Informacije prikazane na našem sajtu su tehnički obrađene i optimizovane za prikaz uputstva za Dulsevia® na internetu. Uz pregled dostupnog uputstva na našem sajtu (koje može sadržati i eventualne greške) predlažemo da takođe pročitate kompletno originalno upustvo za Dulsevia® kojem možete pristupiti klikom na link.
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA
30 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde
60 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde
INN: duloksetin
30 mg: Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 30 mg duloksetina u obliku duloksetin-hidrohlorida.60 mg: Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 60 mg duloksetina u obliku duloksetin-hidrohlorida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
30 mg gastrorezistentne kapsule
60 mg gastrorezistentne kapsule
Za listu svih pomoćnih supstanci videti odeljak 6.1.
Gastrorezistentna kapsula, tvrda.
Dulsevia 30 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde: Bele do gotovo bele pelete u tvrdoj želatinskoj kapsuli veličine 3. Telo kapsule je bele, a kapa tamnoplave boje. Na telu kapsule je crnom bojom odštampana oznaka 30.Dulsevia 60 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde: Bele do gotovo bele pelete u tvrdoj želatinskoj kapsuli veličine 1. Telo kapsule je žućkastozelene boje, a kapa tamnoplave boje. Na telu kapsule je crnom bojom odštampana oznaka 60.
Terapija epizoda velike depresije.Terapija perifernog neuropatskog bola u dijabetesu.Terapija generalizovanog anksioznog poremećaja.
Lek Dulsevia je indikovan kod odraslih osoba.Za ostale informacije videti odeljak 5.1.
Epizoda velike depresije
Početna i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno sa hranom ili bez nje. U kliničkim studijama procenjena je bezbednost primene doze od 60 mg jednom dnevno, do najviše 120 mg dnevno. Međutim, ne postoje klinički dokazi koji ukazuju na to da pacijenti kod kojih nije bilo terapijskog odgovora na preporučenu početnu dozu mogu imati koristi od povećanja doze.
Terapijski odgovor je obično vidljiv nakon 2-4 nedelje terapije.
Nakon uspostavljanja antidepresivnog odgovora, preporuka je nastaviti terapiju još nekoliko meseci, kako bi se izbegla pojava relapsa. Kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju duloksetinom, a u anamnezi imaju ponavljanje epizoda velike depresije, može se razmotriti dugotrajano lečenje primenom doze od 60 do 120mg dnevno.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Preporučena početna doza kod pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem je 30 mgjednom dnevno, nezavisno od obroka. Kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim odgovorom dozutreba povećati na 60 mg dnevno, što je uobičajena doza održavanja kod većine pacijenata.
Kod pacijenata koji u isto vereme imaju i epizodu velike depresije, početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno pogledati i prethodno navedene preporuke za doziranje.
Pokazano je da su doze do 120 mg dnevno efikasne, a bezbednost njihove primene procenjena je u kliničkim ispitivanjima. Zato se kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim odgovorom na dozu od 60mg može razmotriti povećanje doze do 90 mg ili 120 mg. Povećanje doze treba da se zasniva na kliničkom odgovoru i podnošljivosti.
Nakon uspostavljanja odgovora na terapiju, preporuka je da se nastavi sa terapijom još nekoliko meseci, kako bi se izbegla pojava relapsa.
Periferni neuropatski bol u dijabetesu:
Početna i preporučena doza održavanja je 60 mg dnevno, sa hranom ili bez nje. U kliničkim ispitivanjima procenjena je bezbednost primene doze veće od 60 mg jednom dnevno, do maksimalnedoze od 120 mg dnevno, primenjenih u ravnomerno podeljenim dozama. Koncentracije duloksetina u plazmi pokazuju veliku inter-individualnu varijabilnost videti odeljak 5.2. Zbog toga bi neki pacijenti sa nedovoljnim terapijskim odgovorom na dozu od 60 mg mogli imati koristi od veće doze.Terapijski odgovor treba proceniti nakon 2 meseca. Mala je verovatnoća da će se kod pacijenta kod kojih je inicijalni odgovor bio neodgovarajući, javiti dodatni terapijski odgovor nakon ovog vremena.Terapijska korist se mora redovno ponovno procenjivati najmanje svaka tri meseca videti odeljak5.1.
Posebne grupe pacijenataStarije osobe
Nije potebno podešavati dozu kod starijih pacijenata isključivo na osnovu njihove starosti. Međutim,kao i prilikom upotrebe drugih lekova, treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata, pogotovo kada se primenjuje lek Dulsevia u dozi od 120 mg dnevno za lečenje epizoda velike depresije ili kodgeneralizovanog anksioznog poremećaja, pošto su podaci o primeni kod starijih osoba ograničeni videti odeljke 4.4 i 5.2.
Oštećenje funkcije jetre
Lek Dulsevia se ne sme davati pacijentima sa oboljenjem jetre čija je posledica oštećenje funkcije jetre videti odeljke 4.3 i 5.2.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potebno podešavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim poremećajem bubrežne funkcije klirens kreatinina 30-80 mL/min. Lek Dulsevia se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije klirens kreatinina <30 mL/min; videti odeljak 4.3.
Pedijatrijska populacija
Duloksetin ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina za lečenje velikedepresije zbog sumnje u bezbednost i efikasnost primene leka kod ovih pacijenata videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1.Bezbednost i efikasnost duloksetina u terapiji generalizovanog anksioznog poremećaja kodpedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina nisu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.Bezbednost i efikasnost duloksetina u terapiji perifernog neuropatskog bola u dijabetesu nisu ispitivane kod pedijatrijskih pacijenata, prema tome, nema raspoloživih podataka.
Prekid terapijeNagli prekid terapije treba izbegavati. Kada se prekida terapija duloksetinom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od najmanje 1 do 2 nedelje kako bi se smanjio rizik od pojave simptoma obustave lekavideti odeljke 4.4 i 4.8. Ukoliko se nakon smanjenja doze ili prekida terapije pojave nepodnošljivi simptomi, treba razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisane doze. Nakon toga, lekar može nastaviti sa smanjenjem doze, ali ono mora biti još postepenije.
Način primeneZa oralnu upotrebu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu.
Kontraindikovana je istovremena primena duloksetina sa neselektivnim, ireverzibilim inhibitorimamonoamino oksidaze MAOI videti odeljak 4.5.
Oboljenje jetre čija je posledica oštećenje funkcije jetre videti odeljak 5.2.
Duloksetin se ne sme primenjivati u kombinaciji sa fluvoksaminom, ciprofloksacinom ili enoksacinomtj. snažnim inhibitorima CYP1A2, jer se pri toj kombinaciji povećava koncentracija duloksetina uplazmi videti odeljak 4.5.
