnog lečenja su prikazane u tabeli ispod:
Preporuke za smanjenje dozeNeželjene reakcije nakon prethodne primene leka Halaven
Preporučena doza
Hematološke:
Apsolutni broj neutrofila <0,5 x 10
/L u trajanju dužem od 7 dana
Apsolutni broj neutrofila <1 x 10
/L neutropenija izkomplikovana
temperaturom ili infekcijom
Broj trombocita < 25 x 10
/L trombocitopenija
Broj trombocita < 50 x 10
/L trombocitopenija izkomplikovana
krvarenjem ili koja zahteva transfuziju krvi ili trombocita
Nehematološke:
Bilo koja reakcija 3. ili 4. stepena tokom prethodnog ciklusa
Ponovna pojava bilo kojih hematoloških ili nehematoloških neželjenih reakcija navedenih iznad
Bez obzira na smanjenje doze na 0,97 mg/m
Bez obzira na smanjenje doze na 0,62 mg/m
Razmotriti prekid terapije
Nemojte ponovo povećavati dozu eribulina nakon smanjenja.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre zbog metastaza:Preporučena doza eribulina kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije Child-Pugh A iznosi 0,97 mg/m
primenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana ciklusa koji traje 21 dan. Preporučena doza eribulina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh B iznosi 0,62 mg/m
primenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana ciklusa koji traje 21 dan. Slučajevi teškog
oštećenja funkcije jetre Child-Pugh C nisu proučavani, ali se očekuje da je neophodno značajnije smanjenje doze ukoliko se eribulin primenjuje kod ovih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre zbog ciroze:Ova grupa pacijenata nije proučavana. Mogu se primenjivati gore navedene doze u slučajevima blagog ili umerenog oštećenja funkcije jetre, ali se savetuje pažljivo praćenje jer može biti potrebno dodatno prilagođavanje doza.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod nekih pacijenata sa umerenin ili teškim oštećenjem funkcije bubrega klirens kreatinina < 50 mL/min može biti povećana izloženost eribulinu i može biti potrebno smanjenje doze. Optimalnu dozu kod ove grupe pacijenata tek treba utvrditi. Preporučuje se oprez i pažljivo praćenje pacijenata kod svih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega pogledati odeljak Farmakokinetički podaci .
Stariji pacijenti
Ne postoje posebne preporuke o prilagođavanju doza na osnovu starosti pacijenta videti poglavlje Neželjena dejstva.
Pedijatrijski pacijenti
Ne postoji relevantna primena leka Halaven kod dece i adolescenata za indikaciju karcinom dojke.
Bezbednost i efikasnost leka Halaven kod dece od rođenja do uzrasta od 18 godina još uvek nisu ustanovljene kod sarkoma mekog tkiva. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Halaven je namenjen za intravensku upotrebu.
Doza se može razblažiti u najviše 100 mL rastvora za injekciju, natrijum-hlorida od 0,9 mg/mL 0,9%. Lek se ne sme razblaživati sa 5%-nim rastvorom glukoze za infuziju. Uputstva o rastvaranju leka pre primene navedena su u poglavlju 6.6. Pre primene je neophodno obezbediti dobar pristup perifernoj veni ili imati postavljen centralni venski kateter. Nema dokaza o tome da li je eribulin-mesilat vezikant ili iritant. U slučaju ekstravazacije, treba sprovesti simptomatsko lečenje. Informacije o rukovanju citotoksičnim lekovima navedene su u poglavlju Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom
Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Mijelosupresija je dozno zavisna i primarno se manifestuje kao neutropenija poglavlje 4.8. Potrebno je pratiti kompletnu laboratorijsku krvnu sliku kod svih pacijenata pre primene svake doze eribulina. Lečenje eribulinom se može započeti samo kod pacijenata kod kojih je apsolutni broj neutrofila ≥ 1,5 x 10
trombocita > 100 x 10
Febrilna neutropenija se javila kod < 5% pacijenata koji su primali eribulin. Pacijente kod kojih se javi febrilna neutropenija, teška neutropenija ili trombocitopenija, treba lečiti u skladu sa preporukama datim u poglavlju Doziranje i način primene.
