Endoxan® 1g prašak za rastvor za injekciju

UPUTSTVO ZA LEK

Endoxan

500 mg, prašak za rastvor za injekciju

Endoxan

1g, prašak za rastvor za injekciju

ciklofosfamid

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

ovom uputstvu pročitaćete:

Šta je lek Endoxan i čemu je namenjen

Šta treba da znate pre nego što primite lek Endoxan

Kako se primenjuje lek Endoxan

Moguća neželjena dejstva

Kako čuvati lek Endoxan

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Endoxan i čemu je namenjen

Lek Endoxan sadrži aktivnu supstancu ciklofosfamid.

Lek Endoxan je citostatik lek za lečenje raka, odnosno malignih bolesti. Deluje tako što ubija ćelije raka, što se ponekad naziva „ hemioterapija”.

Lek Endoxan se koristi zajedno sa drugim lekovima za lečenje sledećih tipova raka:

Započinjanje lečenja indukcija remisije i terapija održavanja akutne limfoblastne leukemije maligno

oboljenje krvi

Indukcija remisije

-ovi limfomi kao monoterapija u zavisnosti od histopatološkog tipa i stadijuma bolesti

Hronična limfocitna leukemija maligno oboljenje krvi nakon neuspeha standardne terapije

hlorambucil/prednizon

Indukcija remisije plazmocitoma maligno oboljenje plazma ćelija ili u kombinaciji sa prednizonom- Adjuvantna terapija raka dojke nakon resekcije tumora ili mastektomije uklanjanje dojke- Palijativno lečenje uznapredovalog raka dojke- Uznapredovali rak ovarijuma- Mikrocelulami rak pluća-

-ov sarkom oblik raka kostiju

Neuroblastom maligno oboljenje nervnog sistema- Rabdomiosarkom maligni tumor poprečnoprugastih mišića kod dece- Osteosarkom maligno oboljenje kostiju

Upotreba u stanjima koja prethode alogenoj transplantaciji koštane srži:- Izrazita aplastična anemija kao monoterapija ili u kombinaciji sa antitrombocitnim globulinom- Akutna mijeloidna i akutna limfoblastna leukemija u kombinaciji sa zračenjem ili busulfanom- Hronična mijeloidna leukemija u kombinaciji sa zračenjem ili busulfanom

Takođe, koristi se za lečenje autoimunske bolesti: teškog, progresivnog oblika lupusnog nefritisa i

ove granulomatoze.

Upozorenje:Ako postoji zapaljenje mokraćne bešike sa vidljivim znakovima prisustva krvi u urinu ili bez vidljivihznakova prisustva krvi u urinu cistitis sa mikrohematurijom ili makrohematurijom tokom lečenja lekomEndoxan terapiju treba obustaviti sve dok se stanje ne normalizuje.

2. Šta treba da znate pre nego što primite lek Endoxan

Lek Endoxan ne smete primati:

ukoliko ste alergični preosetljivi na ciklofosfamid, njegove metabolite ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka navedene u odeljku 6,.

ukoliko imate teško oštećenje funkcije koštane srži posebno ako ste prethodno lečeni citotoksičnim lekovima i/ili radioterapijom,

ukoliko imate zapaljenje mokraćne bešike cistitis,

ukoliko imate probleme sa otežanim mokrenjem smetnje protoka urina,ukoliko ste u skorije vreme imali infekcije ako je Vaš imunski sistem oslabljen.

Za primenu leka tokom trudnoće i laktacije videti, odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost.

Opšte kontraindikacije za izvođenje alogene transplantacije koštane srži, kao što je gornja uzrasna granica od 50 do 60 godina, kontaminacija koštane srži sa metastazom malignih epitelnih tumora, kao i nedostatak

identiteta HLA sistema namenjenog donora u slučajevima hronične mijeloidne leukemije moraju pažljivo da se procene pre početka lečenja sa lekom Endoxan.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Endoxan.

Faktori rizika za toksičnost ciklofosfamida i posledice mogu predstavljati kontraindikacije, ako se lekEndoxan ne koristi u lečenju životno ugrožavajućih stanja. U ovakvim slučajevima Vaš lekar će izvršitiindividualnu procenu rizika i očekivane koristi.

Treba obratiti posebnu pažnju prilikom primene leka Endoxan:

ako primate ili ste nedavno primali terapiju zračenjem ili lekovima;

ako imate šećernu bolest dijabetes;

ako imate probleme sa jetrom ili problem sa stvaranjem pigmenta u crvenim krvnim zrncima akutna porfirija;

ako imate probleme sa bubrezima. Vaš lekar će na osnovu analiza krvi proveriti funkciju Vaše jetre i bubrega;

ako imate oboljenje srca;

ako ste starija osoba ili osoba sa oslabljenim imunitetom.

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije

Primena ciklofosfamida može da prouzrokuje mijelosupresiju anemiju, leukopeniju, neutropeniju i trombocitopeniju i značajnu supresiju imunološkog odgovora, koji može da dovede do ozbiljnih, ponekad fatalnih infekcija.

Prijavljeni su sepsa i septički šok. Infekcije prijavljene sa ciklofosfamidom uključuju pneumoniju, kao i druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitarne infekcije.

Teška mijelosupresija se naročito javlja ukoliko ste prethodno i/ili istovremeno dobijali hemioterapiju i/ili terapiju zračenjem.

Urinarni trakt i bubrežna toksičnost

Ciklofosfamid je urotoksičan i nefrotoksičan.

Prilikom lečenja ciklofosfamidom, prijavljeni su slučajevi hemoragijskog cistitisa zapaljenje mokraćne bešike, pijelitisa, ureteritisa i krvi u urinu hematurije. Ulceracije mokraćne bešike/nekroze, fibroze/kontrakture i sekundarni maligniteti se mogu razviti.

Urotoksičnost može biti razlog za prekid terapije. Prijavljeni su slučajevi urotoksičnosti sa smrtnim ishodom.

Prethodna ili istovremena primena zračne terapije ili primena busulfana može da poveća rizik za nastanak hemoragijskog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom.

Pre početka primene treba isključiti ili korigovati bilo koju opstrukciju urinarnog trakta videti odeljak Lek Endoxan ne smete primati.

Primena ciklofosfamida je povezana sa urotoksičnim dejstvom, Vaš lekar će Vam možda propisati upotrebu leka mesna koji sprečava urotoksično dejstvo ciklofosfamida.

Hiponatremija udružena sa povećanjem ukupne količine telesne tečnosti, akutnom intoksikacijom vodom i sindromom sličnim sindromu neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona engl.

syndrome of

inappropriate ADH secretion,

SIADH prijavljeni su pri primeni ciklofosfamida. Prijavljeni su i smrtni

Kardiotoksičnost, primena kod pacijenata sa srčanom bolešću

Miokarditis i mioperikarditis zapaljenje određenih delova srca prijavljeni su pri primeni ciklofosfamida i mogu dovesti do teške, ponekad fatalne kongestivne srčane insuficijencije.

Pri primeni ciklofosfamida mogu se javiti aritmije i prijavljene su kod pacijenata koji ili jesu ili nisu imali druge znakove kardiotoksičnosti.

Rizik od pojave kardiotoksičnosti može biti povećan pri primeni velikih doza ciklofosfamida, kod pacijenata starije životne dobi i kod pacijenata koji su prethodno zračeni u području srca i/ili istovremeno ili prethodno lečeni drugim kardiotoksičnim lekovima videti odeljak Drugi lekovi i Endoxan.

Poseban oprez pri primeni ciklofosfamida je potreban kod pacijenata sa faktorima rizika za kardiotoksičnost i kod pacijenata sa već postojećim srčanim oboljenjem.

Pulmonalna toksičnost

Mogu se javiti problemi sa plućima pneumonitis i plućna fibroza tokom i nakon lečenja ciklofosfamidom. Takođe su prijavljeni drugi oblici pulmonalne toksičnosti. Pijavljena je pulmonalna toksičnost koja vodi u plućnu slabost, kao i fatalni ishod.

Sekundarni malignitet

Primena ciklofosfamida podrazumeva rizik od pojave sekundarnih tumora i njihovih prekursora, kao krajnje posledice.

Venookluzivna bolest jetre

Venookluzivna bolest jetre je prijavljena sa hemioterapijom koja je uključivala i ciklofosfamid.

Faktori rizika za razvoj venookluzivne bolesti jetre kod pacijenata lečenih sa velikim dozama citoreduktivne terapije su:-

postojeći poremećaji funkcije jetre,

prethodna terapija zračenjem abdomena i

nizak broj bodova procene sposobnosti.

Genotoksičnost

Ciklofosfamid je genotoksičan i mutagen.

Zbog toga, žene ne treba da zatrudne, a muškarci ne treba da ostvaruju potomstvo tokom terapije sa ciklofosfamidom.

Dodatno muškarci ne treba da ostvaruju potomstvo 6 meseci nakon završetka terapije.

Seksualno aktivne žene i muškarci treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom terapije videti odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost.

Dejstva na plodnost

Ciklofosfamid može izazvati sterilitet kod oba pola.

Sterilnost izazvana ciklofosfamidom može biti ireverzibilna kod nekih pacijenata.

značajnom procentu kod žena koje su lečene ciklofosfamidom razvija se amenoreja izostanak menstruacije, prolazna ili trajna.

Posebno kod žena starije životne dobi, amenoreja može biti trajna.

Može se javiti čak i oligomenoreja nedovoljna menstruacija povezana sa terapijom ciklofosfamidom.

Ženska deca lečena ciklofosfamidom tokom prepuberteta mogu da razviju sekundarne polne karakteristike normalno i imaju redovni menstrualni ciklus.

Povećan rizik za razvoj prevremene menopauze prestanak menstruacija pre uzrasta od 40 godina uočen je kod žena lečenih ciklofosfamidom kod kojih postoji funkcija jajnika nakon završetka lečenja.

Muškarci koji su lečeni ciklofosfamidom, savetovani su da mogu da se konsultuju o zamrzavanju sperme pre početka lečenja.

Muškarci lečeni ciklofosfamidom mogu da razviju oligospermiju ili azoospermiju.

Seksualne funkcije i libido su generalno nepromenjeni kod ovih pacijenata.

Kod dečaka koji su primili terapiju ciklofosfamidom, sekundarne seksualne karakteristike mogu se razviti normalno tokom prepuberteta, ali može biti prisutna oligospermija ili azoospermija.

Može se javiti određeni stepen atrofije testisa.

Muškarci sa privremenim, ciklofosfamid uzrokovanim, sterilitetom kasnije mogu začeti dete.

Anafilaktičke reakcije, unakrsna osetljivost sa drugim alkilirajućim agensima

Prijavljene su anafilaktičke reakcije uključujući i one sa smrtnim ishodom, a povezane sa primenomciklofosfamida. Javljala se i unakrsna osetljivost sa drugim alkilirajućim agensima.