Teško oštećenje bubrežne funkcije klirens kreatinina < 30 mL/min videti odeljak 4.4.
Kontraindikovano je započeti terapiju duloksetinom kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijomkoja pacijenta može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize videti odeljke 4.4 i 4.8.
Manični poremećaji i konvulzije
Duloksetin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa manijom u anamnezi ili sa dijagnozombipolarnog poremećaja i/ili konvulzija.
Prijavljeni su slučajevi midrijaze prilikom primene duloksetina, zbog toga ovaj lek treba sa oprezompropisivati pacijentima sa povišenim intraokularnim pritiskom, kao i pacijentima kod kojih postojirizik od pojave akutnog glaukoma zatvorenog ugla.
Krvni pritisak i srčana frekvencija
Kod nekih pacijenata primena duloksetina je bila povezana sa povišenjem krvnog pritiska i kliničkiznačajnom hipertenzijom. Razlog tome može biti noradrenergičko dejstvo duloksetina. Prijavljeni suslučajevi hipertenzivne krize prilikom primene duloksetina, posebno kod pacijenata sa već postojećomhipertenzijom. Stoga, kod pacijenata za koje se zna da imaju hipertenziju i/ili drugo srčano oboljenjepreporučuje se praćenje krvnog pritiska, pogotovo tokom prvog meseca terapije. Treba biti obazrivprilikom primene duloksetina kod pacijenata čije stanje može biti kompromitovano ubrzanjem srčanefrekvencije ili povišenjem krvnog pritiska. Oprez je takođe neophodan kada se duloksetin primenjujesa lekovima koji mogu usporiti njegov metabolizam videti odeljak 4.5. Kod pacijenata koji imajukontinuirano povećanje krvnog pritiska tokom terapije duloksetinom, treba razmotriti ili smanjivanjedoze ili postupan prekid uzimanja leka videti odeljak 4.8. Ne sme se započeti terapija duloksetinomkod pacijenata sa neregulisanom hipertenzijom videti odeljak 4.3.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije klirens kreatinina <30 mL/min koji su nahemodijalizi, dolazi do povećanja koncentracije duloksetina u plazmi. Videti odeljak 4.3. za primenuleka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Videti odeljak 4.2. za podatke o pacijentima sablagim ili umerenim poremećajem bubrežne funkcije.
Serotoninski sindrom
Kao i kod drugih serotonergičkih lekova, prilikom terapije duloksetinom može se javiti serotoninskisindrom, stanje koje može biti opasno po život, posebno pri istovremenoj primeni sa drugimserotonergičkim lekovima uključujući selektivne inhibitore preuzimanja serotonina SSRI, inhibitoreponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina SNRI, triciklične antidepresive ili triptane ilekova koji utiču na metabolizam serotonina, poput MAOI ili antipsihotika ili drugih antagonistadopamina koji mogu uticati na sisteme serotonergičke neurotransmisije videti odeljke 4.3 i 4.5.
Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promene mentalnog statusa npr. uznemirenost,halucinacije, komu, nestabilnost autonomnog nervnog sistema npr. tahikardiju, promenljiv krvnipritisak, hipertermiju, neuromuskularne aberacije npr. hiperrefleksiju, gubitak koordinacije i/iligastrointestinalne simptome npr. mučninu, povraćanje, dijareju.
Ukoliko je istovremena primena duloksetina i drugih serotonergičkih lekova koji mogu da utiču naserotonergičke i/ili dopaminergičke neurotransmiterske sisteme klinički neophodna, preporučuje sepažljivo praćenje pacijenta, posebno pri započinjanju lečenja i povećanju doze.
Neželjene reakcije se mogu javiti mnogo češće pri istovremenoj primeni duloksetina i biljnih preparatakoji sadrže kantarion Hypericum perforatum.
SuicidEpizoda velike depresije i generalizovani anksiozni poremećaj:
Depresija je povezana sa povećanim
rizikom od pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i samoubistva događaji povezani sasuicidom. Taj rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. S obzirom na to da poboljšanje ne mora da nastupi tokom prvih nekoliko nedelja terapije ili duže, pacijente treba pažljivo pratiti sve dok ne nastupi poboljšanje. Opšte kliničko iskustvo pokazuje da se rizik od samoubistva može povećati u ranim fazama oporavka.
Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje duloksetin takođe mogu biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa samoubistvom. Uz to, ta stanja mogu biti prisutna istovremeno sa epizodom velike depresije. Prilikom lečenja pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima treba se pridržavati istih mera predostrožnosti kao i tokom lečenja pacijenata sa epizodom velike depresije.
Poznato je da pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa samoubistvom ili oni koji su pokazivali značajan stepen suicidalnih misli pre započinjanja terapije, imaju veći rizik od pojave suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja, pa ih treba pažljivo pratiti tokom terapije. Meta - analiza placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresiva u terapiji psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećan rizik od pojave suicidalnog ponašanja pri primeni antidepresiva u poređenju sa placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina.
Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida uzimanja leka videti odeljak 4.8.Pacijenate treba strogo nadzirati, pogotovo one visokorizične, posebno na početku lečenja i nakon promene doze. Pacijente i njihove staratelje treba upozoriti da proprate svako kliničko pogoršanje,suicidalno ponašanje ili suicidalne misli, kao i neuobičajene promene u ponašanju, i da u slučaju pojave tih simptoma odmah potraže savet lekara.
Periferni neuropatski bol u dijabetesu:
Kao i prilikom primene drugih lekova sa sličnim
farmakološkim dejstvom antidepresivi, prijavljeni su izolovani slučajevi suicidalnih ideja isuicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida terapije. O faktorimarizika za suicidalnost tokom depresije, videti gore navedeno. Lekari treba da podstiču pacijente da im se u slučaju pojave bilo kakvih uznemirujućih misli ili osećanja jave u bilo koje vreme.
Primena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina
Duloksetin ne treba primenjivati u lečenju dece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkim studijama su suicidalno ponašanje pokušaji samoubistva i suicidalne misli i neprijateljsko ponašanjeprvenstveno agresija, protivljenje i bes uočeni češće kod dece i adolescenata lečenih antidepresivima u poređenju sa onima koji su primali placebo. Ukoliko se, u slučaju kliničke potrebe, ipak odluči za terapiju ovim lekom, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti zbog moguće pojave suicidalnih simptomavideti odeljak 5.1. Uz to, nedostaju podaci o bezbednosti dugoročne primene ovog leka kod dece i adolescenata u pogledu rasta, sazrevanja, kognitivnog i bihevioralnog razvoja videti odeljak 4.8.
