Bortezomib PharmaS 3.5mg prašak za rastvor za injekciju

UPUTSTVO ZA LEK

Bortezomib PharmaS, 3,5mg, prašak za rastvor za injekcijubortezomib

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da primate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, ili farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, ili farmaceutu ili medicinskoj sestri . Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

ovom uputstvu pročitaćete:

Šta je lek Bortezomib PharmaS i čemu je namenjen

Šta treba da znate pre nego što primite lek Bortezomib PharmaS

Kako se primenjuje lek Bortezomib PharmaS

Moguća neželjena dejstva

Kako čuvati lek Bortezomib PharmaS

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Bortezomib PharmaS i čemu je namenjen

Lek Bortezomib PharmaS sadrži aktivnu supstancu bortezomib, takozvani „inhibitor proteazoma“. Proteazomi igraju važnu ulogu u kontroli ćelijskog rasta i funkcija. Utičući na njihovu funkciju, bortezomib može da ubija tumorske ćelije.

Lek Bortezomib PharmaS se koristi u tretmanu multiplog mijeloma rak koštane srži kod pacijenata starijih od 18 godina:- samostalno u monoterapiji, ili u kombinaciji sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim ulipozome ili deksametazonom kod pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja progrediranja bolesti nakon što su primili bar jednu terapiju i kod kojih je transplantacija koštane srži bila neuspešna ili nije pogodna- u kombinaciji sa lekovima koji sadrže melfalan ili prednizon, za pacijente čija bolest prethodno nijelečena i koji ne ispunjavaju uslove za primenu visokih doza lekova za hemoterapiju uz transplantaciju koštane srži- u kombinaciji sa deksametazonom ili u kombinaciji sa deksametazonom i talidomidom, kodpacijenata čija bolest nije lečena i pre dobijanja hemoterapije u visokim dozama uz transplantacijukoštane srži indukciona terapija.

Lek Bortezomib PharmaS se koristi za terapiju limfoma

ćelija tip malignog tumora koji zahvata

limfne čvorove, u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, kod pacijenata starijih od 18 godina čija bolest prethodno nije lečena i koji nisu pogodni za transplantaciju koštane srži.

2. Šta treba da znate pre nego što primite lek Bortezomib PharmaS

Recite Vašem lekaru ako uzimate druge lekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma,preosetljivi ste na lekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

Lek Bortezomib PharmaS ne smete primati:

ukoliko ste alergični na aktivnu supstancu bortezomib, bor, ili bilo koju od pomoćnih materijanavedene u Odeljku 6- ukoliko imate teže poremećaje funkcije srca ili pluća.

Upozorenja i mere opreza

Obavestite Vašeg lekara ako ste ikad imali:

mali broj crvenih ili belih krvnih zrnaca

probleme sa krvarenjem i/ili smanjen broj trombocita u Vašoj krvi

dijareju proliv, konstipaciju zatvor, mučninu ili povraćanje

nesvesticu, vrtoglavicu ili ošamućenost

probleme sa bubrezima

umerena do teška oboljenja jetre

ukočenost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima neuropatija u prošlosti

probleme sa srcem i krvnim pritiskom

nedostatak daha ili kašalj

napade konvulzije

herpes zoster promene na koži lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu

simptome lize razaranja tumora, kao što su grčevi u mišićima, slabost u mišićima, konfuzija,

gubitak vida, smetnje pri disanju ili otežano disanje nedostatak daha



gubitak pamćenja, otežano razmišljanje, poteškoće pri hodu ili gubitak vida. Ovo mogu biti znaci

ozbiljne infekcije mozga i Vaš lekar može predložiti dalja ispitivanja i praćenje.

Pre i tokom Vašeg lečenja lekom Bortezomib PharmaS, moraćete redovno da radite laboratorijske analize krvi, kako biste mogli da kontrolišete broj krvnih ćelija.

Ukoliko imate limfom

ćelija, i uz lek Bortezomib PharmaS dobijate rituksimab, trebalo bi da se

obratite Vašem lekaru u slučaju da:

mislite da imate, ili ste nekada imali hepatitis infektivno oboljenje jetre. U nekoliko slučajeva,

pacijenti koji su imali hepatitis B, mogu imati remisiju ponovno vraćanje bolesti, što nekada može biti fatalno. Ukoliko ste nekada imali hepatitis B infekciju, trebalo bi da lekar pažljivo utvrdi da li postoje znaci aktivne infekcije.

Morate pročitati Uputstva za lek svih lekova koje dobijate uz lek Bortezomib PharmaS, kako biste se informisali o merama opreza koje treba da preduzmete pre otpočinjanja primene terapije lekom Bortezomib PharmaS. Ako dobijate talidomid, potrebno je da uradite test na trudnoću i da obratite posebnu pažnju na sprečavanje začeća pogledajte odeljak “Trudnoća, dojenje i plodnost“.

Deca i adolescent

Lek Bortezomib PharmaS ne treba koristiti kod dece i adolescenata, pošto je nepoznato kako će lek delovati na njih.