Poremećaj zarastanja rana

Primena ciklofosfamida može uticati na normalno zarastanje rana.

Alopecija gubitak kose-

Prijavljena je alopecija i može se povećati sa povećanjem doze.

Alopecija može napredovati do ćelavosti.

Kosa može ponovo da poraste, ali se može razlikovati u strukturi ili boji.

Mučnina i povraćanje-

Primena ciklofosfamida može izazvati mučninu i povraćanje.

Vaš lekar će razmotriti primenu lekova antiemetika za prevenciju i ublažavanje mučnine i povraćanja.

Upotreba alkohola može pojačati mučninu i povraćanje uzrokovano ciklofosfamidom.

Stomatitis zapaljenje sluzokože usta i desni-

Primena ciklofosfamida može prouzrokovati stomatitis oralni mukozitis.

Vaš lekar će razmotriti preduzimanje odgovarajućih mera za prevenciju i ublažavanje stomatitisa.

Paravenska primena -

Citostatsko dejstvo ciklofosfamida pojavljuje se posle njegove aktivacije, koja se odvija uglavnom u jetri. Zbog toga je rizik od povrede tkiva pri slučajnoj paravenskoj primeni nizak. Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da sadržaj koji se nalazi oko krvnog suda na odgovarajući način uklone.

Primena kod pacijenata nakon adrenalektomijeKod pacijenata sa adrenalnom insuficijencijom, može biti potrebno povećanje supstitucione doze kortikosteroida, kada su izloženi stresu zbog toksičnosti uzrokovanom ciklofosfamidom ili drugim citostaticima.Ukoliko imate oštećenje funkcije jetre ili bubrega, Vaš lekar će odlučiti o tome da li će Vam smanjiti dozuleka.

Drugi lekovi i Endoxan

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Sledeći lekovi mogu da smanje efikasnost leka Endoxan:

aprepitant koristi se za sprečavanje povraćanja;

bupropion antidepresiv;

busulfan, tiotepa lekovi koji se koriste za lečenje raka;

hloramfenikol, ciprofloksacin antibiotici koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija;

flukonazol, itrakonazol lekovi za lečenje gljivičnih infekcija;

prasugrel koristi se za razređivanje krvi;

sulfonamidi, kao što su sulfadiazin, sulfasalazin ili sulfametoksazol antibiotici koji se koriste za lečenjebakterijskih infekcija.

Sledeći lekovi mogu povećati toksičnost leka Endoxan:

alopurinol lek koji se koristi za lečenje gihta;

hloralhidrat lek koji se koristi za lečenje nesanice;

cimetidin koristi se za smanjenje želudačne kiseline;

disulfiram lek koji se koristi za lečenje alkoholizma;

gliceraldehid lek u terapiji bradavica;

ondansetron lek za sprečavanje mučnine i povraćanja;

inhibitori proteaze koristi se za lečenje virusnih infekcija;

lekovi koji dovode do indukcije enzima jetre kao što su:

rifampicin koristi se za lečenje bakterijskih infekcija;

fenobarbital, karbamazepin, fenitoin lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije;

kantarion koristi se za lečenje blage depresije;

kortikosteroidi koriste se za lečenje zapaljenja.

Sledeći lekovi mogu da povećaju toksično dejstvo ciklofosfamida na krvne ćelije i/ili imunitet:

ACE inhibitori koriste se za lečenje visokog krvnog pritiska;

natalizumab koristi se za lečenje multiple skleroze;

paklitaksel lek koji se koristi za lečenje raka;

tiazidni diuretici lekovi koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska i zadržavanja tečnosti;

zidovudin koristi se za lečenje virusnih infekcija.

Sledeći lekovi mogu da povećaju toksično dejstvo ciklofosfamida na srce:

antraciklini kao što su bleomicin, doksorubicin ili epirubicin lekovi koji se koriste za lečenje raka;

citarabin, pentostatin, trastuzumab lekovi koji se koriste za lečenje raka;

zračenje srčane regije.

Sledeći lekovi mogu da povećaju toksično dejstvo ciklofosfamida na pluća:

amjodaron koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma;

G-CSF, GM-CSF koriste se za povećanje broja belih krvnih zrnaca nakon hemioterapije.

Sledeći lekovi mogu da povećaju toksično dejstvo ciklofosfamida na bubrege:

amfotericin B lek koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija;

indometacin lek koji se koristi za lečenje bola i zapaljenja.

Drugi lekovi koji mogu uticati na ciklofosfamid ili ciklofosfamid može uticati na njih su:

azatioprin koristi se za sprečavanje odbacivanja transplantata,hidrohlortiazid lek koji se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska;

etanercept koristi se za lečenje reumatoidnog artritisa;

metronidazol koristi se za lečenje bakterijskih ili protozoalnih infekcija;

tamoksifen koristi se za lečenje raka dojke;

bupropion lek koji se koristi kao pomoć pri prestanku pušenja,kumarini kao što je varfarin koriste se za razređivanje krvi;

ciklosporin koristi se za smanjenje aktivnosti imunskog sistema,lekovi miorelaksantnog dejstva, uključujući sukcinilholin koriste se za opuštanje mišića tokom medicinskih postupaka;

digoksin, beta-acetildigoksin koriste se za lečenje srčanih oboljenja,vakcine;

sulfonilurea ako se koristi istovremeno sa ciklofosfamidom, koncentracije šećera u krvi se mogu smanjiti;

verapamil koristi se za lečenje visokog krvnog pritiska, angine pektoris ili poremećaja srčanog ritma.

Primena leka Endoxan sa hranom, pićima i alkoholom

Nemojte konzumirati alkoholna pića, grejpfrut ili sok od grejpfruta tokom lečenja ciklofosfamidom zbog mogućnosti smanjene efikasnosti ciklofosfamida. Uzimanje alkohola može pojačati mučninu i povraćanje izazvanu primenom ciklofosfamida.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili

farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Ciklofosfamid može da ima genotoksično dejstvo. Zbog toga, ciklofosfamid ne treba koristiti tokom trudnoće.Ako se lečenje ciklofosfamidom primeni da bi se spasao život trudnice, neophodno je savetovanje o mogućem štetnom dejstvu na plod.

Žene ne treba da zatrudne tokom i 6 meseci posle lečenja ciklofosfamidom. Ako zatrudnite tokom lečenja potrebno je genetsko savetovanje.

Ciklofosfamid se izlučuje u majčino mleko, dojenje nije dozvoljeno tokom lečenja ovim lekom.

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu treba da preduzmu odgovarajuće mere kontracepcije u toku terapije i nakon najmanje 6 meseci.Za informacije o mutagenosti i uticaju na plodnost, videti odeljak Upozorenja i mere opreza.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Endoxan može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Vaš lekar će odlučiti da li je za Vas sigurno da to radite. Ovo se posebno odnosi na primenu sa alkoholom.

3. Kako se primenjuje lek Endoxan

Lek Endoxan će vam dati lekar ili medicinska sestra koji imaju iskustvo u primeni hemioterapije.

Ovaj lek se primenjuje intravenski.

Uobičajeno se lek dodaje u veliku kesu rastvora i sporo ubrizgava u venu putem infuzije. Za ovo se koristi vena na ruci, na nadlanici ili velika vena ispod vaše ključne kosti. U zavisnosti od doze, primena leka obično traje od 30 minuta do 2 sata.

Lek Endoxan se često primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka ili sa terapijom zračenjem radioterapija.

Uobičajena doza

Vaš lekar će odlučiti koja doza leka Vam je potrebna i kada treba da je primite.

Vaša doza zavisi od različitih faktora:

od vrste bolesti koju imate;

od telesne visine i telesne mase;

od opšeg stanja;

od toga da li istovremeno primate druge lekove za lečenje raka ili radioterapiju,

od pojave neželjenih dejstava.

Lek Endoxan se uobičajeno primenjuje u više terapijskih ciklusa. Nakon svakog ciklusa sledi pauza u terapiji tokom koje ne primate lek, pre nego što nastavite sa narednim terapijskim ciklusom.

Pre, tokom i posle primene leka Endoxan važno je unositi obilne količine tečnosti.

Savetuje se da se ovaj lek primenjuje ujutru.

Veoma je važno je da se antiemetici lekovi protiv povraćanja daju u prikladno vreme i da se urednoodržava oralna higijena.

Ako ste primili više leka Endoxan nego što treba

obzirom da ćete ovaj lek primati pod strogim nadzorom lekara, malo je verovatno da ćete primiti više lekanego što treba. Međutim, ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo nakon primene ciklofosfamida odmah se javite lekaru ili hitnoj službi najbliže bolnice. Možda će Vam trebati hitna medicinska pomoć.

Simptomi predoziranja ciklofosfamidom uključuju neželjena dejstva navedena u odeljku Moguća neželjena dejstva.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svihpacijenata koji primaju ovaj lek.

Odmah se obratite Vašem lekaru, ako se kod Vas pojavi neko od sledećih ozbiljnih neželjenihdejstava:

Alergijske reakcije čiji znaci mogu biti skraćenje daha, otežano disanje, osip, svrab ili oticanje lica iusana.

Stvaranje podliva bez prethodne povrede ili krvarenje iz desni. To bi moglo ukazivati na suviše niskuvrednost trombocita u Vašoj krvi.

Snižena vrednost belih krvni zrnaca - Vaš lekar će ovo redovno proveravati tokom lečenja. Ovde ne mora doći do ispoljavanja simptoma, ali ste podložniji infekcijama. Ako mislite da imate infekciju povišena temperatura, osećaj hladnoće i drhtavica ili osećaj vreline i znojenje, ili znaci infekcije poput kašljanja ili osećaja žarenja tokom mokrenja, možda ćete morati da se lečite antibioticima, jer je broj belih krvnih zrnaca smanjen.

Izrazito bledilo, bezvoljnost i zamor. To može ukazivati na smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca anemija. U ovom slučaju se normalno ne zahteva lečenje, jer će Vaš organizam vremenom nadoknaditi crvena krvna zrnca. Ako pak imate tešku anemiju, možda će Vam trebati transfuzija krvi.

Krv u urinu, bol pri mokrenju ili smanjeno mokrenje.