Prilikom primene selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI i inhibitora preuzimanja serotonina i noradrenalina engl. serotonin/noradrenalinereuptake inhibitors, SNRI, uključujući duloksetin, prijavljeni su slučajevi poremećaja krvarenja, kao što su ekhimoze, purpura i gastrointestinalno krvarenje. Savetuje se oprez kod pacijenata koji primaju antikoagulantnu terapiju i/ili lekove sa poznatim dejstvom na funkciju trombocita npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi NSAIL, acetilsalicilna kiselina ASA, kao i kod pacijenata sa poznatom sklonošću krvarenjima.
Hiponatrijemija
Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije prilikom primene duloksetina, uključujući slučajeve sa koncentracijom natrijuma u serumu nižom od 110 mmol/L. Hiponatrijemija može biti uzrokovanasindromom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona engl. syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH. U većini slučajeva hiponatrijemija je prijavljena kod starijih osoba, naročito kada je udružena sa nedavnom anamnezom promene balansa tečnosti ili predisponirajućim stanjem za razvoj takvog poremećaja. Oprez je neophodan kod pacijenata sa povećanim rizikom od hiponatrijemije, kao što su starije osobe, pacijenti sa cirozom, dehidrirani pacijenti ili pacijenti koji su na terapiji diureticima.
Prekid terapije
Simptomi obustave pri prekidu terapije su česti, pogotovo ako se terapija prekine naglo videti odeljak 4.8. U kliničkim studijama su se neželjena dejstva nakon naglog prekida terapije pojavila kodpribližno 45% pacijenata koji su primali duloksetin i kod 23% pacijenata koji su primali placebo. Rizik od pojave simptoma obustave uočenih pri primeni lekova iz grupe SSRI i SNRI može zavisiti od
nekoliko faktora, uključujući trajanje terapije, primenjenu dozu i brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljenje neželjene reakcije navedene su u odeljku 4.8. Uopšeno gledano, ti simptomi su blagi do umereni, ali kod nekih pacijenata mogu biti i teški. Obično se javljaju tokom prvih nekoliko dana nakon prekida terapije, ali je bilo i veoma retkih prijava ovih simptoma kod pacijenata koji su slučajno propustili dozu leka. Ovi simptomi su uglavnom samoograničavajući i obično prolaze u roku od 2 nedelje, iako kod nekih pojedinaca mogu trajati i duže 2-3 meseca ili duže. Zbog toga se savetuje dase prilikom obustavljanja terapije duloksetinom, doza postupno smanjuje tokom perioda od najmanje 2 nedelje, u skladu sa potrebama pacijenta videti odeljak 4.2.
Stariji pacijenti
Podaci o primeni duloksetina u dozi od 120 mg kod starijih pacijenata sa epizodom velike depresijeteškom depresijom i generalizovanim anksioznim poremećajem su ograničeni. Zbog toga, treba bitioprezan prilikom lečenja starijih pacijenata maksimalnim dozama videti odeljke 4.2 i 5.2.
Akatizija/psihomotorni nemir
Primena duloksetina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše subjektivno neprijatan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sedenja ili stajanja. Ovo se najčešće javlja tokom prvih nekoliko nedelja terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju ovakvi simptomi povećanje doze može biti štetno.
Lekovi koji sadrže duloksetin
Duloksetin se upotrebljava pod različitim zaštićenim imenima i primenjuje za nekoliko indikacija terapija dijabetesnog neuropatskog bola, epizodom velike depresije, generalizovanog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije. Istovremenu primenu više od jednog takvog leka treba izbegavati.
Hepatitis/Povišene vrednosti enzima jetre
Prilikom primene duloksetina prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući izraženo povećanje vrednosti enzima jetre >10 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti, hepatitis i žuticu videtiodeljak 4.8. Većina tih slučajeva se javila tokom prvih meseci terapije. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapijidrugim lekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Dulsevia sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.
Inhibitori monoamine oksidaze MAOI
Zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma, duloksetin ne treba koristiti u kombinaciji sa neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoamino oksidaze MAOI, niti najmanje 14 dana odprestanka terapije inhibitorima MAO. S obzirom na poluvreme eliminacije duloksetina, treba da prođe najmanje 5 dana nakon prestanka uzimanja duloksetina pre nego što se započne primena inhibitora MAO videti odeljak 4.3.
Ne preporučuje se istovremena primena leka Dulsevia sa selektivnim, reverzibilnim inhibitorima MAO, kao što je moklobemid videti odeljak 4.4. Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni inhibitor MAO i ne treba ga davati pacijentima na terapiji lekom Dulsevia videti odeljak 4.4.
Inhibitori CYP1A2
Pošto CYP1A2 učestvuje u metabolizmu duloksetina, istovremena primena duloksetina sa snažnim inhibitorima CYP1A2 će verovatno dovesti do povećanja koncentracije duloksetina. Fluvoksaminprimenjen u dozi od 100 mg jednom dnevno, snažni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i povećao PIKo-t 6 puta. Zbog toga, lek Dulsevia ne treba primenjivati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP1A2 kao što je fluvoksamin videti odeljak 4.3.
Lekovi koji deluju na centralni nervni sistem CNS
Rizik od primene duloksetina u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na CNS nije sistematski proučavan, osim u slučajevima koji su opisani u ovom odeljku. Shodno tome, savetuje se oprez kadase duloksetin primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima ili supstancama koje deluju na CNS,uključujući alkohol i sedative npr. benzodiazepine, supstance slične morfinu, antipsihotike, fenobarbiton, sedativne antihistaminike.
Serotonergički lekovi
retkim slučajevima prijavljen je serotoninski sindrom kod pacijenata koji su upotrebljavali lekove iz grupe SSRI/SNRI istovremeno sa serotonergičkim lekovima. Preporučuje se oprez kada se duloksetin primenjuje istovremeno sa serotonergičkim lekovima kao što su SSRI, SNRI, triciklični antidepresivi poput klomipramina ili amitriptilina; inhibitori MAO poput moklobemida ili linezolida; preparati na bazi kantariona Hypericum perforatum; triptani; tramadol; petidin i triptofan videti odeljak 4.4.
Efekat duloksetina na druge lekove
Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP1A2
Nije bilo značajnijeg uticaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikomistovremene primene sa duloksetinom 60 mg dva puta dnevno.
Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP2D6
Duloksetin je umereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin bio primenjen u dozi od 60 mg dva puta dnevno sa pojedinačnom dozom dezipramina, supstrata izoenzima CYP2D6, PIK dezipramina je uvećan 3 puta. Istovremena primena duloksetina 40 mg dva puta dnevno povećava PIK tolterodina primenjenog u dozi od 2 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže za 71%, ali ne utiče na farmakokinetiku njegovog aktivnog 5-hidroksi metabolita, pa se prilagođavanje doze ne preporučuje.Savetuje se oprez ako se duloksetin primenjuje istovremeno sa lekovima koji se u najvećoj merimetabolišu pomoću CYP2D6 risperidon, triciklični antidepresivi kao što su nortriptilin, amitriptilin iimipramin, naročito ako imaju malu terapijsku širinu kao što su flekainid, propafenon i metoprolol.