Drugi lekovi i Bortezomib PharmaS

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste donedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Obavezno recite Vašem lekaru ukoliko koristite lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci:- ketokonazol, koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija- ritonavir, koji se koristi u terapiji HIV infekcije- rifampicin, antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija- karbamazepin, feniton ili fenobarbital, koji se koriste u terapiji epilepsije- kantarion

Hypericum perforatum

koji se koristi kod depresije ili drugih stanja

oralne antidijabetike.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Bortezomib PharmaS ne smete primenjivati ako ste trudni, osim ako to nije apsolutno neophodno.

Žene, kao i muškarci koji primaju lek Bortezomib PharmaS moraju primenjivati efikasne mere kontracepcijetokom lečenja i 3 meseca nakon završetka lečenja. Ukoliko, uprkos ovim merama, dođe do trudnoće, odmahobavestite Vašeg lekara.

Ne smete da dojite tokom primene lekom Bortezomib PharmaS. Razgovarajte sa Vašim lekarom kada je bezbedno ponovo otpočeti dojenje po završetku lečenja.

Talidomid dovodi do defekta ploda i smrti fetusa. Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa talidomidom, morate slediti program namenjen prevenciji trudnoće za vreme uzimanja talidomida videti Uputstvo za lek talidomid.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Bortezomib PharmaS može uzrokovati zamor, vrtoglavicu, nesvesticu ili zamućenje vida. Nemojte voziti ili rukovati alatom i mašinama ukoliko osetite ova neželjena dejstva; čak i ukoliko ih nemate, budite oprezni.

3. Kako se primenjuje lek Bortezomib PharmaS

Vaš lekar će prilagoditi dozu leka Bortezomib PharmaS prema Vašoj visini i telesnoj masi telesna površina.

Uobičajena početna doza leka Bortezomib PharmaS je 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno. Vaš

lekar može izmeniti dozu i ukupan broj terapijskih ciklusa, zavisno od Vašeg odgovora na lečenje i stepenaispoljavanja određenih neželjenih dejstava, kao i od Vašeg opšteg zdravstvenog stanja npr. ako imate neko od oboljenja jetre.

Progresivni multipli mijelom

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u monoterapiji, dobićete intravenski ili supkutano 4 doze ovogleka, 1., 4., 8. i 11. dana terapijskog ciklusa, nakon čega sledi desetodnevni period bez terapije. Ovaj periodod ukupno 21 dana 3 nedelje odgovara jednom terapijskom ciklusu. Možete dobiti maksimalno 8 ciklusa24 nedelje.

Lek Bortezomib PharmaS Vam takođe može biti primenjen zajedno sa pegilovanim doksorubicinominkorporiranim u lipozome ili deksametazonom.

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim ulipozome, dobićete lek Bortezomib PharmaS intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu lečenja koji traje 21 dan, dok će pegilovani doksorubicin inkorporiran u lipozome u dozi od 30 mg/m

kao intravenska

infuzija biti primenjen 4. dana terapijskog ciklusa, nakon injekcije bortezomiba.Možete dobiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa 24 nedelje terapije.

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa deksametazonom, dobićete ovaj lek intravenski ilisupkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, dok će se deksametazon u dozi od 20 mg primeniti oralno 1., 2.,4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan.Možete primiti maksimalno 8 terapijskih ciklusa 24 nedelje terapije.

Prethodno nelečeni multipli mijelom

Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma, i ukoliko

niste predviđeni

za transplantaciju koštane srži,

primaćete lek Bortezomib PharmaS zajedno sa još dva druga leka: melfalanom i prednizonom.U tom slučaju, dužina trajanja terapijskog ciklusa će biti 42 dana 6 nedelja.Dobićete 9 terapijskih ciklusa 54 nedelje:* U periodu od 1. do 4. ciklusa, lek Bortezomib PharmaS se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11.,22., 25., 29. i 32. dana.* U periodu od 5. do 9. ciklusa, lek Bortezomib PharmaS se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29.dana.Melfalan u dozi od 9 mg/m

i prednizon 60 mg/m

se uzimaju oralno, 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje

tokom svakog terapijskog ciklusa.

Ukoliko niste ranije lečeni od multiplog mijeloma i

predviđeni ste

za transplantaciju koštane srži, primaćete

lek Bortezomib PharmaS intravenski ili supkutano zajedno sa deksametazonom, ili deksametazonom italidomidom, kao početnu indukcionu terapiju.

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje zajedno sa deksametazonom, lek Bortezomib PharmaS ćete primati intravenski ili supkutano u terapijskom ciklusu od 21 dan, a deksametazon ćete uzimati oralno u dozi od 40 mg, i to 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 21 dan.Možete dobiti maksimalno 4 terapijska ciklusa 12 nedelja terapije.

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa talidomidom i deksametazonom, trajanje jednog terapijskog ciklusa iznosi 28 dana 4 nedelje.Deksametazon u dozi od 40 mg se uzima oralno 1., 2., 3., 4., 8., 9.,10. i 11. dana terapijskog ciklusa sa bortezomibom koji traje 28 dana; talidomid se uzima oralno u dozi od 50 mg do 14. dana prvog ciklusa, i ukoliko se dobro podnosi, doza talidomida se povećava na 100 mg u periodu od 15.-28. dana i dalje se može povećavati do 200 mg dnevno, počev od drugog terapijskog ciklusa pa nadalje.Možete primiti maksimalno 6 terapijskih ciklusa 24 nedelje terapije.