Ciklofosfamid, takođe može uzrokovati sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

privremeno ili trajno oštećenje koštane srži, što dovodi do smanjenog stvaranja krvnih ćelija mijelosupresija;

smanjenje broja belih krvnih zrnaca leukocitopenija;

smanjenje broja određene vrste belih krvnih zrnaca neutropenija;

smanjenje broja krvnih pločica trombocitopenija;

nedostatak, smanjenje broja određene vrste belih krvnih zrnaca agranulocitoza;

malokrvnost anemija;

smanjenje broja svih krvnih zrnaca pancitopenija;

smanjene vrednosti hemoglobina;

supresija imunskog odgovora;

gubitak kose alopecija;

zapaljenje mokraćne bešike cistitis;

mikrohematurija bez vidljivih znakova prisustva krvi u mokraći;

Česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

gubitak apetita anoreksija;

zapaljenje sluzokože usta stomatitis;

proliv dijareja;

smanjenje broja određene vrste belih krvnih zrnaca sa produženom groznicom febrilna neutropenija;

smanjenje broja određene vrste belih krvnih zrnaca prouzrokovano hemioterapijom koje može dovesti do infekcije i groznice neutropenijska groznica;

poremećaj funkcije jetre;

zapaljenje mokraćne bešike sa krvarenjem hemoragijski cistitis, uključujući izolovane slučajeve sa smrtnim ishodom;

pojava krvi u urinu;

poremećaj spermatogeneze;

opšta slabost astenija;

osećaj slabosti;

zapaljenje sluzokože.

Povremena neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:

zapaljenje pluća pneumonija

oboljenja perifernih nerava periferna neuropatija;

sistemsko oštećenje perifernih nerava polineuropatija;

bol u delu koji inerviše nerv neuralgija;

reakcije preosetljivosti;

bolest srčanog mišića kardiomiopatija;

zapaljenje srčanog mišića miokarditis;

srčana slabost insuficijencija uključujući izolovane slučajeve sa smrtnim ishodom;

ubrzan rad srca tahikardija;

napadi vrućine;

snižen krvni pritisak;

poremećaj ovulacije.

Retka neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek:

maligno oboljenje krvi akutna leukemija

poremećaji koštane srži povezani sa poremećenim stvaranjem krvi mijelodisplastični sindrom;

povećanje vrednosti bilirubina u krvi;

povećanje vrednosti enzima jetre AST, ALT, gama GT, alkalna fosfataza;

sekundarni tumori

rak mokraćne bešike;

rak mokraćovoda;

gubitak telesne tečnosti dehidratacija;

zamućen vid;

poremećaji srčanog ritma ventrikularna aritmija uključujući ventrikularnu tahikardiju i ventrikularnu fibrilaciju, supraventrikularna aritmija;

zapaljenje pluća pneumonitis

krvni ugrušci u jetri venookluzivna bolest jetre

rašireni kožni osip egzantem;

zapaljenske reakcije kože dermatitis;

obezbojenje dlanova, noktiju i tabana;

izostanak menstruacije amenoreja

odsustvo spermatozoida u semenoj tečnosti azoospermija

smanjeni broj spermatozoida oligospermija

bol u grudima.

Veoma retka neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek:

cirkulatorni šok uzrokovan bakterijskom infekcijom septični šok;

moguće životno ugrožavajuće stanje kada se maligne ćelije ubrzano raspadaju sindrom lize tumora;

stvaranje krvnih ugrušaka u mnogim malim krvnim sudovima u celom telu diseminovana intravaskularna koagulacija;

razgradnja crvenih krvnih zrnaca i oštećenje funkcije bubrega hemolitički uremijski sindrom;

moguća životno ugrožavajuća reakcija preosetljivosti anafilaktička/anafilaktoidna reakcija

moguća životno ugrožavajuća reakcija preosetljivosti imunskog sistema anafilaktički šok;

sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona;

zadržavanje tečnosti;

smanjena koncentracija natrijuma u krvi hiponatremija;

stanje konfuzije;

oboljenje mozga encefalopatija;

peckanje parestezija;

promene čula ukusa;

poremećaji vida;

konjunktivitis;

oticanje oka;

atrijalna fibrilacija;

srčani zastoj;

srčani udar infarkt miokarda;

zapaljenje srčane ovojnice perikarditis;

začepljenje krvnih sudova zbog stvaranja ugrušaka tromboembolija;

visok krvni pritisak hipertenzija;

nizak krvni pritisak hipotenzija;

akutno zapaljenje creva sa krvarenjem hemoragijski enterokolitis;

akutno zapaljenje gušterače akutni pankreatitis;

nakupljanje tečnosti u trbušnoj šupljini ascites;

ulceracije sluzokože;

gastrointestinalna krvarenja;

aktivacija virusnog hepatitisa;

abnormalno uvećanje jetre hepatomegalija;

teška alergijska reakcija na koži

Stevens-Johnson

-ov sindrom;

teška neželjena reakcija povezana sa progresivnom pojavom plikova i posledičnim odvajananjem kože toksična epidermalna nekroliza;

akutno zapaljenje kože multiformni eritem;

suburotelijalno krvarenje;

otok zida mokraćne bešike;

zapaljenje mokraćne bešike sa izmenom tkiva i otvrdnjavanjem bešike intersticijalno zapaljenje sa fibrozom i sklerozom mokraćne bešike;

bubrežna slabost insuficijencija;

povećane vrednosti kreatinina u krvi;

odumiranje ćelija bubrežnog tubula usled nedostatka kiseonika tubularna nekroza;

insuficijencija više organa;

zapaljenje vena;

povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi hiperurikemija usled sindroma lize tumora.

Nepoznata učestalost ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

rak određene vrste belih krvnih zrnaca limfom;

rak vezivnog tkiva sarkom;

napredovanje osnovnih malignih bolesti;

rak bubrežnih ćelija;

rak prelaznog epitela bubrežne karlice;

rak štitaste žlezde;

karcinogena dejstva na potomstvo;

značajno smanjenje broja određenih belih krvnih zrnaca limfopenija;

smanjenje broja određene vrste belih krvnih zrnaca periferne krvi granulocitopenija;

intoksikacija vodom;

promene u koncentraciji šećera u krvi povećanje ili smanjenje;

poremećaj čula ukusa disgeuzija;

slabljenje čula ukusa hipogeuzija;

poremećaji mozga uzrokovani oboljenjem jetre hepatična encefalopatija;

akutna glavobolja, poremećen vid, epileptični napadi i najčešće kvalitativna promena svesti sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije;

oštećenje kičmene moždine mijelopatija;

senzorni poremećaj dizestezija;

generalno smanjenje osetljivosti kože na dodir i pritisak hipoestezija;

drhtavica tremor;

izmenjeno čulo mirisa parosmija

oštećenje nervnog tkiva neurotoksičnost;

pojačano stvaranje suza;

zujanje u ušima tinitus;

kardiogeni šok;

nakupljanje tečnosti u ovojnici koja okružuje srce perikardijalni izliv/kardijalna tamponada;

krvarenje iz tkiva srčanog mišića miokardijalno krvarenje;

slabost levog srca;

usporen rad srca bradikardija;

poremećaji rada srca kardijalne aritmije;

smanjenje ejekcione frakcije;

produženi QT interval na elektrokardiogramu;

začepljenje plućne arterije plućna embolija;

začepljenje vene venska tromboza;

oboljenje krvnih sudova vaskulitis;

značajno narušavanje dopremanja krvi periferna ishemija;

akutni respiratorni sindrom;

hronično oboljenje pluća hronična intersticijalna plućna fibroza;

nakupljanje tečnosti u plućima plućni edem;

visok krvni pritisak u plućnoj cirkulaciji plućna hipertenzija;

suženje disajnih puteva bronhospazam;

otežano disanje dispnea;

nedostatak kiseonika hipoksija;

nedefinisani funkcionalni poremećaji pluća;

zapušenost nosa nazalna kongestija;

nelagodnost u nosu;

bol u grlu orofaringealni bol;

curenje iz nosa rinoreja;

začepljenje plućnih vena plućna venookluzivna bolest;

određene forme zapaljenja pluća obliterativni bronhiolitis, pneumonija u organizaciji;

zapaljenje vazdušnih kesa u plućima uzrokovano alergijom alergijski alveolitis;

abnormalno nakupljanje tečnosti u prostoru između pluća i grudnog koša pleuralni izliv;

bol u stomaku;

zapaljenje parotidne žlezde;

zapaljenje dela debelog creva kolitis;

zapaljenje tankog creva enteritis;

zapaljenje slepog creva apendicitis;

zapaljenje jetre hepatitis, uključujući holestatski i citolitički hepatitis;

zastoj žuči u žučnim putevima holestaza;

toksični efekti na epitelijalne ćelije jetre, koji mogu da dovedu do insuficijencije jetre;

oštećenje delova kože izloženih terapiji zračenjem;

opekotine izazvane zračenjem;

svrab uključujući i svrab usled zapaljenja;

crvenilo kože;

osip uzrokovan hemioterapijom toksični kožni osip;

kožne reakcije na šakama i stopalima sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije;

koprivnjača;

crvenilo kože;

oticanje lica;

pojačano znojenje hiperhidroza;

otvrdnjavanje i odebljavanje kože ili mukoznih membrana sklerodermija;

grčevi mišića;

bol u mišićima mialgija;

bol u zglobovima artralgija;

razgradnja mišića rabdomioliza;

poremećaji na nivou bubrežnih tubula;

oboljenje bubrega toksična nefropatija;

zapaljenje mokraćne cevi sa krvarenjem hemoragijski uretritis;

zapaljenje mokraćne bešike ulcerativni cistitis;

kontraktura mokraćne bešike;

oboljenje nedostatka hormona koje se karakteriše ekstremno obimnim izlučivanjem urina nefrogeni dijabetes insipidus;

atipične epitelne ćelije mokraćne bešike;

povećane vrednosti uree u krvi;

prevremeni porođaj;

insuficijencija jajnika;

osećaj neprijatnosti tokom ovulacije;

produženi intervali između ciklusa oligomenoreja;

smanjenje veličine testisa atrofija testisa;

smanjene vrednosti estrogena u krvi;

povećane vrednosti gonadotropina u krvi;

intrauterina smrt ploda;

nakaznosti ploda;

zaostajanje u rastu ploda;

karcinogeni efekti na novorođenčad fetalna toksičnost uključujući mijelosupresiju/gastroenteritis;

reakcije na mestu primene injekcije/infuzije tromboza, nekroza, zapaljenje, bol, oticanje, eritem;

nakupljanje tečnosti u organizmu edem;

bolest slična gripu;

nestabilnost opšteg fizičkog stanja;

produženo zarastanje rana;

povećane vrednosti laktat-dehidrogenaze u krvi;

povećane vrednosti proteina u krvi koji ukazuje na zapaljenjski proces C-reaktivni protein.

uključujući druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitske reaktivacije latentnih infekcija;

uključujući virusni hepatitis, tuberkulozu, JC virus sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom uključujući smrtne ishode,

Pneumocystis jiroveci

herpes zoster,

Strongyloides

sepsu i septički šok

uključujući smrtni ishod.

uključujući smrtni ishod

uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju i akutnu promijelocitnu leukemiju

tokom terapije velikim dozama: veoma često

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijawebsite: www.alims.gov.rse-mail:

[email protected]

5. Kako čuvati lek Endoxan

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Endoxan posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do: ”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:Sa mikrobiološkog stanovišta rekonstituisani rastvor se mora odmah iskoristiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C u frižideru.Tokom transporta ili skladištenja leka Endoxan, prašak za rastvor za injekciju, temperatura može uticati na topljenje aktivne supstance, ciklofosfamida.Bočica sa istopljenom supstancom može se razlikovati vizuelno od onih koji sadrže netaknutu aktivnusupstancu: istopljeni ciklofosfamid je bistra ili žućkasta tečnost. Ne koristite bočice sa istopljenim sadržajem.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Endoxan

Aktivna supstanca je: ciklofosfamid, monohidrat.Jedna bočica sadrži 500 mg ciklofosfamida u obliku 534,5 mg ciklofosfamid, monohidrata.Jedna bočica sadrži 1 g ciklofosfamida u obliku 1069,0 mg ciklofosfamid, monohidrata.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Kako izgleda lek Endoxan i sadržaj pakovanja

Beo kristalan prašak za rastvor za injekciju.