Oralni kontraceptivi i drugi steriodni lekovi
Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da duloksetin ne indukuje katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu sprovedena specifična in vivo ispitivanja interakcija lekova.
Antikoagulansi i antitrombotici
Treba biti oprezan kada se duloksetin kombinuje sa oralnim antikoagulansima ili antitrombocitnimlekovima jer je moguć povećan rizik od pojave krvarenja koji se pripisuje farmakodinamičkojinterakciji. Nadalje, zabeležene su povišene vrednosti INR-a kada se duloksetin primenjivao kod pacijenata istovremeno lečenih varfarinom. Međutim, istovremena primena duloksetina sa varfarinomu stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih dobrovoljaca, u okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja,nije rezultirala klinički značajnom promenom INR-a u odnosu na početne vrednosti, kao ni promenomfarmakokinetike R- ili S- varfarina.
Efekti drugih lekova na duloksetin
Antacidi i antagonisti H2 receptora
Istovremena primena duloksetina sa antacidima koji sadrže aluminijum i magnezijum, ili duloksetina sa famotidinom, nije značajno uticala na brzinu ili stepen resorpcije duloksetina nakon oralne primene doze od 40 mg.
Induktori CYP1A2
Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da su kod pušača koncentracije duloksetina u plazmi skoro 50% niže nego kod nepušača.
PlodnostU studijama izvedenim na životinjama, duloksetin nije uticao na plodnost kod muškaraca, a dejstva kod žena bila su primetna samo pri dozama koje su izazivale toksičnost kod majki.
TrudnoćaNema odgovarajućih podataka o primeni duloksetina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri nivoima sistemske izloženosti PIK duloksetinu nižim od maksimalne kliničke izloženosti videti odeljak 5.3.
Mogući rizik za ljude nije poznat.
Epidemiološki podaci ukazuju da primena lekova iz grupe SSRI tokom trudnoće, pogotovo tokomkasne trudnoće, može povećati rizik od nastanka perzistentne plućne hipertenzije kod novorođenčadiPPHN. Iako nije bilo studija koje su ispitivale povezanost PPNH sa terapijom lekovima iz grupeSNRI, ne može se isključiti mogući rizik kod primene duloksetina uzimajući u obzir njegovmehanizam dejstva inhibicija preuzimanja serotonina.
Kao i kod drugih serotonergičkih lekova, simptomi obustave se mogu javiti kod novorođenčeta ako je majka koristila duloksetin u periodu blizu porođaja. Simptomi obustave terapije duloksetinom mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, poteškoće sa hranjenjem, respiratorni distres ikonvulzije. Većina slučajeva se javila pri rođenju ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.
Lek Dulsevia se u trudnoći sme primenjivati samo ako moguća korist lečenja opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savetovati da obaveste svoga lekara ukoliko tokom terapije zatrudne ili nameravaju da zatrudne.
DojenjeIspitivanje sprovedeno kod 6 pacijentkinja u periodu laktacije koje nisu dojile svoju decu pokazalo je da se duloksetin u majčino mleko izlučuje veoma slabo. Procenjena dnevna doza koju bi novorođenče primilo preko mleka, izražena u mg/kg telesne mase, iznosi približno 0,14% doze primenjene kod majke videti odeljak 5.2. Kako bezbednost primene duloksetina kod novorođenčadi nije poznata, ne preporučuje se primena leka Dulsevia tokom dojenja.
Nisu sprovedene studije uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na mašinama. Primena leka Dulsevia može biti povezana sa pojavom sedacije i vrtoglavice. Pacijente treba upozoriti da ukoliko osete sedaciju ili vrtoglavicu izbegavaju potencijalno rizične poslove, kako što su vožnja ili rukovanje mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji duloksetinom bila su mučnina,glavobolja, suvoća usta, somnolencija i vrtoglavica. Međutim, većina čestih neželjenih dejstava bila je blaga do umerena. Neželjena dejstva su se obično javljala rano na početku terapije, i većina se povukla čak i uz nastavak terapije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 daje prikaz neželjenih dejstava prikupljenih putem spontanog prijavljivanja i u placebo kontrolisani m kliničkim ispitivanjima.
Tabela 1: Neželjena dejstva
Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa duloksetinom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:-
veoma često ≥ 1/10,
često ≥ 1/100 do < 1/10,
povremeno ≥ 1/1.000 do < 1/100,
retko ≥ 1/10.000 do < 1/1.000,
veoma retko < 1/10.000,
nepoznato ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka.
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:
Veoma česta
Česta
≥1/100, <1/10
Povremena
≥1/1000 do <1/100
≥1/10000 do <1/1000
Veoma retka
<1/10,000
Infekcije i infestacije
Poremečaji imunskog sistema
Anafilaktičke reakcijePreosetljivost
Endokrinološki poremećaji
Hipotiroidizam
Poremećaji metabolizma i ishrane
Hiperglikemijaprijavljena
kod pacijenata
DehidratacijaHiponatrijemijaSIADH6
Psihijatrijski
NesanicaAgitacijaSmanjen
AnksioznostPoremećaj orgazmaNeuobičajeni snovi
BruksizamDezorjentacijaApatija
Suicidalnoponašanje5,7Manija Halucinacije
Poremećaji nervnog
GlavoboljaPospanost
VrtoglavicaLetargija Tremor Parestezije
MioklonusAkatizija7NervozaPoremećaji
DisgeuzijaDiskinezijaSindrom
Konvulzije1Psihomotorni
Ekstrapiramidalni simptomi6
MidrijazaPoremećaj
Poremećaji uha i centra za
VertigoBol u
TahikardijaSupraventrikularna aritmija,
Povećanje krvnog
Sinkopa2Hipertenzija3,7Ortostatska hipotenzija2Hladnoća
Hipertenzivna
Respiratorni, torakalni i medijastinalni
Gastrointestinalni
KonstipacijaDijarejaBol u
Povraćanje Dispepsija Flatulencija
Gastrointestinalno krvarenje7GastroenteritisPodrigivanjeGastritisDisfagija
StomatitisSveža krv u
Hepatobilijarni
Hepatitis3Povišene
fosfatazaAkutno
Insuficijencija
Poremećaji kože i potkožnog
PojačanoznojenjeOsip
UrtikarijaKontaktni
Fotosenzitivne reakcijePovećana sklonost
Stivens-Džonsonov sindrom6Angioneurotski
Kutanivaskulitis
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog
Mišićno-koštanibolSpazam
Poremećaji bubrega i urinarnog
DizurijaPolakiurija
PoliurijaOslabljen mlaz
Neuobičajeni
Poremećaji reproduktivnog sistema
Erektilnadisfunkcija Poremećaj ejakulacije Odložena ejakulacija
GinekološkokrvarenjeMenstrualni poremećajSeksualna
GalaktorejaHiperprolaktinemija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu
Pojačanasklonost
hladnoće,žeđi,
drhtavice, slabosti, toplote, smetnji pri hodu
Smanjenje telesne težine
Povećanje telesne težine Porast koncentracije kreatinske fosfokinaze u krviPorast koncentracije kalijuma u krvi
Porast koncentracije holesterola u krvi
Slučajevi konvulzija i tinitusa prijavljeni su i nakon prekida terapije.2 Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su naročito na početku terapije.