Prethodno nelečeni limfom mantle ćelija

Ukoliko prethodno niste bili lečeni od limfoma

ćelija, primićete lek Bortezomib PharmaS intravenski

ili supkutano zajedno sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom.Lek Bortezomib PharmaS se primenjuje intravenski ili supkutano 1., 4., 8. i 11. dana, nakon čega sledi period odmora bez primene leka do 21. dana. Ovaj period od 21 dan se smatra jednim terapijskim ciklusom. Možete primiti maksimalno 8 ciklusa 24 nedelje.

Sledeći lekovi se primenjuju 1. dana svakog terapijskog ciklusa sa lekom Bortezomib PharmaS, kao intravenska infuzija:

rituksimab, u dozi od 375 mg/m

ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m

doksorubicin u dozi od 50

prednizon se uzima oralno u dozi od 100 mg/m

1., 2., 3., 4. i 5. dana terapijskog ciklusa sa lekom

Bortezomib PharmaS.

Kako se primenjuje lek Bortezomib PharmaS

Ovaj lek je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Primićete lek Bortezomib PharmaS uspecijalizovanoj medicinskoj ustanovi, pod nadzorom zdravstvenog stručnjaka sa iskustvom u davanjucitotoksičnih lekova.Bortezomib PharmaS je u obliku praška i mora se rastvoriti pre primene. Ovo će uraditi zdravstveni radnik. Ovako pripremljen rastvor će Vam biti injektovan primenjen u venu ili ispod kože. Injektovanje u venu je veoma brzo, tokom 3 do 5 sekundi. Injektovanje u potkožno tkivo se obavlja u predelu butine ili trbuha.

Ako ste primili više leka Bortezomib PharmaS nego što treba

Ukoliko ste primili veću dozu leka Bortezomib PharmaS nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašimlekarom ili medicinskom sestrom!

obzirom na to da će Vam ovaj lek primeniti zdravstveni radnik, lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da može doći do predoziranja.Ukoliko ipak dođe do predoziranja, Vaš lekar će pratiti eventualnu pojavu neželjenih dejstava kod Vas.

4. Moguća neželjena dejstva

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna.

Ukoliko se lek Bortezomib PharmaS kod Vas primenjuje u terapiji multiplog mijeloma ili limfoma

ćelija, odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko primetite neki od sledećih simptoma:

grčevi mišića, mišićna slabost- konfuzija, slabljenje vida koje može napredovati do gubitka vida, slepilo, napadi konvulzije,glavobolja- kratak dah, otok stopala ili promene srčanog ritma, visok krvni pritisak, zamor, nesvestica- kašalj i otežano disanje ili stezanje u predelu grudi.

Terapija lekom Bortezomib PharmaS, veoma često može izazvati smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i trombocita u krvi. Stoga je neophodno sprovođenje redovnih laboratorijskih analiza krvi pre i tokom terapije lekom Bortezomib PharmaS, kako bi se redovno proveravao broj krvnih zrnaca. Možda će doći do smanjenja broja:

trombocita krvnih pločica, zbog čega možete biti skloniji pojavljivanju modrica, ili krvarenja bez vidljivih povređivanja npr. krvarenje iz creva, želuca, usta i desni ili krvarenje u mozga ili jetri- crvenih krvnih zrnaca, što može uzrokovati anemiju, sa simptomima sličnim zamoru i bledilo obraza- belih krvnih zrnaca, usled čega možete biti podložniji infekcijama ili simptomima sličnim gripu.

Ukoliko primate lek Bortezomib PharmaS radi lečenja multiplog mijeloma, moguća neželjena dejstva su navedena u daljem tekstu:

Veoma česta neželjena dejstva mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek

osetljivost, ukočenost, peckanje ili senzacije žarenja kože, ili bol u šakama ili stopalima, usledoštećenja nerava- smanjenje broja crvenih i/ili belih krvnih zrnaca videti gore- groznica- mučnina ili povraćanje, gubitak apetita- konstipacija, sa ili bez nadimanja može biti teška- proliv: ako se pojavi, važno je da pijete više vode nego obično. Vaš lekar Vam može dati još neki lekza kontrolu proliva- zamor, osećaj slabosti- bol u mišićima, bol u kostima

Česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek

nizak krvni pritisak, nagli pad krvnog pritiska pri ustajanju, što može dovesti do nesvestice- visok krvni pritisak- smanjena funkcija bubrega- glavobolja- opšti osećaj malaksalosti, bol, vertigo, nesvestica, osećaj slabosti ili gubitak svesti- drhtavica- infekcije, uključujući pneumoniju, respiratorne infekcije, bronhitis, gljivične infekcije, kašalj saiskašljavanjem, simptomi slični gripu- herpes zoster promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu- bol u grudima ili kratak dah prilikom fizičke aktivnosti vežbanja- različite forme osipa- svrab, izrasline na koži ili suva koža- crvenilo lica ili popucali kapilari- crvenilo kože- dehidratacija- gorušica, nadimanje, podrigivanje, gasovi flatulencija, bol u predelu želuca, krvarenje iz creva ili

promenjena funkcija jetre- ranice u ustima ili na usnama, suva usta, ulceracije u ustima ili bol u grlu- gubitak telesne mase, gubitak čula ukusa- mišićni grčevi, mišićni spazmi, mišićna slabost, bol u leđima ili ekstremitetima- zamućen vid- infekcije spoljašnjeg omotača oka i unutrašnje površine kapaka konjunktivitis- krvarenje iz nosa- teški poremećaji sna i spavanja, preznojavanje, anksioznost, promene raspoloženja, depresivnoraspoloženje, nemir ili agitacija, promene mentalnog statusa, dezorijentacija- pojava otoka, uključujući predeo oko očiju i drugih delova tela