Kod pacijenata kod kojih su vrednosti alanin aminotransferaze AST ili aspartat aminotransferaze ALT viši od trostrukih vrednosti gornjih granica normalnih vrednosti javila se i povećana incidenca neutropenije 4. stepena i febrilne neutropenije. Iako su podaci ograničeni, smatra se i da pacijenti sa povećanimvrednostima bilirubina, većim 1,5 puta od vrednosti gornjih granica normalnih vrednosti, imaju veću incidencu neutropenije 4. stepena i febrilne neutropenije.
Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenijske sepse, sepse i septičnog šoka.
Teška neutropenija se može kontrolisati primenom faktora rasta granulocitnih kolonija G-CSF ili sličnog leka po nalogu lekara u skladu sa odgovarajućim smernicama videti poglavlje Farmakodinamski podaci.
Periferna neuropatija
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave znakova periferne motorne i senzorne neuropatije. Razvoj teškeperiferne neurotoksičnosti, zahteva odlaganje ili smanjenje doze videti poglavlje Doziranje i način primene.
kliničkim studijama su isključivani pacijenti koji su prethodno imali neuropatiju veću od 2. stepena. Međutim, kod pacijenata koji su prethodno imali neuropatiju 1. ili 2. stepena nije postojala veća verovatnoća za razvoj novih ili pogoršanje postojećih simptoma, u odnosu na pacijente koji u momentu uključivanja u studiju nisu imali neutropenije.
Produžavanje QT intervala
otvorenoj EKG studiji bez kontrolne grupe kod 26 pacijenata osmog dana je primećeno produžavanje QT intervala, koje nije zavisilo od koncentracije eribulina, pri čemu ova pojava nije primećena prvog dana terapije. Praćenje EKG se preporučuje kada se terapija započinje kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, bradiaritmijama ili kod istovremene primene lekova za koje se zna da produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici klase Ia i III, kao i kod pacijenata sa poremećajem elektrolita. Pre započinjanja terapije lekom Halaven treba korigovati hipokalijemiju i hipomagnezijemiju i pratiti ove elektrolite periodično tokom terapije. Treba izbegavati primenu eribulina kod pacijenata sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala.
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži malu količinu etanola alkohola, manje od 100 mg po dozi.
Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Eribulin se uglavnom do 70 % izlučuje putem žuči. Nije poznato koji transportni protein učestvuje u ovom procesu. Eribulin nije supstrat proteina rezistencije karcinoma dojke BCRP, transportera organskih anjona OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, proteina rezistentnih na više lekova MRP2, MRP4 i transportera pumpe za izlučivanje žučnih soli BSEP.
Ne očekuju se interakcije sa inhibitorima i induktorima CYP3A4. Izloženost eribulinu PIK i C
menjala pod uticajem ketokonazola, koji je inhibitor CYP3A4 i P glikoproteina Pgp, i rifampicina koji je induktor CYP3A4.
Uticaj eribulina na farmakokinetiku drugih lekova
In vitro podaci ukazuju na to da je eribulin, u manjoj meri, inhibitor enzima važnog za metabolizam lekova CYP3A4.
podaci nisu dostupni. Preporučuje se oprez i praćenje neželjenih događaja kod istovremene
primene sa supstancama koje imaju malu terapijsku širinu i uglavnom se metabolišu preko CYP3A4 metabolizma npr. alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus, takrolimus.
Eribulin ne inhibiše CYP enzime CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 pri relevantnim kliničkim koncentracijama.
klinički značajnim koncentracijama, eribulin nije inhibirao aktivnost posredovanu transporterima BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 i OATP1B3.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Nema podataka o primeni eribulina kod trudnica. Eribulin je embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen kod pacova. Lek Halaven ne sme se primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno, uz pažljivu procenu benefita za majku i rizika za fetus.