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica tip I ili tip III sa sivim brombutil gumenim čepom, prstenom od aluminijuma i PP poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 500 mg praška za rastvorza injekciju i Uputstvo za lek.Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 1 g praška za rastvor zainjekciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:DIACELL D.O.O. BEOGRAD,Ilije Garašanina 23, Beograd

Proizvođač:BAXTER ONCOLOGY GMBH,Kantstrasse 2, Halle/Westfalen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Endoxan, prašak za rastvor za injekciju, 1 x 500 mg: 515-01-00313-17-001 od 05.06.2017.Endoxan, prašak za rastvor za injekciju, 1 x 1 g: 515-01-00310-17-001 od 05.06.2017.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Endoxan je hemioterapeutik indikovan za upotrebu u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima u terapiji sledećih tipova karcinoma:

Endoxan, prašak za rastvor za injekciju:

Indukcija remisije i terapija održavanja akutne limfoblastne leukemije

Indukcija remisije

-ovi limfomi kao monoterapija u zavisnosti od histopatološkog tipa i stadijuma

Hronična limfocitna leukemija engl.

chronic lymphocytic leukemia,

CLL nakon neuspeha

standardne terapije hlorambucil/prednizon

Indukcija remisije plazmocitoma ili u kombinaciji sa prednizonom

Adjuvantna terapija karcinoma dojke nakon resekcije tumora ili mastektomije

Palijativna terapija uznapredovalog karcinoma dojke

Uznapredovali karcinom ovarijuma

Mikrocelularni karcinom pluća

Rabdomiosarkom kod dece

Upotreba u stanjima koja prethode alogenoj transplantaciji koštane srži:- Izrazita aplastična anemija kao monoterapija ili u kombinaciji sa antitrombocitnim globulinom- Akutna mijeloidna i akutna limfoblastna leukemija u kombinaciji sa zračenjem ili busulfanom- Hronična mijeloidna leukemija u kombinaciji sa zračenjem ili busulfanom

Napomene za stanja koja prethode alogenoj transplantaciji koštane srži:Indikacija za transplantaciju koštane srži uz prethodnu terapiju ciklofosfamidom zavisi od niza faktora i mora se sprovoditi na individualnoj osnovi. Značajni faktori su faza bolesti, prognoza rizične grupe, priroda i uspeh prethodne terapije osnovne bolesti, uzrast pacijenta, opšte stanje kao i dostupnost odgovarajućeg donora koštane srži.

Terapija „autoimunske bolesti“: teškog, progresivnog oblika lupusnog nefritisa i

granulomatoze.Za terapiju lupusnog nefritisa i

-ove granulomatoze, Endoxan treba da primenjuju lekari specijalisti

koji imaju iskustvo u primeni ovog leka.

Upozorenje:Ako se tokom terapije lekom Endoxan pojavi cistitis sa mikro- ili makrohematurijom, lečenje lekomEndoxan treba prekinuti sve dok se stanje ne normalizuje.

Doziranje i način primene

DoziranjeDoziranje mora da se prilagodi svakom pacijentu pojedinačno. Osim ako se drugačije ne propiše, preporučuje se sledeće doziranje za odrasle i decu:

Indukcija remisije i terapija održavanja akutne limfoblastne leukemije ALL:Ciklofosfamid primenjen kod dece i odraslih je u zavisnosti od različitih rizičnih grupa u kontekstu različitih složenih poli-hemioterapija.Uobičajeno doziranje za indukciju remisije i konsolidacijske terapije kod odraslih je 650 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski kombinovan sa citarabinom i merkaptopurinom Protokol multicentričnog kliničkog ispitivanja za terapiju ALL kod odraslih pacijenata sprovedenog u Nemačkoj u periodu od 1978-1983 u intervalima. Za preporuke za specifična doziranja i buduće detalje konsultujte stručnu literaturu.

Hronična limfocitna leukemija:600 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjeno intravenski jednom dnevno 6 dana u kombinaciji sa vinkristinom i prednizonom ili 400 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno od 1. do 5. dana, a u kombinaciji sa vinkristinom i prednizonom, terapija se ponavlja svake 3 nedelje.

650 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno 1. i 8. dana u kombinaciji sa vinkristinom, prokarbazinom i prednizonom „COPP protokol”.

-ovi limfomi:

Za terapiju

-ovih limfoma NHL ciklofosfamid može da se primenjuje kao monoterapija ili u

kombinaciji sa ostalim antineoplastičnim agensima, u zavisnosti od histopatološkog tipa i stadijuma bolesti.

Dolenavedeno se odnosi na jednu standardnu

terapiju, svaka za

NHL niskog odnosno

intermedijarnog/visokog maligniteta.

NHL početnog stadijuma maligniteta: 600-900 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. kao monoterapija ili u kombinaciji sa kortikosteroidima, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje.

NHL za intermedijarni ili visoki stepen maligniteta: 750 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. u kombinaciji sa doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom „CHOP protokol”, ponovljeno svake 3 do 4 nedelje.

Plazmocitom:1000 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. u kombinaciji sa prednizonom, ponovljeno svake 3 nedelje.Kao primer polihemioterapije koja se pokazala efektivnom u terapiji plazmocitoma, sledeće se odnosi na ono što je poznato kao „VBMCP protokol”:400 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. u kombinaciji sa melfalanom, karmustinom, vinkristinom i prednizonom, ponovljeno svakih 5 nedelja.

Karcinom dojke:Ciklofosfamid primenjen kao adjuvantna i palijativna terapija kod karcinoma dojke kombinovana sa drugim citostaticima. Prikazana su dva protokola koja su pokazala efektivnost terapije: „CMF protokol“: 600 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. i 8. dana u kombinaciji sa metotreksatom i 5-fluorouracilom, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje.„CAF protokol“: 500 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. u kombinaciji sa doksorubicinom i 5-fluorouracilom, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje.

Uznapredovali karcinom ovarijuma:750 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski na dan 1. u kombinaciji sa cisplatinom, ponovljeno svakih 3 nedelje. 500-600 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno na dan 1. u kombinaciji sa karboplatinom, ponovljeno svake 4 nedelje.

Mikrocelularni karcinom pluća:Ciklofosfamid se koristi u kombinaciji sa ostalim antineoplasticima. Kao primer efektivne hemioterapije je prikazan tzv. „CAV protokol”:1000 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno na dan 1. u kombinaciji sa doksorubicinom i vinkristinom, ponovljeno svake 3 nedelje.

Kao primer efektivne hemioterapije u lečenju

-ovog sarkoma je prikazan „VACA protokol” koju je

napravila Intergrupa:500 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom nedeljno u kombinaciji sa vinkristinom, doksorubicinom i aktinomicinom D. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.

Osteosarkom:Ciklofosfamid se koristi kao deo hemioterapije za neoadjuvantnu preoperativno i adjuvantnu postoperativno terapiju u kontekstu kompleksne polihemioterapije. Kao primer navodi se protokol Multicentrične osteosarkom studije MIOS za adjuvantnu terapiju 600 mg/m² telesne površineciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno 2 dana svake 2., 13., 26., 39. i 42. nedelje u kombinaciji sa bleomicinom, aktinomicinom D, doksorubicinom, cisplatinom i metotreksatom. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.

Neuroblastom:U zavisnosti od stepena oboljenja kao i uzrasta pacijenta postoje varijante hemioterapijskih protokola. Kao primer kombinovane terapije u lečenju uznapredovalog neuroblastoma navodi se „OPEC protokol”: 600 mg/m² telesne površine ciklofosfamida primenjenog intravenski jednom dnevno u kombinaciji sa vinkristinom, cisplatinom i tenipozidom, ponovljeno svake 3 nedelje. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.

Rabdomiosarkom kod dece:U zavisnosti od stadijuma i histopatološkog tipa oboljenja, ciklofosfamid se upotrebljava kao varijanta polihemioterapijskih protokola. Uobičajeno doziranje kod pacijenata sa stadijumom III postoperativni makroskopski rezidualni tumor i IV udaljene metastaze je 10 mg/kg telesne mase ciklofosfamidaprimenjenog intravenski 3 dana uzastopno, ponovljeno u intervalima i u kombinaciji sa vinkristinom i aktinomicinom D „VAC protokol” u okviru Intergrupe Rabdomiosarkom studija-II. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.

Stanja koja prethode alogenoj transplantaciji koštane srži kod akutne mijeloidne i akutne limfoblastne leukemije: 60 mg/kg telesne mase intravenski datog ciklofosfamida 2 dana uzastopno u kombinaciji sa zračenjem celog tela ili busulfanom.

Izbor odgovarajućeg leka koji će se kombinovati sa ciklofosfamidom zahteva posebnu stručnost jer dobijeni rezultati terapija sa različitim kombinacijama datih lekova mogu značajno da variraju u zavisnosti od vrste glavnog oboljenja i stadijuma bolesti.

Stanja koja prethode alogenoj transplantaciji koštane srži kod hroniče mijeloidne leukemije:60 mg/kg telesne mase intravenski datog ciklofosfamida 2 dana uzastopno u kombinaciji sa zračenjem celog tela ili busulfanom.

slučaju hronične mijeloidne leukemije i moguće kombinacije lečenja uz ciklofosfamid dovode do sličnih terapijskih rezultata.

Stanja koja prethode alogenoj transplantaciji koštane srži kod teške aplastične anemije:Navedene instrukcije za doziranje primenjuju se na pripremu bez zračenja celog tela, koje se obično ne sprovodi kod teške aplastične anemije:50 mg/kg telesne mase intravenski datog ciklofosfamida 4 dana uzastopno kao monoterapija ili u kombinaciji sa antitimocitnim globulinom.U prisustvu anemije

dnevna doza treba da bude smanjena sa 50 na 35 mg/kg telesne mase

intravenski datog ciklofosfamida tokom 4 uzastopna dana.