Povremena neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek

srčana slabost, srčani udar infarkt, bol u grudima, nelagodnost u grudima, ubrzan ili usporensrčani ritam- otkazivanje bubrega- zapaljenje vena, pojava krvnih ugrušaka u venama i plućima- problemi sa zgrušavanjem krvi- oslabljena cirkulacija- zapaljenje srčane maramice ili pojava tečnosti unutar nje- infekcije, uključujući infekcije urinarnog trakta, grip, infekcije virusom herpesa, infekcije uha icelulitis- pojava krvi u stolici, ili krvarenja iz mukoznih membrana, npr. usta, vagine- cerebrovaskularni poremećaji

paraliza, napadi konvulzije, padovi, poremećaji kretanja, poremećene, izmenjene, ili smanjene čulne senzacije dodira, sluha, ukusa, mirisa, poremećaji pažnje, drhtanje, mišićni trzaji- artritis, uključujući zapaljenje zglobova na prstima ruku i nogu, kao i vilice- poremećaji na nivou pluća, usled kojih organizam ne može preuzeti dovoljne količine kiseonika.Neki od ovih poremećaja uključuju probleme sa disanjem, kratak daha prilikom izvođenjafizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano ili dolazi do prestankadisanja, zviždanje u plućima- štucanje, poremećaji govora- pojačano ili smanjeno stvaranje mokraće usled oštećenja bubrega, bolno mokrenje ili krv/proteini umokraći, zadržavanje tečnosti- promenjeno stanje svesti, konfuzija, oštećenje ili gubitak pamćenja- hipersenzitivnost preosetljivost- gubitak sluha, gluvoća ili zvonjava u ušima, osećaj neprijatnosti u ušima- hormonski poremećaji koji utiču na resorpciju soli i vode- preterano aktivna štitasta žlezda- nemogućnost stvaranja dovoljnih količina insulina ili rezistencija na normalne vrednosti insulina- iritacija ili zapaljenje oka, pojačano suzenje očiju, bol u očima, suvo oko, infekcije oka, pojava iscedka iz očiju, poremećaj vida, krvarenje oka- otok limfnih žlezda- ukočenost zglobova ili mišića, osećaj težine, bol u preponama- gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake- alergijske reakcije- crvenilo ili bol na mestu primene injekcije- bol u ustima- infekcije ili zapaljenja u ustima, ulceracije u ustima, jednjaku, želucu i crevima, nekada povezani sa bolomili krvarenjem, usporenim pokretima creva uključujući blokadu creva, osećajem neprijatnosti u jednjaku iliabdomenu, otežano gutanje, povraćanje krvi- kožne infekcije- bakterijske i virusne infekcije- infekcije zuba- zapaljenje gušterače pankreasa, opstrukcija žučnog kanala- bol u predelu genitalija, problemi sa erekcijom- povećanje telesne mase- žeđ- hepatitis- poremećaji na mestu primene injekcije ili povezani sa medicinskim sredstvom kojim se primenjuje injekcija - kožne reakcije i poremećaji koji mogu biti teški i opasni po život, pojava čireva na koži- modrice, padovi i povrede- zapaljenja ili krvarenje krvnih sudova, nalik na male crvene ili ružičaste tačkice obično na nogama do velikih pečata nalik na modrice ispod kože ili u tkivu- benigne ciste- ozbiljno reverzibilno stanje mozga koje uključuje napade konvulzije, visok krvni pritisak, glavobolje, premorenost, konfuziju, slepilo ili druge probleme sa vidom

Retka mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primaju lek

srčane tegobe, uključujući anginu i srčani udar infarkt- naleti crvenila- promena boje diskoloracija vena- zapaljenje nerava duž kičmene moždine- problemi sa ušima, krvarenje iz uha- oslabljena aktivnost štitaste žlezde-

Budd-Chiari

sindrom klinički simptomi nastali blokadom hepatičnih vena

izmenjena funkcija creva- krvarenje u mozgu- žućkasta prebojenost očiju i kože žutica

znaci ozbiljne alergijske reakcije anafilaktički šok, koji mogu biti praćeni: otežanim disanjem, bolom ili stezanjem u grudima, osećajem vrtoglavice/nesvestice, intenzivnim svrabom ili pojavom neravnina na koži,otokom lica, usana, jezika i/ili grla, koji može prouzrokovati teškoće sa gutanjem i kolaps- poremećaj dojki- vaginalna sekrecija- otok u predelu genitalija- nepodnošenje alkohola- mršavljenje, gubitak telesne mase- povećan apetit- stvaranje fistula neprirodno uzanih kanala između nekog patološkog žarišta ili organa s površinom kože ili sluzokože- nakupljanje tečnosti u zglobovima- formiranje cisti na ovojnicama zglobova sinovijalne ciste- prelomi- kidanje mišićnih vlakana sa daljim komplikacijama- otok jetre, krvarenje iz jetre- kancer bubrega- kožne promene nalik na psorijazu- kancer kože- bledilo kože- povećanje broja krvnih pločica trombocita ili plazma ćelija vrsta leukocita u krvi- reakcije na transfuziju krvi- delimični ili potpuni gubitak vida- smanjen seksualni nagon- pojačana salivacija- izbočenje ispupčenje očnih jabučica egzoftalmus- povećana osetljivost na svetlost- ubrzano disanje- rektalni bol- pojava kamenčića u žučnoj kesi- kila- povrede- krhki ili slabi nokti- povećano nagomilavanje proteina u vitalnim organima- koma- ulceracije/čirevi zapaljenjska oštećenja sluzokože creva- otkazivanje organa- smrt