Videti odeljak 4.4.4 Slučajevi agresije i besa prijavljeni su naročito u ranoj fazi lečenja ili nakon prekida terapije.5Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tokom terapije duloksetinom iliubrzo nakon prekida terapije videti odeljak 4.4.6Procenjena učestalost neželjenih dejstava prijavljenih tokom postmarketinškog praćenja; nisuprimećena tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja.7 Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.8 Padovi su bili češći kod starijih osoba ≥65 godina starosti.9Procenjena frekvencija na osnovu podataka kliničkih ispitivanja.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Prekid terapije duloksetinom pogotovo kada se terapija naglo prekida često dovodi do pojavesimptoma obustave. Najčešće prijavljena neželjena dejstva su vrtoglavica, senzorni poremećajiuključujući parestezije ili osećaje slične elektrošoku, posebno u glavi, poremećaji spavanjauključujući nesanicu i intenzivne snove, umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ilipovraćanje, tremor, glavobolja, mijalgija, razdražljivost, dijareja, hiperhidroza i vertigo.
Uopšte posmatrano kod primene lekova iz grupe SSRI i SNRI, ovi događaji su blagi do umereni isamoograničavajući, ali kod nekih pacijenata mogu biti ozbiljni i/ili dugotrajni. Zbog toga se savetujeda se terapija duloksetinom postepeno prekida kada više nije potrebna, tako što se doza postepenosmanjuje videti odeljke 4.2 i 4.4.
Tokom 12 nedelja akutne faze tri klinička ispitivanja duloksetina kod pacijenata sa dijabetesnimneuropatskim bolom, primećena su mala, ali statistički značajna povećanja koncentracije glukoze ukrvi natašte kod pacijenata koji su uzimali duloksetin. HbA1c bio je stabilan i kod pacijenata koji sulečeni duloksetinom i kod pacijenata koji su primali placebo. U produžetku tih ispitivanja, koje jetrajalo do 52 nedelje, HbA1c se povećao kako kod ispitanika na duloksetinu tako i kod onih nastandardnoj terapiji, ali je srednja vrednost porasta bila za 0,3% veća u grupi koja je primaladuloksetin. Takođe, došlo je i do malog povećanja vrednosti glukoze u krvi natašte i ukupnogholesterola kod pacijenata koji su lečeni duloksetinom, dok su iste laboratorijske vrednosti bile malosnižene kod ispitanika na standardnoj terapiji.Vrednost QT-intervala korigovanog za srčanu frekvenciju kod pacijenata koji su lečeni duloksetinomnije se razlikovao od vrednosti viđene kod pacijenata koji su primali placebo. Nije bilo kliničkiznačajnih razlika u izmerenim vrednostima QT, PR, QRS, niti QTcB između pacijenata koji su lečeniduloksetinom i onih koji su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
okviru kliničkih ispitivanja, duloksetinom je lečeno ukupno 509 pedijatrijskih pacijenata starosti od7 do 17 godina sa teškom depresijom i 241 pedijatrijski pacijent starosti od 7 do 17 godina sageneralizovanim anksioznim poremećajem. U načelu, profil neželjenih dejstava duloksetinaprimenjenog kod dece i adolescenata bio je sličan onom zabeleženom kod odraslih osoba.
Kod ukupno 467 pedijatrijska pacijenta koji su u kliničkim ispitivanjima inicijalno randomizovani daprimaju duloksetin, zabeležena je srednja vrednost smanjenja mase težine od 0,1 kg u 10-toj nedelji, upoređenju sa srednjom vrednošću porasta mase od 0,9 kg kod 353 pacijenata koji su primali placebo. Nakon toga, tokom četiri do šest meseci produžetka ispitivanja, kod tih pacijenata primećena jetendencija povratka na početni percentil telesne mase koji se očekivao na osnovu populacionihpodataka prikupljenih kod vršnjaka istog pola.
studijama na pedijatrijskoj populaciji tretiranoj duloksetinom, kod dece do 9 meseci primećena je ukupna srednja vrednost smanjenja od 1% u visini percentila smanjenje od 2% kod dece 7-11 godina i povećanje od 0,3% kod adolescenata 12-17 godina. videti odeljak 4.4.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:
Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 011 39 51 131website:
www.alims.gov.rs
Prijavljeni su slučajevi predoziranja duloksetinom u dozama od 5400 mg, kada se primenjivao sam iliu kombinaciji sa drugim lekovima. Bilo je nekoliko smrtnih slučajeva, uglavnom kod kombinovanogpredoziranja, ali i kod primene samo duloksetina u dozi od približno 1000 mg. Znaci i simptomipredoziranja kada se duloksetin primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima uključivali susomnolenciju, komu, serotoninski sindrom, konvulzije, povraćanje i tahikardiju.
Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali ukoliko se javi serotononski sindrom, može serazmotriti specifična terapija kao npr. terapija ciproheptadinom i/ili regulacija telesne temperature.Mora se obezbediti prohodnost disajnih puteva. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova,uz sprovođenje odgovarajućih simptomatskih i suportivnih mera. Ispiranje želuca može bitiindikovano ukoliko se može obaviti ubrzo nakon uzimanja leka ili kod simptomatskih pacijenata. Aktivni ugalj može biti koristan u ograničavanju resorpcije. Duloksetin ima veliki volumendistribucije tako da forsirana diureza, hemoperfuzija i izmena perfuzijom verovatno ne bi bili odkoristi.
Farmakoterapijska grupa:
psihoanaleptici, ostali antidepresivi
ATC kod:
Mehanizam dejstvaDuloksetin je kombinovani inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina 5-HT i noradrenalina NA.Slabo inhibiše ponovno preuzimanje dopamina i ne pokazuje značajan afinitet za histaminske,dopaminergičke, holinergičke i adrenergičke receptore. Duloksetin dozno-zavisno povećavaekstracelularne
koncentracije serotonina i noradrenalina u različitim delovima mozga kod životinja.