Teški progresivni oblik lupusnog nefritisa i

-ova granulomatoza

Doziranje u slučaju i.v. primene: u početku 500 - 1000 mg/m² telesne površine i.v.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetreTeško oštećenje funkcije jetre može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ciklofosfamida. Ovo može izmeniti efektivnost terapije lekom Endoxan i treba da se razmotri prilikom odabira doze i interpretacije odgovora u zavisnosti od odabrane doze. U slučaju oštećenja funkcije jetre, uobičajena preporuka je smanjenje doze od 25% u slučaju da je vrednost bilirubina u serumu između 3,1 i 5 mg/100 mL.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubregaKod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, naročito kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, smanjeno izlučivanje putem bubrega može dovesti do povećanja koncentracija ciklofosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećanja toksičnosti i treba da se uzme u obzir prilikom određivanja doze kod takvih pacijenata. U slučaju prisustva oštećenja funkcije bubrega, preporučuje se smanjenje doze od 50% za glomerularnu filtraciju ispod 10 mL/min.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti mogu da se uklone dijalizom, iako može biti razlike u klirensu u zavisnosti od sistema dijalize koji se koriste. Kod pacijenata koji zahtevaju dijalizu, vreme između primene leka Endoxan i dijalize treba da se uskladi videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Preporuke za smanjenje doze kod pacijenata sa mijelosupresijom

100% predložene doze

4000 - 2500

100000 - 50000

50% predložene doze

normalizacije

individualne odluke

Starije osobeKod starijih pacijenata, Endoxan treba primenjivati sa posebnom pažnjom zbog učestalijeg slabljenjafunkcije jetre, bubrega, srca ili drugih organa, pratećih bolesti ili terapije drugim lekovima. Zbog toga jepotrebno dodatno praćenje toksičnosti i prilagođavanje doze ukoliko je neophodno.

Način primenePrimena leka Endoxan treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u onkologiji/reumatologiji.

Doziranje i trajanje terapije i intervali između terapija su zasnovani na indikaciji i korišćenom režimu kombinovane terapije i zavise od pacijentovog opšteg zdravstvenog stanja i funkcionalnosti organa, kao i od laboratorijskih parametara naročito krvne slike.

Kada se upotrebljava u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima sa sličnom toksičnošću, može biti neophodno da se smanji doza ili produže intervali između terapijskih ciklusa.

Primena supstanci koje stimulišu hematopoezu faktori stimulacije kolonija i supstance koje stimulišu eritropoezu može se razmotriti kako bi se smanjio rizik od mijelosupresivnih komplikacija i/ili olakšalaprimena potrebnih doza.

Pre započinjanja terapije mora se isključiti i/ili uspešno sanirati bilo kakva opstrukcija mokraćnih puteva, zapaljenje bešike, infekcija ili elektrolitni disbalans videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Tokom ili neposredno posle primene leka Endoxan, pacijenti treba da primaju infuziju adekvatnih količinatečnosti da bi se indukovanom diurezom smanjio rizik od toksičnosti urinarnog trakta. Stoga, lek treba primenjivati ujutru videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Pacijenti ne treba da jedu grejpfrut ili piju sok od grejpfruta tokom terapije, jer to može smanjiti efikasnost ciklofosfamida.

Redovno treba proveravati i pratiti krvnu sliku i sedimente u urinu i pratiti tokom terapije sa lekom Endoxan videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.Veoma je važno je da se obezbedi da se antiemetici lekovi protiv povraćanja daju u prikladno vreme i da se uredno održava oralna higijena.

Endoxan se primenjuje intravenski kao bolus injekcija ili kratkotrajna infuzija. Infuzija je poželjniji oblik intravenske primene. Da bi se smanjio rizik od neželjenih reakcija koje su zavisne od brzine primene npr. oticanje lica, glavobolja, nazalna kongestija, osećaj paljenja temena glave, Endoxan treba veoma sporo davati injekcijom ili infuzijom.

Trajanje infuzije takođe treba da bude prilagođeno volumenu i vrsti tečnosti namenjene za infuziju. Trajanje infuzije može biti između 30 minuta i 2 sata.

Za parenteralnu primenu putem bolus injekcije, Endoxan treba rekonstituisati sa fiziološkim rastvorom 0.9% natrijum-hlorid. Endoxan rekonstituisan u vodi je hipotoničan i ne sme se direktno ubrizgati.

Za primenu putem infuzije, Endoxan se rekonstituiše sterilnom vodom ili fiziološkim rastvorom i doda u preporučeni rastvor za infuziju.

Pre primene, proveriti da li ima vidljivih čestica ili promene u boji leka, uvek kada rastvor i pakovanje to omogućavaju. Pre intravenske primene, prašak mora da bude u potpunosti rastvoren.

Uputstvo za pripremu i upotrebu rastvora

Za pripremu 2% izotoničnog rastvora suvoj supstanci se dodaje odgovarajuća količina fiziološkog rastvora:

Endoxan bočica

1.0 mg

2.0 mg

5.0 mg

Prašak se dobro rastvara ako se bočica snažno promućka posle dodavanja rastvarača. Ukoliko se ne rastvori u potpunosti, treba sačekati nekoliko minuta.

Za kratkotrajnu intravensku infuziju, lek Endoxan treba razblažiti sa Ringerovim rastvorom, fiziološkim ili rastvorom glukoze do zapremine od 500 mL.

Kontraindikacije

Endoxan je kontraindikovan kod pacijenata sa:

poznatom preosetljivošću na ciklofosfamid, njegove metabolite ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci;

teškim ostećenjem funkcije koštane srži mijelosupresija, posebno pacijenti koji su prethodno lečeni hemioterapijom i/ili radioterapijom;

zapaljenje mokraćne bešike cistitis;

opstrukcijom protoka urina;

aktivnom infekcijom.

Za primenu tokom trudnoće i laktacije, videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje.

Opšte kontraindikacije za izvođenje alogene transplantacije koštane srži, kao što je gornja uzrasna granica od 50 do 60 godina, kontaminacija koštane srži sa metastazom malignih epitelnih tumora, kao i nedostatak identiteta HLA sistema namenjenog donora u slučajevima hronične mijeloidne leukemije moraju biti pažljivo procenjene pre početka terapije sa lekom Endoxan.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Faktori rizika za toksičnost ciklofosfamida i njegove kasne sekvele koje su opisane ovde i u drugimodeljcima mogu predstavljati kontraindikacije, ako se lek Endoxan ne koristi u terapiji životno ugrožavajućih stanja. U takvim situacijama treba individualno proceniti rizik u odnosu na očekivanu korist.

Kao i sve citostatike, kao opšte pravilo, Endoxan treba koristiti sa oprezom kod slabih i starijih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su prethodno primili terapiju zračenja. Pacijenti sa oslabljenim imunitetom, šećernom bolešću, hroničnim oboljenjem jetre ili bubrega i već postojećim srčanim oboljenjem takođe semoraju pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa dijabetesom, metabolizam glukoze treba pažljivo pratiti tokom terapije ciklofosfamidom.

Oprez je potreban prilikom lečenja pacijenata sa akutnom porfirijom zbog porfirogenog dejstvaciklofosfamida.

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije

Lečenje ciklofosfamidom može izazvati mijelosupresiju i značajnu supresiju imunološkog odgovora.

Mijelosupresija indukovana ciklofosfamidom može dovesti do pojave leukopenije, neutropenije, trombocitopenije povezane sa povećanim rizikom od krvarenja i anemije.

Teška imunosupresija dovodi do ozbiljnih, ponekad fatalnih infekcija. Takođe su prijavljeni sepsa i septički šok. Infekcije prijavljene kod primene ciklofosfamida uključuju pneumoniju, kao i druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitarne infekcije.

Latentne infekcije se mogu ponovo aktivirati. Prijavljeni su slučajevi reaktivacije raznih bakterijskih, gljivičnih, virusnih, protozoalnih i parazitskih infekcija.

Infekcije se moraju adekvatno lečiti

Antimikrobna profilaksa može biti indikovana u određenim slučajevima neutropenije od strane nadležnog lekara.

slučaju neutropenijske groznice moraju se primeniti antibiotici i/ili antimikotici.

principu, sa povećanjem doze ciklofosfamida, broj krvnih ćelija u perifernoj krvi i broj trombocitamogu se smanjiti mnogo brže, a vreme oporavka se može produžiti.

Najmanji broj leukocita i trombocita nadir obično nastaje u prvoj i drugoj nedelji terapije. Koštanasrž se oporavlja relativno brzo, a koncentracija krvnih ćelija u perifernoj krvi se normalizuje, po pravilu nakon približno 20 dana.

Tešku mijelosupresiju treba očekivati naročito kod pacijenata koji su prethodno i/ili istovremeno dobijali hemioterapiju i/ili terapiju zračenjem.

Detaljno praćenje hematoloških parametara je potrebno za sve pacijente tokom terapije.

Broj leukocita mora se redovno proveriti pre svake doze i redovno tokom terapije u intervalima od 5 do 7 dana na početku lečenja i svaka 2 dana ukoliko njihov broj padne ispod 3000 ćelija/mikrolitru ćelije/mm³. Za dugotrajno lečenje, praćenje je dovoljno u intervalima od oko 14 dana.

Broj trombocita i vrednost hemoglobina treba održavati pre svake doze i u adekvatnimintervalima nakon doziranja.

Urinarni trakt i bubrežna toksičnost

Prilikom terapije ciklofosfamidom, prijavljeni su slučajevi hemoragijskog cistitisa, pijelitisa, ureteritisa i hematurije. Ulceracije mokraćne bešike/nekroze, fibroze/kontrakture i sekundarni maligniteti se mogu razviti.

Urotoksičnost može biti razlog za prekid terapije.

Cistektomija može biti neophodna zbog pojave fibroze, krvarenja i sekundarnih tumora.

Prijavljeni su slučajevi urotoksičnosti sa smrtnim ishodom.

Urotoksičnost se može javiti pri kratkotrajnoj i dugotrajnoj primeni ciklofosfamida. Hemoragijski cistitis je prijavljen nakon primene pojedinačne doze.

Prethodna ili istovremena primena zračne terapije ili primena busulfana može da poveća rizik za nastanak hemoragijskog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom.

početku cistitis je nebakterijski. Kasnije, može uslediti sekundarna bakterijska kolonizacija.

Pre početka primene treba isključiti ili korigovati bilo koju opstrukciju urinarnog trakta videti odeljak Kontraindikacije.

sedimentu urina treba redovno kontrolisati prisustvo eritrocita i ostalih znakovauro/nefrotoksičnosti.

Adekvatna terapija mesnom i/ili jakom hidratacijom za forsiranu diurezu može značajno smanjiti učestalost ili težinu toksičnog uticaja na mokraćnu bešiku. Važno je da se pacijentu obezbedi pražnjenje bešike u redovnim intervalima.