Ukoliko se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju limfoma

ćelija, moguća neželjena dejstva su navedena u daljem tekstu:

Veoma česta neželjena dejstva mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek

zapaljenje pluća- gubitak apetita- osetljivost, utrnulost, trnjenje ili osećaj peckanja na koži, ili bol u šakama ili stopalima, usledoštećenja nerava- mučnina i povraćanje- dijareja proliv- ulceracije zapaljenjske promene sluzokože praćene razaranjem u ustima- konstipacija zatvor- bol u mišićima, bol u kostima- gubitak kose i neuobičajena tekstura dlake- zamor, osećaj slabosti- groznica

Česta neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek

herpes zoster promene lokalizovane u predelu oko očiju ili proširene po telu- infekcija virusom herpes - bakterijske i virusne infekcije- infekcije disajnih puteva, bronhitis, produktivni kašalj, simptomi slični gripu- gljivične infekcije- preosetljivost alergijske reakcije- nemogućnost stvaranja dovoljno insulina ili rezistencija neosetljivost organizma na normalne vrednosti insulina- zadržavanje tečnosti u organizmu- poteškoće ili problemi sa spavanjem- gubitak svesti- izmenjeno stanje svesti, konfuzija- osećaj vrtoglavice- ubrzani otkucaji srca, visok krvni pritisak, preznojavanje- poremećaji vida, zamućen vid- srčana slabost, srčani udar infarkt, bol ili neprijatan osećaj u grudima, ubrzan ili usporen srčaniritam- povišen ili snižen krvni pritisak- nagli pad krvnog pritiska prilikom zauzimanja uspravnog položaja tela, što može izazvati nesvesticu- nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti- kašalj- štucanje- zvonjenje u ušima, neprijatan osećaj u ušima- krvarenje u crevima ili želucu- gorušica- bol u predelu želuca, nadimanje- otežano gutanje- infekcija ili zapaljenje želuca i creva- bol u želucu- ranice u ustima ili na usnama, bol u grlu,- poremećaj funkcije jetre- svrab na koži- crvenilo kože- osip- mišićni spazam grč- infekcije mokraćnih puteva- bol u ekstremitetima- pojava otoka čitavog tela, uključujući i regiju oko očiju, i druga tkiva- drhtanje- crvenilo i bol na mestu primene injekcije- opšti osećaj malaksalosti- gubitak telesne mase- porast telesne mase

Povremena neželjena dejstva mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek

hepatitis- znakovi ozbiljne alergijske reakcije anafilaktički šok koji mogu biti: otežano disanje, bol ili stezanje ugrudima, osećaj vrtoglavice/nesvestice, intenzivan svrab kože ili pojava neravnina izraslina na koži,otok lica, usana, jezika i/ili grla, što može izazvati otežano gutanje i kolaps- poremećaji kretanja, paraliza, trzanje mišića- vertigo- gubitak sluha, gluvoća- poremećaji koji zahvataju pluća, i tako onemogućavaju preuzimanje dovoljne količine kiseonika i njegovu dostupnost do svih delova tela. Simptomi su teškoće prilikom disanja, nedostatak daha prilikom fizičke aktivnosti ili tokom mirovanja, disanje koje postaje plitko, otežano, ili dolazi do prestanka disanja, zviždanje u plućima

formiranje krvnih ugrušaka u plućima- žuta prebojenost očiju i kože žutica

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ilimedicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju naneželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijawebsite: www.alims.gov.rse-mail:

[email protected]

5. Kako čuvati lek Bortezomib PharmaS

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete primenjivati lek Bortezomib PharmaS posle isteka roka upotrebe koji je naznačen na spoljašnjem pakovanju „Važi do‟. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Rekonstituisani rastvor:

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora nakon rekonstitucije sa 1,0 mL ili 3,5 mL0,9% rastvora natrijum-hlorida 1 mg i 3,5 mg za intravensku primenu ili sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida samo 3,5 mg za supkutanu primenu u toku 8 sati na 25°C/60% RH na tamnom mestu u bočici i u polipropilenskom špricu.S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 časa na temperaturi od 2 - 8°C, osim ako se rekonsitucija ne sprovodi pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Bortezomib PharmaS

Aktivna supstanca je bortezomib.

Jedna bočica sadrži: 3,5 mg bortezomiba u obliku estra boronske kiseline i manitola.Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.Nakon rekonstitucije, 1 mL rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.Pomoćne supstance: manitol E421.

Kako izgleda lek Bortezomib PharmaS i sadržaj pakovanja

Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo kolač ili prašak.