Žene u reproduktivnom periodu moraju izbegavati trudnoću dok su na terapiji ovim lekom ili dok je njihovpartner na terapiji lekom Halaven. Neophodno je da koriste efikasne mere kontracepcije tokom i 3 meseca nakon terapije.
Ne postoje informacije o izlučivanju eribulina ili njegovih metabolita u mleko kod ljudi ili životinja. Budući da se ne može isključiti potencijalni rizik kod novorođenčadi ili odojčadi, lek Halaven se ne sme primenjivati tokom dojenja videti poglavlje Kontraindikacije.
Testikularna toksičnost je primećena kod pacova i pasa videti poglavlje Pretklinički podaci o bezbednosti leka. Muškarci treba da potraže savet o mogućnostima konzerviranja sperme pre započinjanja terapije, zato što postoji opasnost od nastanka nepovratne neplodnosti usled terapije lekom Halaven.
Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lek Halaven može da izazove neželjene reakcije kao što je umor i vrtoglavica, koje mogu da dovedu do blagih ili umerenih uticaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijente treba posavetovati da ne voze niti rukuju mašinama ukoliko osete umor ili vrtoglavicu.
Neželjena dejstva
Pregled bezbednosnog profila leka Halaven
Najčešća neželjena dejstva povezana sa primenom leka Halaven su supresija koštane srži koja se manifestuje kao neutropenija, leukopenija, anemija i trombocitopenija, uz pridruženu pojavu infekcija. Takođe je primećen i nastanak ili pogoršanje već postojeće periferne neuropatije. Gastrointestinalne toksičnosti, koje se javljaju u vidu anoreksije, mučnine, povraćanja, dijareje, konstipacije i stomatitisa, takođe su među prijavljenim neželjenim dejstvima. Ostala neželjena dejstva odnose se na zamor, alopeciju, povećane vrednosti enzima jetre sepsu i sindrom mišićno-koštanog bola.
Tabelarni pregled neželjenih dejstava
Ukoliko nije drugačije navedeno, tabela prikazuje stopu učestalosti neželjenih dejstava primećenih kod pacijenata sa karcinomom dojke i sarkomom mekog tkiva koji su primali preporučene doze eribulina u studijama faze II i III.
Neželjene reakcije su navedene po učestalosti na sledeći način: veoma česte ≥1/10, česte ≥1/100 do <1/10, povremene ≥1/1000 do <1/100, retke ≥1/10000 do <1/1000 i veoma retke <1/10000. U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene od najtežih do najblažih. Kod reakcija 3. ili 4. stepena navedena je stvarna ukupna učestalost, kao i učestalost reakcija 3. i 4. stepena.
Klase sistema organa
Neželjene reakcije
Učestalost
Veoma česte učestalost u %
Česte učestalost u %
Povremene učestalost u %
Retke ili nepoznate ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka
Infekcije i infestacije
Infekcije urinarnog trakta 8,5% G3/4: 0,7% Pneumonija 1,6%
Oralna kandidijazaOralni herpesInfekcije gornjih respiratornih putevaNazofaringitisRinitis Herpes zoster
Sepsa 0,5% G3/4: 0,5%
Neutropenijska sepsa0,2% G3/4: 0,2%Septički šok0,2% G3/4: 0,2%
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Neutropenija 53,6% G3/4: 46,0%Leukopenija 27,9% G3/4: 17,0% Anemija 21,8% G3/4: 3,0%
Limfopenija 5,7% G3/4: 2,1%Febrilna neutropenija 4,5% G3/4: 4,4%
Trombocitopenija 4,2% G3/4: 0,7%
*Diseminovana intravaskularna koagulacija
Poremećaji metabolizma i ishrane