Hematurija se sanira nekoliko dana nakon prestanka primene terapije ciklofosfamidom, ali može i da se zadrži i nakon toga. Ukoliko se tokom terapije razvije cistitis sa mikro ili makrohematurijom, terapiju treba prekinuti dok se stanje ne normalizuje.

Ciklofosfamid je takođe povezan sa nefrotoksičnošću, uključujući i bubrežnu tubularnu nekrozu.

Hiponatremija udružena sa povećanjem ukupne količine telesne tečnosti, akutnom intoksikacijom vodom i sindromom sličnim sindromu neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona engl.

syndrome of inappropriate ADH secretion,

SIADH prijavljeni su pri primeni ciklofosfamida.

Prijavljeni su i smrtni ishodi.

Kardiotoksičnost: primena kod pacijenata sa srčanom bolešću

Miokarditis i mioperikarditis, koji mogu biti praćeni perikardijalnim izlivom i kardijalnom tamponadom prijavljeni su pri primeni ciklofosfamida i mogu dovesti do teške, ponekad fatalnekongestivne srčane insuficijencije.

Histopatološki nalaz je pokazao primarno hemoragijski miokarditis. Sekundarno se uz hemoragijskimiokarditis i nekrozu miokarda pojavio hemoperikard.

Akutna kardiotoksičnost je prijavljena pri primeni pojedinačne doze ciklofosfamida manje od 20 mg/kg.

Pri primeni ciklofosfamida mogu se javiti supraventrikularne aritmije uključujući atrijalnu fibrilaciju i flater, kао i ventrikularne aritmije uključujući izrazito produženje QT intervala povezano sa ventrikularnom tahiaritmijom i prijavljene su kod pacijenata koji ili jesu ili nisu imali druge znakove kardiotoksičnosti.

Rizik od pojave kardiotoksičnosti može biti povećan pri primeni velikih doza ciklofosfamida, kod pacijenata starije životne dobi i kod pacijenata koji su prethodno zračeni u području srca i/ili istovremeno ili prethodno lečeni drugim kardiotoksičnim lekovima videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Poseban oprez pri primeni ciklofosfamida je potreban kod pacijenata sa faktorima rizika za kardiotoksičnost i kod pacijenata sa već postojećim srčanim oboljenjem.

Pulmonalna toksičnost

Pneumonitis i pulmonalna fibroza su se javljale tokom i nakon terapije ciklofosfamidom. Takođe su prijavljene pulmonalna venookluzivna bolest i drugi oblici pulmonalne toksičnosti. Pulmonalna toksičnost koja je vodila do respiratorne insuficijencije je takođe bila prijavljena.

Učestalost plućne toksičnosti povezane sa primenom ciklofosfamida je niska, ali je prognoza kod tihpacijenata loša.

Kasni početak pneumonitisa više od 6 meseci nakon početka terapije ciklofosfamidom može da bude povezan sa izrazito visokim mortalitetom. Pneumonitis se može razviti i nekoliko godina nakon terapije ciklofosfamidom.

Akutna pulmonalna toksičnost je prijavljena nakon pojedinačne doze ciklofosfamida.

Sekundarni malignitet

Kao i kod svih citotoksičnih terapija, primena ciklofosfamida podrazumeva rizik pojave sekundarnih tumora i njihovih prekursora, kao krajnje posledice.

Postoji povećani rizik od karcinoma urinarnog trakta i mijelodisplastičnih promena, koje u nekim slučajevima vode do akutne leukemije. Drugi maligni tumori koji su prijavljeni nakon primene ciklofosfamida ili protokola koji uključuje ciklofosfamid uključuju limfom, karcinom štitaste žlezde i sarkome.

nekim slučajevima sekundarni malignitet može da se razvije nakon više godina od prestanka terapije ciklofosfamidom. Malignitet je takođe prijavljen i nakon izloženosti uterusa.

Rizik od pojave karcinoma mokraćne bešike može se znatno smanjiti prevencijom hemoragijskogcistitisa.

Venookluzivna bolest jetre

Venookluzivna bolest jetre engl.

veno-occlusive liver disease,

VOD je prijavljena kod pacijenata

koji su primali ciklofosfamid.

Citoreduktivna terapija u pripremi za transplantaciju koštane srži se sastoji od ciklofosfamida u kombinaciji sa zračenjem celog tela, busulfanom ili drugim lekovima videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija pokazala se kao glavni faktor rizika od razvoja VOD.

Nakon citoreduktivne terapije, klinički sindrom se obično razvija 1 do 2 nedelje nakon transplantacije i odlikuje se naglim porastom telesne mase, bolnom hepatomegalijom, ascitesom i hiperbilirubinemijom/žuticom.

Međutim, VOD je takođe prijavljen kod pacijenata koji su duži vremenski period lečeni malim dozama imunosupresiva i ciklofosfamida.

Kao komplikacija VOD-a mogu se razviti hepatorenalni sindrom i insuficijencija više organa. Postoje izveštaji o VOD-u povezanom sa lečenjem ciklofosfamidom sa smrtnim ishodom.

Faktori rizika za razvoj VOD-a kod pacijenata lečenih sa velikim dozama citoreduktivne terapije su:

postojeći poremećaji funkcije jetre,

prethodna terapija zračenjem abdomena i

nizak broj bodova procene sposobnosti.

Genotoksičnost

Ciklofosfamid je genotoksičan i mutagen, kako na somatske tako i na muške i ženske germinativne ćelije.

Zbog toga, žene ne treba da zatrudne, a muškarci ne treba da ostvaruju potomstvo tokom terapije sa ciklofosfamidom.

Dodatno muškarci ne treba da ostvaruju potomstvo 6 meseci nakon završetka terapije.

Podaci ispitivanja na životinjama pokazuju da izlaganje jajnih ćelija tokom folikularnog razvoja može da dovede do smanjenja stope implantacije i održavanja trudnoće, a povećan je rizik zamalformacije ploda. Ovaj efekat treba razmotriti posle prekida terapije ciklofosfamidom i ako se nakon završetka terapije ciklofosfamidom planira veštačka oplodnja ili trudnoća.

Tačna dužina folikularnog razvoja kod ljudi nije poznata, ali može biti duža od 12 meseci.

Seksualno aktivne žene i muškarci treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom terapije videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje.

Dejstva na plodnost

Ciklofosfamid remeti oogenezu i spermatogenezu. To može izazvati sterilitet kod oba pola.

Razvoj steriliteta izgleda da zavisi od doze ciklofosfamida, trajanja terapije, kao i funkcije gonada za vreme terapije.

Sterilnost indukovana ciklofosfamidom može biti ireverzibilna kod nekih pacijenata.

značajnom procentu kod žena koje su lečene ciklofosfamidom razvija se amenoreja, prolazna ili trajna i povezana je sa smanjenom sekrecijom estrogena i povećanom sekrecijom gonadotropina.

Posebno kod žena starije životne dobi, amenoreja može biti trajna.

Može se javiti čak i oligomenoreja povezana sa terapijom ciklofosfamidom.

Ženska deca lečena ciklofosfamidom tokom prepuberteta mogu da razviju sekundarne polne karakteristike normalno i imaju redovni menstrualni ciklus.

Devojke koje su primile terapiju ciklofosfamidom tokom prepubertetske dobi, kasnije su mogle da zatrudne.

Povećan rizik za razvoj prevremene menopauze prestanak menstruacija pre uzrasta od 40 godina uočen je kod žena lečenih ciklofosfamidom kod kojih postoji funkcija jajnika nakon završetka lečenja.

Muškarci koji su lečeni ciklofosfamidom, savetovani su da mogu da se konsultuju o zamrzavanju sperme pre početka terapije.

Muškarci lečeni ciklofosfamidom mogu da razviju oligospermiju ili azoospermiju koja se obično povezuje sa povećanim vrednostima gonadotropina uz normalno lučenje testosterona.

Seksualne funkcije i libido su generalno nepromenjeni kod ovih pacijenata.

Kod dečaka koji su primili terapiju ciklofosfamidom, sekundarne seksualne karakteristike mogu se razviti normalno tokom prepuberteta, ali može biti prisutna oligospermija ili azoospermija.

Može se javiti određeni stepen atrofije testisa.

Azoospermija indukovana ciklofosfamidom može biti reverzibilna kod nekih pacijenata iako se reverzibilnost ne mora javiti i nekoliko godina nakon prestanka terapije.

Muškarci sa privremenim, ciklofosfamid uzrokovanim, sterilitetom kasnije mogu začeti dete.

Аnafilaktičke reakcije, unakrsna-osetljivost sa drugim alkilirajućim agensima

Prijavljene su anafilaktičke reakcije uključujući i one sa smrtnim ishodom, a povezane sa primenomciklofosfamida. Javljala se i unakrsna osetljivost sa drugim alkilirajućim agensima.

Poremećaj zarastanja rana

Primena ciklofosfamida može uticati na normalno zarastanje rana.

Prijavljena je alopecija i može se povećati sa povećanjem doze.

Alopecija može napredovati do ćelavosti.

Kosa može ponovo da poraste nakon prestanka terapije ili čak tokom kontinuirane terapije, ali semože razlikovati u strukturi ili boji.

Mučnina i povraćanje

Primena ciklofosfamida može izazvati mučninu i povraćanje.

Treba razmotriti važeće smernice o upotrebi antiemetika za prevenciju i ublažavanje mučnine i povraćanja.

Konzumiranje alkohola može da poveća povraćanje i mučninu uzrokovanu ciklofosfamidom.

Primena ciklofosfamida može prouzrokovati stomatitis oralni mukozitis.

Treba razmotriti važeće smernice o merama za sprečavanje i ublažavanje stomatitisa.

Paravenska primena

Citostatsko dejstvo ciklofosfamida se javlja nakon njegovog aktiviranja, koje se odvija uglavnom u jetri. Zbog toga je rizik od povrede tkiva pri slučajnoj paravenskoj primeni nizak.

slučaju slučajne paravenske primene ciklofosfamida, infuziju treba odmah prekinuti, a ekstravaskularni rastvor ciklofosfamida treba aspirirati putem kanile sa mesta primene i mogu se preduzeti i druge potrebne mere.