Farmakodinamski efektiDuloksetin je normalizovao prag bola kod nekoliko pretkliničkih modela neuropatskog iinflamatornog bola
umanjio ponašanje vezano za bol kod modela perzistentnog bola. Smatra se da je
delovanje duloksetina na bol rezultat potenciranja descedentnih inhibitornih puteva za bol
centralnom
nervnom sistemu.
Klinička efikasnost ibezbednost
Epizoda velike
Duloksetin je ispitivan u okviru kliničkog programa koji je uključivao
3158 pacijenata izloženosti 1285 pacijent-godina koji su zadovoljavali DSM-IV kriterijume za veliku depresiju. Efikasnost duloksetina pri preporučenoj dozi od 60 mg jednom dnevno pokazana je u tri od tri randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije u akutnoj fazi, kod odraslih osoba sa teškom depresijom, lečenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama. Uopštenoposmatrano, efikasnost duloksetina u dnevnim dozama od 60 do 120 mg pokazana je u ukupno pet od sedam randomizovanih, dvostruko slepih, placebo kontrolisanih studija u akutnoj fazi kod odraslih osoba sa epizodom velike depresije lečenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama.
Duloksetin se pokazao statistički superioran u poređenju sa placebom mereno kroz napredak u ukupnom skoru od 17 pokazatelja prema Hamiltonovoj skali engl.
Hamilton Depression Rating Scale
HAM-D rangiranja depresije uključujući i emocionalne i somatske simptome depresije. Terapijski odgovor i stepen remisije bili su takođe statistički značajno veći pri uzimanju duloksetina u poređenjusa placebom. Samo je mali broj pacijenata uključenih u pivotal studiju imaoepizodu velike depresijeHAM-D na početku lečenja >25.
ispitivanju prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na otvoreno akutno lečenjeduloksetinom u dozi
od 60 mg jednom dnevno u trajanju od 12 nedelja randomizovani su ili u
grupu koja je sledećih 6 meseci
uzimala duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno ili u grupu
koja je uzimala placebo. Duloksetin u dozi od 60
mg jednom dnevno bio je statistički značajno
superiorniji u poređenju sa placebom p = 0,004 s obzirom
na primarnu meru ishoda-prevenciju
relapsa depresije, mereno vremenom do pojave relapsa. Incidenca
relapsa tokom 6 meseci
dvostruko slepog praćenja iznosila je 17% kod pacijenata koji su uzimali duloksetin i
onih koji su uzimali
Tokom 52 nedelje placebo kontrolisane duplo slepe studije, pacijenti sa rekurentnom teškomdepresijom
lečeni duloksetinom imali su značajno duži period bez simptoma p<0,001 u poređenju
sa pacijentima koji
su primali placebo. Svi pacijenti su prethodno u otvorenoj fazi studije tokom
28 do 34 nedelje odreagovali
na doze od 60 do 120 mg duloksetina dnevno. Tokom 52 nedelje
placebo kontrolisane duplo slepe faze
studije, kod 14,4% pacijenata lečenih duloksetinom i kod
33,1% pacijenata koji su primali placebo, došlo je
do povratka simptoma depresije p<0,001.
Efekat duloksetina u dozi od 60 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata sa depresijom ≥65
posebno je ispitivan u studiji koja je pokazala statistički značajnu razliku u smanjenju HAMD17skora
kod pacijenata lečenih duloksetinom u odnosu na one koji su uzimali placebo. Podnošljivost
duloksetina u dozi
od 60 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata bila je uporediva sa onom
koja je uočena kod mlađih
odraslih osoba. Međutim, podaci dobijeni kod starijih pacijenata
izloženim maksimalnoj dozi 120 mg dnevno
su ograničeni, pa se zbog toga preporučuje oprez
prilikom lečenja ove
Generalizovani anksiozni
Duloksetin se pokazao statistički značajno superiornijim u odnosu na placebo u pet od petsprovedenih
studija, od kojih su četiri bile randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane
studije u akutnoj fazi, a u
jednoj studiji ispitivana je prevencija relapsa kod odraslih pacijenata sa
generalizovanim anksioznim
poremećajem.
Duloksetin se pokazao statistički značajno superiornijim u odnosu na placebo, mereno ukupnimpoboljšanjem na Hamiltonovoj skali anksioznosti engl.
Hamilton Anxiety Scale
HAM-A i ukupnim
funkcijskim oštećenjem prema
-ovoj skali onesposobljenosti engl.
Sheehan Disability Scale
Stopa odgovora na terapiju i stopa remisije bile su takođe više kod primene duloksetina u
poređenju sa
placebom. Rezultati efikasnosti duloksetina bili su uporedivi sa rezultatima
venlafaksina u pogledu poboljšanja
ukupnog skora na HAM-A skali.
otvorenoj studiji prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na akutno lečenje duloksetinom udozi od
60 mg jednom dnevno u trajanju od 6 meseci, randomizovani su ili u grupu koja je
sledećih 6 meseci
uzimala duloksetin ili u grupu koja je uzimala placebo. Duloksetin u dozi od 60
mg do 120 mg jednom dnevno bio
je statistički značajno superiorniji u odnosu na placebo p =
0,001 u prevenciji relapsa, mereno vremenom
do pojave relapsa. Incidenca relapsa tokom 6 meseci
dvostruko slepog perioda prećenja iznosila je 14%
kod pacijenata koji su uzimali duloksetin i 42%
kod onih koji su uzimali
Efikasnost duloksetina u dozi od 30-120 mg fleksibilno doziranje jednom dnevno kod starijihpacijenata
>65 godina sa generalizovanim anksioznim poremećajem procenjena je u studiji koja
statistički značajno poboljšanje ukupnog skora na HAM-A skali kod pacijenata lečenih
duloksetinom u odnosu na
one koji su dobijali placebo.
Efikasnost i bezbednost duloksetina u dozi od 30-120 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata
generalizovanim anksioznim poremećajem bile su slične onima primećenim u ispitivanjima mlađihodraslih pacijenata. Međutim, podaci o starijim pacijentima izloženim maksimalnoj dozi 120 mgdnevno
su ograničeni i zato se preporučuje oprez kod primene te doze u populaciji starijih
Dijabetesni periferni neuropatski
Efikasnost duloksetina u terapiji dijabetesnog neuropatskog bola je ustanovljena u 2
randomizovane,
dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije u trajanju od 12 nedelja, sa fiksnom dozom kododraslih
osoba 22 do 88 godina koje su imale dijabetesni neuropatski bol najmanje 6 meseci.