Smanjen apetit22,5% G3/4: 0,7%d
Hipokalijemija 6,8% G3/4: 2,0% Hipomagnezijemija 2,8% G3/4: 0,3%Dehidratacija 2,8 % G3/4: 0,5%HiperglikemijaHipofosfatemija
Psihijatrijski poremećaji
NesanicaDepresija
Poremećaji nervnog sistema
Periferna neuropatija
35,9% G3/4: 7,3% Glavobolja 17,5% G3/4: 0,7%
DizgeuzijaVrtoglavica 9,0%
HipoestezijaLetargijaNeurotoksičnost
Poremećaji oka
Pojačano suzenje 5.8% G3/4: 0.1%Konjunktivitis
Poremećaji uha i labirinta
VertigoTinitus
Kardiološki poremećaji
Vaskularni poremećaji
Naleti vrućinePulmonalna embolija 1,3% G3/4: 1,1%
Tromboza dubokih vena
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Kašalj 15,0% G3/4: 0,5%
Orofaringealni bolEpistaksaRinoreja
Intersticijalna bolest pluća 0,2% G3/4: 0,1%
Gastrointestinalni poremećaji
Mučnina 35,7% G3/4: 1,1%
Konstipacija22,3% G3/4: 0,7%
Dijareja 18,7% G3/4: 0,8%Povraćanje 18,1% G3/4: 1,0%
Bol u abdomenuStomatitis 11,1% G3/4: 1,0%
Suva ustaDispepsija 6,5%G3/4: 0,3%
Gastroezofagealni refluksNadimanje u abdomenu
Ulceracije u ustimaPankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Povećane vrednostiaspartat aminotransferaze 7,7% G3/4: 1,4%
Povećane vrednostialanin aminotransferaze 7,6% G3/4: 1,9%
Povišen nivo gama glutamiltransferaze 1,7%G3/4: 0,9%
Hiperbilirubinemija 1,4% G3/4: 0,4%
Hepatotoksičnost
0,8% G3/4: 0,6%
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Osip 4,9% G3/4: 0,1%Svrab 3,9% G3/4: 0,1%
Poremećaji noktijuNoćno znojenjeSuva kožaEritemHiperhidroza Eritrodizestezija dlan/stopalo1,0% G3/4: 0,1%
sindrom / toksična epidermalna nekroliza
Poremećajimišićno-skeletnogsistema i vezivnog tkiva
Artralgija i mijalgija 20,4% G3/4: 1,0%
Bol u leđima
Bol u kostima 6,7% G3/4: 1,2%Spazam mišića 5,3% G3/4: 0,1%
Mišićino-koštani bol i
G3/4:1,5%Bol u ekstremitetima10,0% G3/4: 0,7%
Mišićino-koštani bol grudnog košaSlabost u mišićima
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
HematurijaProteinurijaBubrežna insuficijencija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Umor/astenija 53,2% G3/4 : 7,7%Pireksija 21,8% G3/4: 0,7%
Zapaljenje sluzokože6,4% G3/4: 0,9%
Periferni edemBolDrhtavicaBol u grudimaBolest slična gripu
Laboratorijska ispitivanja
Smanjenje telesne mase 11,4%G3/4: 0,4%
uključuje događaje 5. stepena
iz spontanih prijava
uključuje i perifernu neuropatiju, perifernu motornu neuropatiju, polineuropatiju, paresteziju, perifernu
senzornu neuropatiju, perifernu senzomotornu neuropatiju i demijelizovanu polineuropatiju
nije bilo događaja 4. stepena
retko** nepoznato ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka
Generalno, bezbednosni profili kod pacijenata sa karcinomom dojke i sarkomom mekog tkiva su bili slični.
Opis izdvojenih neželjenih reakcija
Prijavljena neutropenija je bila reverzibilna i nije bila kumulativna; prosečno vreme smanjenja broja neutrofila na najniže vrednosti iznosilo je 13 dana, a prosečno vreme do oporavka od teške neutropenije <0,5 x 10
/l je iznosilo 8 dana.
Broj neutrofila manji od 0,5 x 10
/L koji je trajao duže od 7 dana javio se kod 13% pacijenata sa
karcinomom dojke koji su lečeni eribulinom u EMBRACE studiji.Neutropenija je bila prijavljena kao neželjeni događaj tokom lečenja engl.