Primena kod pacijenata nakon adrenalektomijeKod pacijenata sa adrenalnom insuficijencijom, može biti potrebno povećanje supstitucione doze kortikosteroida, kada su izloženi stresu zbog toksičnosti uzrokovanom ciklofosfamidom ili drugim citostaticima.Doza ciklofosfamida mora biti smanjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega videtiodeljak Doziranje i način primene.Primena ciklofosfamida pre transplantacije koštane srži mora se sprovoditi samo u hematološko-onkološkim ustanovama koje imaju odgovarajuće stručnjake i opremu za obavljanje alogene transplantacije koštane srži.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Planirana istovremena ili sekvencijalna primena drugih lekova ili terapija, koji mogu povećati verovatnoćuili težinu toksičnih dejstava s obzirom na farmakodinamske ili farmakokinetičke interakcije zahtevapažljivu individualnu procenu odnosa očekivane koristi i rizika. Pacijenti koji primaju takve kombinacijemoraju se pažljivo pratiti na pojavu znakova toksičnosti radi pravovremene intervencije. Pacijente koji seleče ciklofosfamidom i lekovima koji smanjuju njegovu aktivnost treba pratiti zbog potencijalnog smanjenjaterapijske efikasnosti i potrebe za prilagođavanjem doze. Uopšteno, kod pacijenata treba pratiti

povećanje/smanjenje terapijske efikasnosti i/ili povećanje učestalosti i težine neželjenih reakcija lekova koji stupaju u interakciju.Može biti potrebno prilagođavanje doze.

Interakcije sa negativnim dejstvom na farmakokinetička svojstva ciklofosfamida i njegovih metabolita

Smanjena aktivacija ciklofosfamida može smanjiti efikasnost terapije ciklofosfamidom. Supstance koje smanjuju aktivaciju ciklofosfamida i stoga smanjuju efikasnost terapije ciklofosfamidom uključuju:-

busulfan: dodatno, pored toga što smanjuje aktivaciju ciklofosfamida, prijavljeno je i smanjenje klirensaciklofosfamida i produžetak poluvremena eliminacije kod pacijenata koji primaju velike dozeciklofosfamida manje od 24 sata nakon primene velikih doza busulfana;

hloramfenikol;

ciprofloksacin: pored smanjene aktivacije ciklofosfamida kada se koristi tokom pripreme zatransplantaciju koštane srži, dodatno je prijavljen relaps osnovne bolesti kada se ciprofloksacin koristi pre terapije ciklofosfamidom;

tiotepa: značajna inhibicija bioaktivacije ciklofosfamida tiotepom kod hemioterapije velikim dozama prijavljena je kada je tiotepa primenjivana jedan sat pre ciklofosfamida.

Povišena koncentracija citotoksičnih metabolita što posledično dovodi do povećanja učestalosti i težine neželjenih reakcija može nastati prilikom primene sledećih lekova:-

hloralhidrat;

gliceraldehid;

Induktori humanih hepatičnih i ekstrahepatičnih mikrozomalnih enzima npr. citohrom P450 enzimimogu povećati koncentraciju citotoksičnih metabolita: potencijal indukcije hepatičnih i ekstrahepatičnih mikrozomalnih enzima se mora uzeti u obzir u slučajevima prethodne ili istovremene primene lekova za koje se zna da indukuju povećanu aktivnost tih enzima kao što su rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, kantarion i kortikosteroidi;

inhibitori proteaze: istovremena primena inhibitora proteaze može povećati koncentraciju citotoksičnih metabolita. Utvrđeno je da su režimi koji uključuju korišćenje inhibitora proteaze povezani sa većom incidencom infekcija i pojavom neutropenije kod pacijenata koji su primali ciklofosfamid, doksorubicin i etopozid CDE nego kod onih koji su primali terapiju baziranu na nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze NNRTI.

OndansetronPrijavljene su farmakokinetičke interakcije između ondansetrona i velikih doza ciklofosfamida, a kao rezultat nastaje smanjenje PIK-a ciklofosfamida.

Farmakodinamske interakcije i interakcije nepoznatog mehanizma koje utiču na primenu ciklofosfamida

Kombinovana ili sekvencijalna pimena ciklofosfamida i drugih lekova sa sličnom toksičnošću može izazvati kombinovanje pojačanje toksičnih dejstava.

Povećana hematotoksičnost i/ili imunosupresija mogu nastati kada se ciklofosfamid kombinuje sa, naprimer:

ACE inhibitorima: ACE inhibitori mogu da izazovu leukopeniju;

natalizumabom;

paklitakselom: povećana hematotoksičnost je prijavljena kada se ciklofosfamid primeni nakoninfuzije paklitaksela;

tiazidnim diureticima;

Povećana kardiotoksičnost može biti posledica istovremene primene ciklofosfamida sa, npr. sledećimlekovima:

antraciklinima;

pentostatinom;

radioterapijom srčane regije;

trastuzumabom.

Povećana pulmonalna toksičnost može biti posledica kombinovane primene ciklofosfamida sa, na primer:

G-CSF, GM-CSF engl.

granulocyte colony-stimulating factor/

faktor stimulacije kolonije

granulocita, engl.

granulocyte macrophage colony-stimulating factor/

faktor stimulacije granulocitne

makrofagne kolonije: izveštaji sugerišu na veći rizik od pulmonalne toksičnosti kod pacijenatalečenih citotoksičnom hemioterapijom koja uključuje ciklofosfamid i G-CSF ili GM-CSF.

Povećana nefrotoksičnost može nastati kao posledica kombinovanja ciklofosfamida i na primer:

amfotericina B;

indometacina: akutna intoksikacija vodom je prijavljena kod istovremene primene indometacina.

Povećanje ostalih toksičnosti:

azatioprin: povećan rizik od hepatotoksičnosti nekroza jetre;

busulfan: prijavljena je povećana incidenca venookluzivne bolesti jetre i mukozitisa;

inhibitori proteaze: povećana incidenca mukozitisa;

alopurinol i hidrohlortiazid: pojačano mijelosupresivno dejstvo.

Ostale interakcije

Smanjena antitumorska aktivnost je primećena kod životinja sa tumorom koje su istovremeno dobijale etanol alkohol i male doze ciklofosfamida oralno. Kod nekih pacijenata, alkohol može pojačati ciklofosfamidomindukovanu mučninu i povraćanje.

Kod pacijenata sa

-ovom granulomatozom, dodavanje etanercepta standardnoj terapiji sa

ciklofosfamidom bilo je povezano sa većom incidencom nekutanih solidnih maligniteta.

Akutna encefalopatija je prijavljena kod pacijenata na terapiji ciklofosfamidom i metronidazolom. Uzročna povezanost je nejasna. Sprovedena ispitivanja na životinjama pokazala su da je kombinacija ciklofosfamidasa metronidazolom povećavala toksičnost ciklofosfamida.

Istovremena primena tamoksifena i hemioterapije može da poveća rizik za tromboembolijske komplikacije.

Interakcije koje utiču na farmakokinetiku i/ili dejstva drugih lekova

Metabolizam ciklofosfamida može preko CYP2B6 da inhibira metabolizam bupropiona. Aktivacija bupropiona može biti smanjena, imajući za posledicu smanjenje efikasnosti.

Prijavljeno je i povećanje povećanje rizika od krvarenja i smanjenje smanjeno antikoagulantno dejstvo dejstva varfarina kod pacijenata koji su primali istovremeno varfarin i ciklofosfamid.

Niže koncentracije ciklosporina u serumu su zabeležene kod pacijenata koji primaju kombinacijuciklofosfamida i ciklosporina nego kod pacijenata koji primaju samo ciklosporin. Ova interakcija može imati za posledicu povećanje incidence reakcije organizma na graft engl.

graft versus host disease,

Depolarizujući mišićni relaksansi

Primena ciklofosfamida izaziva značajnu i trajnu inhibiciju aktivnosti holinesteraze. Ovo može produžiti neuromišićni blok proizveden sukcinilholinom. Produžena apnea može se javiti prilikom istovremeneprimene sa depolarizujućim mišićnim relaksansima npr. sukcinilholin. Ako je pacijent bio lečen sa ciklofosfamidom unutar 10 dana pre planirane primene opšte anestezije, treba upozoriti anesteziologa.

Digoksin, beta-acetildigoksin

Prijavljeno je da citotoksična terapija narušava intestinalnu resorpciju tableta digoksina i beta-acetildigoksina, imajući za posledicu smanjenje njihove terapijske efikasnosti.

Može se očekivati da imunosupresivna dejstva ciklofosfamida smanje odgovor na vakcinaciju. Primena živih vakcina može dovesti do infekcije povezane sa vakcinom.

Ako je istovremena primena, može se povećati dejstvo sulfoniluree kojim se smanjuje koncentracija glukoze u krvi.

Prijavljeno je da citotoksična terapija narušava intestinalnu resorpiju oralno primenjenog verapamila, što može smanjiti terapijsko dejstvo verapamila.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Terapija ciklofosfamidom može imati genotoksično dejstvo na žene. Zbog toga, ciklofosfamid ne treba koristiti tokom trudnoće.U slučaju vitalne indikacije tokom prvog trimestra trudnoće medicinski savet oko potencijalne štetnosti za fetus i abortusa je apsolutno neophodna.Nakon prvog trimestra trudnoće, ako se terapija ne može prekinuti a pacijentkinja želi da nastavi trudnoću, hemioterapiju treba nastaviti uz pružanje informacije pacijentkinji o mogućem, ali malom riziku za abnormalnost fetusa.

Žene ne treba da zatrudne tokom i 6 meseci nakon terapije ciklofosfamidom. Ako to ipak žele, neophodna je konsultacija sa genetičarem.

Kako se ciklofosfamid izlučuje u majčino mleko, dojenje nije dozvoljeno tokom terapije ovim lekom.

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu treba da preduzmu odgovarajuće mere kontracepcije u toku terapije i nakon najmanje 6 meseci.

Za informacije o mutagenosti i uticaju na plodnost, videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Zbog mogućíh neželjenih dejstava, kao što su: mučnina i povraćanje, sa posledičnim problemima uinsuficijenciji cirkulacije, lekar treba da odluči pojedinačno za svakog pacijenta lečenog lekom Endoxan, dali je u stanju da upravlja vozilima i da rukuje mašinama.Ovo se posebno odnosi na primenu sa alkoholom.

Neželjena dejstva

Sledeće neželjene reakcije su zasnovane na podacima nakon stavljanja leka u promet. One su navedene u tabeli prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i prema učestalosti.