Unutrašnje pakovanje leka je:Bezbojna staklena bočica tip I, sa brombutil gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim polipropilenskim poklopcem flip-off plave boje.Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: PHARMAS D.O.O. BEOGRAD, Viline vode bb, Beograd.

Proizvođač:

1. SYNTHON HISPANIA S.L., C/Castelló n°1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, Barselona, Španija

2. SYNTHON S.R.O. Brrnenska 32 / čp. 597, Blansko, Češka

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača za puštanje

promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03269-16-001 od 29.01.2018.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Lek Bortezomib PharmaS, kao monoterapija ili u kombinaciji sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome ili deksametazonom, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze ili ne ispunjavaju uslove za takvu terapiju.

Lek Bortezomib PharmaS, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, a koji ne ispunjavaju uslove za primenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Bortezomib PharmaS, u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa deksametazonom i talidomidom, indikovan je za indukcionu početnu terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za primenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Lek Bortezomib PharmaS, u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom

koji nisu pogodni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Doziranje i način primene

Lečenje bortezomibom se mora započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji je iskusan u lečenju bolesnika sa kancerom, međutim lek može primeniti i zdravstveni radnik koji je iskusan u primeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek Bortezomib PharmaS videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom.

Doziranje tokom lečenja progresivnog multiplog mijeloma odnosi se na pacijente koji su prethodnodobili bar jedan terapijski ciklus

Bortezomib prašak za rastvor za injekciju se primenjuje kao intravenska ili supkutana injekcija u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u jednom terapijskom ciklusu

lečenja, koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj period od ukupno tri nedelje se smatra jednimterapijskim ciklusom. Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon postignutog odgovora, prime još dva dodatna terapijska ciklusa leka bortezomib. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, kod kojih je zabeležen terapijski odgovor, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 ciklusa terapije leka bortezomib. Između dve uzastopne doze leka bortezomiba mora da prođe najmanje 72 sata.

Preporučeno prilagođavanje doze tokom lečenja i kod ponovnog uvođenja monoterapije

Terapiju lekom bortezomib treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepenaili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kako je opisano u daljem tekstupogledati takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.Kada se povuku simptomi toksičnosti,terapija lekom bortezomib može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% 1,3 mg/m

smanjeno na 1,0 mg/m

smanjeno na 0,7 mg/m

Ukoliko se znaci

toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom bortezomib, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija

Pacijente kod kojih je lek bortezomib izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kakoje prikazano u Tabeli 1 videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lekaPacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom bortezomib samo posle pažljive procene odnosa koristi i rizika lečenja.

Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane lekom bortezomib

Stepen periferne neuropatije

Prilagođavanje doze i režima

Stepen 1 asimptomatski; gubitak dubokih tetivnihrefleksa ili parestezije bez bola ili gubitka funkcije

Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 umereni simptomi;utiče ograničavajuće na dnevne aktivnosti ADL -

engl. ctivites of Daily Living

Smanjiti dozu bortezomib na 1,0 mg/m

ilipromeniti terapijski režim primene leka bortezomib na 1,3 mg/m

jednom nedeljno

Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 teški simptomi;ograničavaju aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom životu, ADL***

Prekinuti terapiju lekom bortezomib dok se nepovuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, započeti ponovo terapiju lekom Bortezomib PharmaS, ali smanjiti dozu na 0,7 mg/m

lek primeniti jednom nedeljno

Stepen 4 životno ugrožavajuće posledice;indikovana hitna intervencija i/ili teška autonomna neuropatija

Prekinuti primenu leka Bortezomib PharmaS

Na osnovu prilagođavanja doze u ispitivanjima lečenja multiplog mijeloma u kliničkim ispitivanjima faze II i III

kod multiplog mijeloma kao i prilikom postmarketinškog praćenja.Stepenovanje je zasnovano prema Zajedničkim kriterijumima Toksičnosti Nacionalnog instituta za rak engl. NCI

Common Toxicity Criteria

Dnevne aktivnosti u svakodnevnom životu ADL

odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće,

upotrebu telefona, rukovanje novcem, itd.*** Aktivnosti brige o samom sebi u svakodnevnom životu

odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje,

samostalno hranjenje, upotrebu toaleta, uzimanje lekova i ne odnosi se na pacijente koji leže nepokretni u krevetu.

Kombinovana terapija sa pegilovanim doksorubicinom inkorporiranim u lipozome

Bortezomib, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili supkutaneinjekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine, dva puta nedeljno tokom dve nedelje, odnosno u

terapijskom ciklusu koji traje 21 dan, lek se primenjuje 1., 4., 8. i 11. dana. Ovaj tronedeljni period se smatrajednim terapijskim ciklusom. Između dve uzastopne doze leka bortezomiba mora da prođe najmanje 72 sata.Pegilovani doksorubicin inkorporiran u lipozome se primenjuje u dozi od 30 mg/m

4. dana terapijskog ciklusa

lekom bortezomib putem intravenske infuzije u trajanju od 1 sata nakon primenjene injekcije leka bortezomib.