Treatment Emergent Adverse
TEAE kod 151/404 37,4% za sve stepene pacijenta sa sarkomom u odnosu na 902/1559 57,9% za
sve stepene kod pacijenata sa karcinomom dojke. Učestalost kombinovanih grupnih TEAE iznosila je 307/404 76,0%, a abnormalnih laboratorijskih nalaza neutrofila bila je 1314/1559 84,3%. Prosečno vreme lečenja iznosilo je 12,0 nedelja kod pacijenata sa sarkomom i 15,9 nedelja kod pacijenata sa karcinomom dojke.Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenijske sepse, sepse i septičnogšoka. Kod 1963 pacijenta sa karcinomom dojke ili sarkomom mekog tkiva koji su u kliničkim ispitivanjimaprimali preporučenu dozu eribulina, bio je jedan slučaj sa smrtnim ishodom zbog neutropenijske sepse0,1% i jedan slučaj zbog febrilne neutropenije 0,1%. Osim toga, smrtni ishod imala su 3 slučaja sepse0,2% i jedan slučaj septičnog šoka 0,1%.Teška neutropenija se može kontrolisati primenom G-CSF ili sličnog leka po nalogu lekara u skladu sa važećim smernicama. 18%, odnosno 13% pacijenata lečenih eribulinom primili su G-CSF u dve studije karcinoma dojke faze 3 studije 305 i 301, redom. U studiji sarkoma faze 3 studija 309 26% pacijenata lečenih eribulinom je primilo G-CSF.Kod < 1% pacijenata koji primaju eribulin, neutropenija je prouzrokovala prekid terapije.
Diseminovana intravaskularna koagulacija
Prijavljeni su slučajevi diseminovane intravaskularne koagulacije, obično povezani sa neutropenijom i/ili sepsom.
Periferna neuropatija
Kod 1559 pacijenata sa karcinomom dojke najčešće prijavljena neželjena reakcija koja je dovodila do prekida terapije eribulinom bila je periferna neuropatija 3,4%. Prosečno vreme do pojave periferne neuropatije 2. stepena bilo je 12,6 nedelja nakon 4 ciklusa. Od 404 pacijenta sa sarkomom, 2 pacijenta su prekinula lečenje eribulinom zbog periferne neuropatije. Prosečno vreme do pojave periferne neuropatije 2. stepena iznosilo je 18,4 nedelja.
Kod 7,4 % pacijenata sa karcinomom dojke i 3,5% pacijenata sa sarkomom došlo je do razvoja periferne neuropatije 3. ili 4. stepena. U kliničkim ispitivanjima, pacijenti koji su prethodno imali neuropatiju imali su istu sklonost ka nastanku novih ili pogoršavanju postojećih simptoma neuropatije kao i pacijenti koji nisu imali neuropatiju u vreme uključivanja u studiju.Kod pacijenata sa karcinomom dojke koji su prethodno patili od periferne neuropatije 1. ili 2. stepena, učestalost periferne neuropatije 3. stepena je iznosila 14 %.