Učestalost neželjenih dejstava je definisana prema sledećoj konvenciji:

Veoma česta:

Česta:

1/100 do < 1/10

Povremena:

1/1000 do < 1/100

Retka:

1/10000 do < 1/1000

Veoma retka:

< 1/10000

Nepoznata:

nepoznata učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka

Neželjene reakcije na lekKlasa sistema organa

Neželjena dejstva

Učestalost

Infekcije i infestacije

Septični šok

ČestaPovremenaPovremenaVeoma retka

Neoplazme - benigne, maligne i neodređeneuključujući

Sekundarni tumori

Akutna leukemija

Mijelodisplastični sindromKarcinom mokraćne bešikeKarcinom uretera

Sindrom lize tumoraLimfomiProgresija osnovnih malignih bolestiSarkomiKarcinom bubrežnih ćelijaKarcinom prelaznog epitela bubrežnekarliceKarcinom štitaste žlezdeKarcinogena dejstva na potomstvo

RetkaRetkaRetkaRetkaRetkaVeoma retka NepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

NepoznataNepoznata

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Mijelosupresija

LeukocitopenijaNeutropenijaTrombocitopenijaAgranulocitozaAnemija

Veoma česta Veoma česta Veoma česta Veoma česta Veoma česta Veoma česta

PancitopenijaSmanjene vrednosti hemoglobina

Febrilna neutropenijaNeutropenijska groznica Diseminovana intravaskularna koagulacijaHemolitički uremijski sindromGranulocitopenijaLimfopenija

Veoma česta Veoma česta ČestaČestaVeoma retkaVeoma retkaNepoznataNepoznata

Poremećaji

ImunosupresijaReakcije preosetljivostiAnafilaktički šok Anafilaktička/anafilaktoidna reakcija

Veoma čestaPovremenaVeoma retka Veoma retka

Endokrini poremećaji

neadekvatne

antidiuretskog hormona SIADHIntoksikacija vodom

Veoma retka

Poremećaji metabolizma i ishrane

AnoreksijaDehidratacijaHiponatremijaRetencija tečnostiPromene koncentracija šećera u krvi povećanje ili smanjenje

ČestaRetkaVeoma retkaVeoma retkaNepoznata

Psihijatrijski poremećaji

Stanje konfuzije

Poremećaji nervnog sistema

Periferna neuropatijaPolineuropatijaNeuralgijaVrtoglavicaKonvulzijeEncefalopatijaParestezijaPromene čula ukusaNeurotoksičnost Disgeuzija HipogeuzijaHepatična encefalopatija

reverzibilne

leukoencefalopatijeMijelopatijaDizestezijaHipoestezijaTremorParosmija

PovremenaPovremenaPovremenaRetkaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

NepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

Poremećaji oka

Zamućen vidPoremećaji vidaKonjunktivitisEdem okaPojačana lakrimacija

RetkaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaNepoznata

Poremećaji uha i labirinta

GluvoćaTinitus

PovremenaNepoznata

Kardiološki poremećaji

KardiomiopatijaMiokarditisSrčana insuficijencija uključujući izolovane slučajeve sa smrtnim ishodomTahikardijaAritmija

Ventrikularna aritmija uključujući ventrikularnu tahikardiju i ventrikularnu fibrilacijuSupraventrikularna aritmijaAtrijalna fibrilacija

Srčani zastojInfarkt miokardaPerikarditisKardiogeni šokPerikardijalni izliv/kardijalna tamponadaMiokardijalno krvarenje Insuficijencija levog srcaBradikardijaKardijalne aritmijeProduženi QT interval na elektrokardiogramuSmanjenje ejekcione frakcije

PovremenaPovremenaPovremena

PovremenaRetkaRetka

RetkaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaNepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata

Vaskularni poremećaji

Napadi vrućineSnižen krvni pritisakTromboembolijaHipertenzijaHipotenzijaPlućna embolijaVenska trombozaVaskulitisPeriferna ishemija

PovremenaPovremenaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaNepoznataNepoznata Nepoznata Nepoznata

Respiratorni,

medijastinalni poremećaji

Akutni respiratorni sindrom Hronična intersticijalna plućna fibrozaPlućni edemPlućna hipertenzijaBronhospazamDispneaHipoksijaKašaljNedefinisani funkcionalni poremećaji plućaNazalna kongestijaNelagodnost u nosuOrofaringealni bolRinoreja KijanjePlućna venookluzivna bolestObliterativni bronhiolitisPneumonija u organizacijiAlergijski alveolitisPleuralni izliv

RetkaNepoznata NepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

NepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

Gastrointestinalni poremećaji

StomatitisDijarejaPovraćanjeKonstipacijaMučninaHemoragijski enterokolitisAkutni pankreatitisAscitesUlceracije sluzokožeGastrointestinalna krvarenjaAbdominalni bol Zapaljenje parotidne žlezdeKolitisEnteritisApendicitis

Česta Česta Česta Česta ČestaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaj funkcije jetreVenookluzivna bolest jetre

Povećanje vrednosti bilirubina u krviPovećanje vrednosti enzima jetre AST, ALT, gama GT, alkalna fosfatazaAktivacija virusnog hepatitisa HepatomegalijaŽuticaHepatitis

Holestatski hepatitisCitolitički hepatitis

Holestaza Hepatična encefalopatijaHepatotoksičnost sa insuficijencijom jetre

ČestaRetkaRetkaRetka

Veoma retkaVeoma retkaVeoma retkaNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

Poremećaji

potkožnog tkiva

AlopecijaEgzantemDermatitisObezbojenje dlanova, noktiju i tabana

Stevens Johnson

Toksična epidermalna nekrolizaMultiformni eritemPovrede kože zračenjemOpekotine izazvane zračenjemPruritus uključujući i zapaljenjski svrabCrvenilo kože

Toksični osipSindrom palmarno-plantarne eritrodizestezijeUrtikarijaPlikoviCrvenilo kožeOticanje licaHiperhidroza

Veoma čestaRetkaRetkaRetkaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

NepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

RabdomiolizaSklerodermijaGrčevi mišićaMialgijaArtralgija

NepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

CistitisMikrohematurijaHemoragijski cistitis uključujući izolovane slučajeve sa smrtnim ishodomMakrohematurijaSuburotelijalno krvarenje Edem zida mokraćne bešikeIntersticijalno zapaljenje sa fibrozom i sklerozom mokraćne bešikeBubrežna insuficijencija Povećane vrednosti kreatinina u krviTubularna nekrozaPoremećaji na nivou bubrežnih tubulaToksična nefropatijaHemoragijski ureteritisUlcerativni cistitisKontraktura mokraćne bešike Nefrogeni dijabetes insipidus Atipične epitelne ćelije mokraćne bešikePovećane vrednosti uree u krvi

Veoma čestaVeoma čestaČesta

ČestaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retka

Veoma retkaVeoma retkaVeoma retkaNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja

Prevremeni porođaj

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Poremećaj spermatogenezePoremećaj ovulacijeAmenoreja

Oligospermija

NeplodnostInsuficijencija jajnikaOsećaji neprijatnosti tokom ovulacijeOligomenorejaAtrofija testisaSmanjene vrednosti estrogena u krvi Povećane vrednosti gonadotropina u krvi

ČestaPovremenaRetkaRetkaRetkaNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

Kongenitalni, familijarni i genetski poremećaji

Intrauterina smrt fetusaFetalna malformacijaRetardacija rasta fetusaFetalna toksičnost uključujući mijelosupresiju/gastroenteritis

NepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

GroznicaJezaAstenijaZamorOsećaj slabostiZapaljenje sluzokožeBol u grudimaGlavoboljaBolInsuficijencija više organaFlebitisReakcije na mestu primene injekcije/infuzije tromboza,nekroza, zapaljenje, bol, oticanje, eritem

Veoma čestaČestaČestaČestaČestaČestaRetkaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaVeoma retkaNepoznata

EdemBolest slična gripuNestabilnost opšteg fizičkog stanjaProduženo zarastanje rana

NepoznataNepoznataNepoznataNepoznata

Hiperurikemija usled

tumoraPovećane vrednosti laktat-dehidrogenazeu krviPovećane vrednosti C-reaktivnog proteina

uključujući reaktivaciju drugih latentnih bakterijskih, gljivičnih, virusnih, protozoalnih i parazitskih

infekcija; uključujući virusni hepatitis, tuberkulozu, JC virus sa progresivnom multifokalnomleukoencefalopatijom uključujući smrtni ishod,

Pneumocystis jiroveci

herpes zoster,

Strongyloides

septički šok uključujući smrtni ishod.

uključujući smrtni ishod

uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju i akutnu promijelocitnu leukemiju

tokom terapije velikim dozama: veoma često

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 011 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

Predoziranje

Ozbiljne posledice predoziranja obuhvataju manifestaciju dozno zavisnih toksičnih dejstava kao što su mijelosupresija, urotoksičnost, kardiotoksičnost uključujući i srčanu insuficijenciju, venookluzivnu bolest jetre i stomatitis videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Pacijente koji su primili prekomernu dozu treba pažljivo pratiti zbog razvoja toksičnosti,a posebno hematotoksičnosti.

Nije poznat specifični antidot za ciklofosfamid.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti se mogu ukloniti dijalizom. Prema tome, ubrzana hemodijaliza je indikovana uvek kada dođe do pokušaja samoubistva ili slučajnog predoziranja.

slučaju predoziranja, treba prvo prekinuti primenu leka Endoxan i primeniti suportivnu terapiju, uključujući odgovarajuću terapiju za prateće infekcije, mijelosupresiju ili druge vrste toksičnosti koje se mogu pojaviti, u skladu sa najnovijim smernicama.

Profilaksa cistitisa intravenskom primenom mesne može pomoći u sprečavanju i ublažavanju urotoksičnih dejstava prilikom predoziranja ciklofosfamidom videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka. Mesnu treba odmah primeniti posle primene prevelike doze leka Endoxan. Da biste sprečili hemoragijski cistitis, mesna se može upotrebiti u roku od 24 do 48 sati videti Uputstvo za lek.

Napomena:U slučaju primene pravilno rekonstituisanog rastvora ciklofosfamida paravenski, obično ne postoji opasnost za nekrozu tkiva jer se ona može očekivati tek posle bioaktivacije, koja se uglavnom događa u jetri. Međutim, u slučaju da se ipak javi ekstravazacija, infuziju treba odmah prekinuti, ukloniti ekstravaskularni rastvor kanilom sa mesta primene, isprati tkivo fiziološkim rastvorom i imobilisati ekstremitet.

Lista pomoćnih supstanci

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Inkompatibilnost

Rastvori koji sadrže benzilalkohol mogu da smanje stabilnost ciklofosfamida.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:Sa mikrobiološkog stanovišta rekonstituisani rastvor se mora odmah iskoristiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C u frižideru.Tokom transporta ili skladištenja leka Endoxan, prašak za rastvor za injekciju, temperatura može uticati na topljenje aktivne supstance, ciklofosfamida.Bočica sa istopljenom supstancom može se razlikovati vizuelno od onih koji sadrže netaknutu aktivnusupstancu: istopljeni ciklofosfamid je bistra ili žućkasta tečnost. Ne koristite bočice sa istopljenim sadržajem.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica tip I ili tip III sa sivim brombutil gumenim čepom, prstenom od aluminijuma i PP poklopcem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 500 mg praška za rastvorza injekciju i Uputstvo za lek.Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 1 g praška za rastvor zainjekciju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom

Kada se pripremaju rastvori leka Endoxan moraju se uvek poštovati pravila bezbednosti koja se odnose narukovanje citotoksičnim lekovima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu savažećim propisima.