Pacijenti koji su
ispunjavali dijagnostički kriterijum za veliki depresivni poremećaj nisu bili
uključeni u ova ispitivanja. Primarni
parametar bio je srednja vrednost prosečnog 24-časovnog bola
tokom nedelju dana, koje su pacijenti
svakodnevno beležili u dnevnik prema Likert-ovoj skali sa 11
obe studije, duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno i 60 mg dva puta dnevno značajno jesmanjio bol
poređenju sa placebom. Efekat je kod pojedinih pacijenata bio očigledan u prvoj
nedelji terapije. Razlika
prosečnom poboljšanju između ove dve ispitivane grupe na aktivnom
tretmanu, nije bila značajna.
Najmanje 30% prijavljenog smanjenja bola je zabeleženo kod
približno 65% pacijenata lečenih duloksetinom u
odnosu na 40% onih koji su primali placebo.
Odgovarajuće vrednosti za smanjenja bola od najmanje 50% su bile 50%
26%, redom. Stopa
kliničkog odgovora 50% ili veće poboljšanje olakšanje bola je bila analizirana
odnosu na to da
li je pacijent osetio pospanost tokom terapije ili ne. Kod pacijenata koji nisu osećali
klinički odgovor ja uočen kod 47% pacijenata koji su primali duloksetin i 27% pacijenata naplacebu.
Stopa kliničkog odgovora kod pacijenata koji su osećali pospanost bila je 60% na
duloksetinu i 30% na
placebu. Pacijenti kod kojih nije došlo do smanjenja bola za 30% tokom 60
dana terapije imali su male izglede
da postignu ovaj nivo tokom daljeg lečenja.
otvorenoj, dugoročnoj, nekontrolisanoj studiji, smanjenje bola kod pacijenata koji su odgovorili na8- nedeljnu akutnu terapiju duloksetinom 60 mg, jednom dnevno, se održavalo tokom narednih 6meseci,
mereno kroz promene 24-časovnih podataka o prosečnom bolu pomoću kratkog upitnika o
Pedijatrijska
Duloksitin nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 7
Dva randomizovana, dvostruko slepa paralelna klinička ispitivanja sprovedena su kod 800
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina sa epizodom velike depresije videti odeljak4.2. Ove dve studije
su uključivale 10-nedeljnu akutnu fazu kontrolisanu placebom i aktivnim
komparatorom fluoksetin nakon
koje je sledio šestomesečni period aktivno-kontrolisanog
produžetka terapije. Ni duloksetin 30-120 mg ni
aktivna kontrola fluoksetin 20-40 mg nisu se
statistički značajno razlikovali u odnosu na placebo u pogledu
promene ukupnog skora na skali
depresivnosti kod dece
Children´s Depression Rating Scale, revised
od početka do
završetka ispitivanja. Prekid lečenja zbog neželjenih događaja bio je češći kod pacijenata koji
uzimali duloksetin nego kod onih na fluoksetinu, uglavnom zbog mučnine. Tokom 10-nedeljneakutne
faze studije suicidalno ponašanje je prijavljeno na: duloksetinu 0/333 [0%], fluoksetinu
2/225 [0,9%] i
placebu 1/220 [0,5%]. Tokom celog, 36-nedeljnog trajanja studije, kod 6 od 333
pacijenata koji su
inicijalno randomizovani da primaju duloksetin i kod 3 od 225 pacijenata incijalno
randomizovanih da
primaju fluoksetin, javilo se suicidalno ponašanje incidenca prilagođena
izloženosti bila je 0,039 slučaja po
pacijent- godini za duloksetin i 0,026 za fluoksetin. Osim
toga, kod jednog pacijenta, koji je prešao sa placeba
na duloksetin, suicidalno ponašanje se javilo
posle prelaska na
Sprovedena je randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija kod 272 pacijentauzrasta od 7
do 17 godina sa generalizovanim anksioznim poremećajem. Studija se sastojala od 10-
nedeljne akutne
faze kontrolisane placebom, nakon koje je usledio 18-nedeljni period produžetka
terapije. U ovoj studiji se
koristio fleksibilan režim doziranja kako bi se omogućilo postepeno
povećavanje doze sa 30 mg jednom dnevno
do viših doza najviše 120 mg jednom dnevno.
Lečenje duloksetinom pokazalo je statistički značajno
veće poboljšanje simptoma generalizovanog
anksioznog poremećaja, mereno rezultatom težine
generalizovanog anksioznog poremećaja na rejting
skali anksioznosti kod dece engl.
Pediatric Anxiety Rating
PARS srednja vrednost razlike
između duloksetina i placeba iznosila je 2,7 bodova [95% CI 1,3-4,0] nakon
10 nedelja lečenja.
Održavanje efekta nije procenjivano. Tokom 10-nedeljne akutne faze lečenja nije
bilo statistički
značajne razlike između grupa koje su primale duloksetin odnosno placebo s obzirom na
terapije zbog neželjenih dejstava. Kod dva pacijenta koja su nakon akutne faze prešla sa placeba naduloksetin zabeženo je suicidalno ponašanje tokom terapije duloksetinom u produžetku ispitivanja.Zaključak o
ukupnom odnosu koristi i rizika u ovoj starosnoj grupi nije donešen
videti i odeljke 4.2
Evropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata studija sa duloksetinom u
podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji velike depresije, neuropatskog bola u dijabetesu
generalizovanog anksioznog poremećaja. Videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji.
Duloksetin se primenjuje kao pojedinačni enantiomer. Duloksetin se ekstenzivno metaboliše pomoćuoksidativnih enzima CYP1A2 i polimorfnog CYP2D6, posle čega sledi konjugacija. Farmakokinetika duloksetina pokazuje veliku inter-individualnu varijabilnost generalno 50-60%,delimično zbog pola, starosti, pušačkog statusa, i CYP2D6 metaboličkog statusa.
ResorpcijaDuloksetin se nakon oralne primene dobro resorbuje, pri čemu se maksimalna koncentracija u krviCmax postiže 6 sati nakon primene. Apsolutna bioraspoloživorst duloksetina nakon oralne primeneiznosi od 32% do 80% srednja vrednost 50%. Hrana produžava vreme do postizanja maksimalnekoncentracije sa 6 na 10 sati i neznatno smanjuje stepen resorpcije za oko 11%. Navedene promenenemaju klinički značaj.
Približno 96% duloksetina veže se za humane proteine plazme. Duloksetin se vezuje i za albumin i zaalfa1- kiseli glikoprotein. Oštećenje funkcije bebrega ili jetre ne utiče na vezivanje za proteine.
MetabolizamDuloksetin se u velikoj meri metaboliše i metaboliti se uglavnom izlučuju urinom. Oba citohroma, P450-2D6 i 1A2 katalizuju formiranje dva glavna metabolita, 4-hidroksi-duloksetina koji dajeglukuronidni konjugat i 5- hidroksi, 6-metoksi-duloksetina koji daje sulfatni konjugat. Na osnovu invitro studija, smatra se da su cirkulišući metaboliti duloksetina farmakološki inaktivni. Farmakokinetika duloksetina nije posebno ispitivana u grupi pacijenata koji spadaju u sporemetabolizere u odnosu na CYP2D6. Ograničeni podaci pokazuju da su koncentracije duloksetina uplazmi više kod ovih pacijenata.