Hepatotoksičnost
Povećane vrednosti enzima jetre nakon započinjanja terapije prijavljene su kod pacijenata sa normalnim/abnormalnim vrednostima enzima jetre pre terapije eribulinom. Kod većine pacijenata ove promene javljale su se ubrzo nakon započinjanja terapije, u prvom ili drugom ciklusu, pa iako se smatralo da je kod većine u pitanju fenomen prilagođavanja jetre terapiji eribulinom, a ne znak značajne toksičnosti za jetru, hepatotoksičnost je takođe bila prijavljena.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Od 1559 pacijenta koji su lečeni preporučenom dozom eribulina, 283 pacijenta 18,2 % bilo je starosti ≥ 65 godina. U populaciji od 404 pacijenta sa sarkomom, 90 pacijenata 22,3% lečenih eribulinom bilo je starosti ≥ 65 godina. Profil bezbednosti eribulina kod starijih pacijenata ≥ 65 godina bio je sličan onom kod pacijenata ≤ 65 godina starosti, osim u slučajevima astenije/zamora čiji se broj slučajeva povećavao sa godinama. Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Kod pacijenata sa povećanim vrednostima AST ili ALT većim od trostrukih vrednosti gornje granicenormalnih vrednosti, javila se povećana incidenca neutropenije 4. stepena i febrilne neutropenije. Iako nema dovoljno podataka smatra se da i pacijenti sa povećanim vrednostima bilirubina, većim 1,5 puta od vrednosti gornjih granica normalnih vrednosti, imaju veću incidencu pojave neutropenije 4. stepena i febrilne neutropenije videti poglavlje Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:
Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 011 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]
Predoziranje
jednom slučaju predoziranja, kod pacijenta koji je slučajno primio 7,6 mg eribulina oko 4 puta više od planirane doze 3. dana se razvila reakcija preosetljivosti 3. stepena, a 7. dana neutropenija 3. stepena. Obe neželjene reakcije su sanirane suportivnom negom.
Ne postoji poznat antidot u slučaju predoziranja eribulinom. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti. Lečenje predoziranja treba sprovesti primenom suportivnih medicinskih mera kojima se leče klinički simptomi predoziranja.
Lista pomoćnih supstanci
Etanol, bezvodniVoda za injekcijeHlorovodonična kiselina za podešavanje pH vrednostiNatrijum hidroksid za podešavanje pH vrednosti.
Inkompatibilnost
Obzirom da studije kompatibilnosti leka eribulin nisu sprovođene, ovaj proizvod se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onim navedenim u poglavlju Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom
Rok upotrebe
Rok upotrebe
5 godina.
Rok upotrebe nerazblaženog leka nakon otvaranja:
Sa mikrobiološke tačke gledišta ovaj proizvod treba upotrebiti odmah po otvaranju, osim ukoliko otvaranje proizvoda nije sprovedeno na način koji otklanja svaki rizik kontaminacije proizvoda. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja postaju odgovornost korisnika.
Ukoliko se ne upotrebi odmah po otvaranju, lek Halaven kao nerazblaženi rastvor u špricu ne treba čuvati duže od 4 sata na temperaturi od 25°C u osvetljenoj prostoriji, ili 24 sata na temperaturi od 2- 8°C.
Rok upotrebe nakon razblaživanja:
Razblaženi rastvor leka Halaven 0,018 mg/mL do 0,18 mg/mL u 0,9% rastvoru za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/mL ne treba čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2- 8°C, osim ukoliko razblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Posebne mere opreza pri čuvanju
Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja ili prvog otvaranja leka, videti odeljak Rok upotrebe.
Priroda i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica hidrolitičke grupe I od 5 mL, sa zatvaračem od butil gume obloženim teflonom i
aluminijumskim poklopcem, koje sadrže 2 mL rastvora.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena,bočica koja sadrži 2 mL rastvora i Uputstvo za lek.
Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom
Lek Halaven je citotoksičan lek za lečenje kancera i, kao i kod drugih toksičnih supstanci, neophodan je oprez pri rukovanju ovim lekom. Preporučuje se korišćenje rukavica, zaštitnih naočara i zaštitne odeće. Ukoliko koža dođe u kontakt sa rastvorom, treba je odmah detaljno isprati vodom i sapunom. Ukoliko dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu treba detaljno isprati vodom. Lek Halaven treba da pripremaju i primenjuju samo osobe obučene za rad sa citotoksičnim lekovima. Ne savetuje se da trudnice rukuju lekom Halaven.
Primenom aseptične tehnike lek Halaven se može razblažiti do zapremine od 100 mL uz pomoć natrijum-hlorid 9 mg/mL 0,9% rastvora za injekciju. Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima i ne treba se razblaživati u infuzionom rastvoru 5% glukoze.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.