Moguće je primeniti 8 ovakvih terapijskih ciklusa sve dok pacijenti podnose terapiju i dok ne dođe do progresije bolesti. Pacijenti koji postignu potpuni odgovor mogu nastaviti sa terapijom u najmanje dva ciklusa nakon prvog dokaza potpunog odgovora, čak i ukoliko to zahteva terapiju u više od 8 ciklusa. Pacijenti kod kojih koncentracije paraproteina nastavljaju da se smanjuju i nakon 8 terapijskih ciklusa, takođe mogu da nastave sa terapijom sve dok ga podnose i dok je prisutan odgovor na lečenje.

Za dodatne informacije koje se tiču pegilovanog doksorubicina inkorporiranog u lipozome, pogledatiodgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Kombinacija sa deksametazonom

Lek bortezomib, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje putem intravenske ili supkutaneinjekcije u preporučenoj dozi od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno u toku dve nedelje, 1., 4., 8. i

11. dana tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Ovaj period od tri nedelje smatra se jednim terapijskimciklusom lečenja. Između dve uzastopne doze leka bortezomib, potrebno je da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 20 mg, 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana u terapijskom ciklusubortezomibom.

Pacijenti kod kojih je postignut odgovor na lečenje ili je bost stabilizovana nakon 4 terapijska ciklusa ovog kombinovanog lečenja, mogu nastaviti primenu iste kombinovane terapije tokom najviše 4 dodatna ciklusa..

Za dodatne informacije koje se tiču deksametazona, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Prilagođavanje doze u kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom

Za prilagođavanje doze leka bortezomib u kombinovanoj terapiji treba pratiti smernice o izmeni doze opisane u delu o monoterapiji.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

Kombinovana terapija sa melfalanom i prednizonom

Lek bortezomib, prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, se primenjuje intravenskim putem ili supkutano u kombinaciji sa oralnim melfalanom i oralnim prednizonom, kako je prikazano u Tabeli 2. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. Tokom 1. – 4. ciklusa, lek bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno, 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dana. U periodu 5. – 9. ciklusa, lek bortezomib se primenjuje jednom nedeljno, 1., 8., 22. i 29. dana. Između dve uzastopne doze leka bortezomib treba da prođe najmanje 72 sata.

Melfalan i prednizon treba primeniti oralno 1., 2., 3. i 4. dana prve nedelje svakog terapijskog ciklusa salekom bortezomib.Primenjuje se 9 terapijskih ciklusa sa ovom kombinacijom lekova.

Tabela 2: Preporučeno doziranje za lek bortezomib u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Bortezomib dva puta nedeljno 1.-4. ciklus

Nedelja

-- Dan

4

Dan Dan

8 11

pauza Dan Dan

22 25

Dan Dan 29 32

Dan Dan Dan Dan

1 2 3 4

-- --

-- --

-- --

Bortezomib jednom nedeljno 5.-9. ciklus

Nedelja

-- --

Dan 8

pauza Dan

Dan 29

Dan Dan Dan Dan

1 2 3 4

-- --

-- --

-- --

= bortezomib , M = melfalan, P= prednizon

Preporuka za podešavanje doza prilikom terapije i ponovnog započinjanja kombinovane terapije samelfalanom i prednizonom

Pre početka novog terapijskog ciklusa lečenja:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 10

absolute neutrophil count

tj. apsolutni broj neutrofila

treba da bude veći ≥1,0 x 10

Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Tabela 3: Podešavanje doze u toku narednih ciklusa leka bortezomib u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Toksičnost

Podešavanje doze ili odlaganje

Hematološka toksičnost u toku ciklusa

● Ukoliko je u toku prethodnog ciklusazapažena produžena neutropenija 4stepenaili trombocitopenija, ili trombocitopenijasa krvarenjem u prethodnom ciklusu.

Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% usledećem ciklusu.

● Ukoliko je broj trombocita ≤30 x 10

apsolutni broj neutrofila ANC ≤0,75 x 10

dan primene leka bortezomib izuzev dana 1

Terapiju lekom bortezomib treba obustaviti.

● Ukoliko više doza leka bortezomib uciklusu nije primenjeno ≥3 doze u tokudvonedeljne primene ili ≥2 doze u tokujednonedeljne primenejednonedeljne primene

Dozu leka bortezomib treba smanjiti za 1 dozninivo od 1,3 mg/m

ili od 1 mg/m

Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti

Terapiju lekom bortezomib treba obustaviti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Nakon čega se terapija lekom bortezomib može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo od 1,3 mg/m

ili od 1 mg/m

U slučaju neuropatskog bola

izazvanog lekom bortezomib i/ili periferneneuropatije, pričekati sa primenom i/ili prilagođavati terapiju lekom bortezomib kaošto je označeno u Tabeli 1.

Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati Sažetak karakteristika leka koji je odobrennosiocu dozvole za stavljanje leka u promet.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze indukciona terapija

Kombinovana terapija sa deksametazonom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijomu preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje 1., 4., 8.

11. dan a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka od 12-21. dana. Ovaj period od 3 nedelje smatrase terapijskim ciklusom. Između dveju uzastopnih doza leka bortezomib mora da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa salekom bortezomib.

Primenjuju se četiri terapijska ciklusa ove kombinovane terapije.

Kombinovana terapija sa deksametazonom i talidomidom

Bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanom injekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje, 1., 4., 8. i 11.

dana, a zatim sledi 17-dnevni period bez primene leka od 12-28. dana. Ovaj period od 4 nedelje 28 dana smatra se jednim terapijskim ciklusom. Između dveju uzastopnih doza leka bortezomib mora da prođe najmanje 72 sata.