EliminacijaPoluvreme eliminacije duloksetina kreće se u rasponu od 8 do 17 sati prosečno 12 sati. Klirensduloksetina iz plazme nakon intravenski primenjene doze kreće se u rasponu od 22 L/h do 46 L/hprosečno 36 L/h. Klirens duloksetina iz plazme nakon oralno primenjene doze kreće se u rasponu od33 do 261 L/h prosečno 101 L/h.
Posebne populacije pacijenata
Uočene su razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena klirens iz plazme kod žena je približno50% manji. Na osnovu preklapanja raspona u kojima se kreću vrednosti klirensa, razlike ufarmakokinetici između polova ne idu u prilog preporuci da se kod žena koristi niža doza.
Starosna dob
Uočene su razlike u farmakokinetici između mlađih i starijih pacijentkinja ≥65 godina kod starijihosoba PIK je oko 25% veći, a poluvreme eliminacije oko 25% duže, iako veličina ovih razlika nijedovoljna da opravda prilagođavanje doze. Kao opšta preporuka, savetuje se oprez u terapiji starijihosoba videti odeljke 4.2 i 4.4.
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, koji su na dijalizi, imali su dvostruko više vrednostiCmax i PIK-a duloksetina nego zdravi ispitanici. Podaci o farmakokinetici duloksetina kod pacijentasa blagim ili umerenim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni.
Oštećenje funkcije jetre
Umereno oštećenje funkcije jetre Child-Pugh klasa B uticalo je na farmakokinetiku duloksetina. Upoređenju sa zdravim ispitanicima, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre prividniklirens duloksetina iz plazme bio je 79% manji, terminalno poluvreme eliminacije bilo je 2,3 putaduže, a PIK je bio 3,7 puta veći. Farmakokinetika duloksetina i njegovih metabolita nije ispitivana kodpacijenata sa blagom, niti kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.
Majke koje doje
Raspoloživost duloksetina je ispitivana kod 6 dojilja kojima je prošlo najmanje 12 nedelja odporođaja. Duloksetin je detektovan u majčinom mleku, i ravnotežne koncentracije u mleku su bile okojedne četvrtine koncentracije u plazmi. Količina duloksetina u mleku dojilja iznosi približno 7mikrograma/dan pri doziranju od 40 mg dva puta dnevno. Laktacija ne utiče na farmakokinetikuduloksetina.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika duloksetina kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina sa velikimdepresivnim poremećajem, posle oralne primene doze od 20 do 120 mg, jednom dnevno, okarakterisana je pomoću modela populacione analize, na osnovu podataka iz tri studije. Modelom
predviđene ravnotežne koncentracije duloksetina u plazmi pedijatrijskih pacijenata, bile su uglavnomu opsegu koncentracija zabeleženih kod odraslih pacijenata.
Duloksetin nije bio genotoksičan u standardnom setu testova i nije bio karcinogen kod pacova. Multinukleusne ćelije su uočene u jetri pacova u odsustvu drugih histopatoloških promena u studijiispitivanja karcinogenosti kod pacova. Mehanizam nastanka i klinički značaj ovoga nije poznat. Ženkemiša koje su primale duloksetin tokom 2 godine su imale povećanu incidencu hepatocelularnihadenoma i karcinoma samo pri visokim dozama 144 mg/kg/dan, ali se smatralo da je ovo sekundarnaposledica indukcije mikrozomalnih enzima jetre. Relevantnost ovih podataka dobijenih na miševimaza ljude nije poznata. Ženke pacova koje su primale duloksetin 45 mg/kg/dan pre i tokom parenja itokom rane trudnoće pokazele su: smanjen unos hrane i smanjenje telesne težine, prekid estrusnogciklusa, smanjen indeks živorođene mladunčadi, smanjeno preživljavanje mladunčadi i zaostajanje urastu mladunčadi, pri sistemskoj izloženosti koja odgovara maksimalnoj kliničkoj izloženosti PIK. U studiji ispitivanja embriotoksičnosti na kunićima, uočena je veća incidenca kardiovaskularnih iskeletnih malformacija pri sistemskoj izloženosti manjoj od maksimalne kliničke izloženosti PIK. U drugoj studiji u kojoj je ispitivana veća doza druge soli duloksetina nisu uočene malformacije. Uprenatalnim/postnatalnim studijama toksičnosti kod pacova, duloksetin je indukovao neželjene efekte u ponašanju mladunčadi pri izloženosti nižoj od maksimalne kliničke izloženosti PIK.
Ispitivanja na mladim pacovima ukazuju na: pojavu prolaznih efekata na neurološki status; značajno smanjenje telesne mase i smanjen unos hrane; indukciju enzima jetre, i hepatocelularnu vakuolizaciju, pri dozi od 45 mg/kg/dan. Opšti profil toksičnosti duloksetina kod mladih pacova bio je sličan profilutoksičnosti kod odraslih pacova. Koncentracije koje nisu izazivale neželjene efekte postignute su pri dozi od 20 mg/kg/dan.
Dulsevia 30 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule:
Šećerne sfere saharoza, skrob, kukuruzniHipromeloza 6 cPSaharozaHipromelozaftalat HPTalk E553bTrietilcitrat
Omotač kapsule
Telo kapsule:
Želatin E441Titan-dioksid E171
Kapa kapsule:
Indigotin E132Titan-dioksid E171
Mastilo za štampu
ŠelakE904GvožđeIII-oksid, crni E172
Dulsevia 60 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde
Sadržaj kapsule:
Šećerne sfere saharoza, skrob, kukuruzniHipromeloza 6 cPSaharozaHipromelozaftalat HPTalk E553bTrietilcitrat
Omotač kapsule
Telo kapsule:
Želatin E441Titan-dioksid E171Indigotin E132Gvožđe III-oksid, žuti E172Kapa kapsule:
Indigotin E132Titan-dioksid E171Želatin
Mastilo za štampu
ŠelakE904GvožđeIII-oksid, crni E172
Inkompatibilije nisu poznate.
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
Unutrašnje pakovanje: Blister OPA/Al/[HDPE/PE + DES od CaO/HDPE]//Al/PE sa 7gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.Spoljnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 4 blistera ukupno 28 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih sa po 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih i Uputstvom za lek.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd
8. BROJEVI DOZVOLEA ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET
515-01-00752-17-002 Dulsevia, 30mg, kapsula tvrda
515-01-00753-17-002 Dulsevia, 60mg, kapsula tvrda
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA UPROMET