Deksametazon se primenjuje oralno u dozi od 40 mg, 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dana terapijskog ciklusa salekom bortezomib.

Talidomid se primenjuje oralno u dozi od 50 mg dnevno od 1. do 14. dana i ukoliko se doza dobro podnosi,nakon toga se može povećati na 100 mg od 15. do 28. dana, i nakon toga se može dalje povećati na 200 mg dnevno počev od drugog ciklusa videti Tabelu 4.

Primenjuju se 4 terapijska ciklusa sa ovom kombinacijom lekova. Preporučuje se da pacijenti koji su dostiglinajmanje parcijalan odgovor prime dodatna 2 ciklusa.

Tabela 4: Doziranje leka bortezomib kombinovanoj terapiji kod pacijenata sa prethodno nelečenimmultiplim mijelomom koji su podobni za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze

+ Dx

1. do 4. ciklus

Nedelja

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 8, 9, 10, 11

+ Dx+T

1. ciklus

Nedelja

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 8, 9, 10, 11

2. do 4.

ciklus

Dan 1, 2, 3, 4

Dan 8, 9, 10, 11

B=bortezomib ; Dx=deksametazon; T=talidomid

Doza talidomida se može povećati na 100 mg od 3. nedelje 1. ciklusa samo ukoliko se dobro podnosi doza 50 mg

na 200 mg počev od 2. ciklusa ako se 100 mg dobro podnosi.

Pacijenti koji nakon 4. ciklusa postignu najmanje parcijalan odgovor, može se dati do 6 ciklusa.

Prilagođavanje doze kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju

Za prilagođavanje doziranja leka bortezomib potrebno je slediti smernice za promenu doze opisane za monoterapiju.Dodatno, kada se lek bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim lekovima,treba razmotriti adekvatno smanjenje doze ovih lekova u slučaju pojave toksičnosti, a u skladu sa preporukamaiz Sažetka karakteristika leka.

Doziranje kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom

mantle

ćelija MCL,

od engl.montle cell

Kombinovana terapija sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom B+R-CAP

Lek bortezomib 3,5 mg prašak za rastvor za injekciju se primenjuje intravenskom ili supkutanominjekcijom u preporučenoj dozi bortezomiba od 1,3 mg/m

telesne površine dva puta nedeljno tokom dve

nedelje, 1., 4., 8. i 11. dana, a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka od 12-21. dana. Ovaj period od3 nedelje 21 dan se smatra jednim terapijskim ciklusom. Preporučuje se davanje leka bortezomib u 6 ciklusa,iako se kod pacijenata čiji je prvi terapijski odgovor dokumentovan tek u 6. ciklusu, mogu primeniti dvadodatna terapijska ciklusa leka bortezomib. Između dveju uzastopnih doza leka bortezomib mora proteći najmanje 72 sata.

Sledeći lekovi se mogu primenjivati 1. dana svakog tronedeljnog terapijskog ciklusa kao intravenska infuzija:rituksimab u dozi od 375 mg/m

ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m

doksorubicin u dozi od 50 mg/m

Prednizon se primenjuje oralno u dozi od 100 mg/m

1., 2., 3., 4. i 5. dana svakog terapijskog ciklusa sa

lekom bortezomib.

Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 100 000 ćelija/mikrolitru, a apsolutni broj neutrofila treba da bude ≥1500

ćelija/mikrolitru

Broj trombocita mora biti ≥ 75 000 ćelija /mikrolitru, kod pacijenata sa infiltracijom koštane srži ili

sekvestriranom slezinom

Hemoglobin mora biti u vrednostima ≥ 8g/dL



Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa

Terapija lekom bortezomib se mora obustaviti u slučaju pojave nehematološke toksičnosti povezane sabortezomibom, stepena ≥ 3 isključujući neuropatiju ili hematološke toksičnosti stepena ≥ 3 videti takođeodeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka. Za prilagođavanje doze, pogledati Tabelu 5 u daljem tekstu.

Faktori stimulacije kolonija granulocita se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti, u skladu sastandardnom lokalnom praksom. Profilaktičku primenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija trebarazmotriti u slučaju ponavljanog kašnjenja u primeni ciklične terapije. Transfuziju trombocita za lečenjetrombocitopenije, treba razmotriti kada je to klinički opravdano.

Tabela 5: Prilagođavanje doze tokom terapije kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom mantle ćelija

Toksičnost

Podešavanje doze ili odlaganje terapije

Hematološka toksičnost

Neutropenija stepena ≥ 3 sa groznicom,

neutropenija 4stepena u trajanju dužem od 7 dana, broj trombocita < 10 000 ćelija/mikrolitru

Primena leka bortezomib mora biti prekinuta na 2 nedelje, dok pacijent ne postigne apsolutni broj neutrofila ANC ne dostigne vrednost od ≥ 750 ćelija/mikrolitru, i broj trombocita ≥ 25 000ćelija/mikrolitru.

• Ukoliko se nakon obustave terapijebortezomibom, toksičnost ne povuče do goredefinisanih vrednosti, terapija lekombortezomib se mora potpuno obustaviti.

• Ukoliko se toksičnost povuče, tj. kod pacijenta se dostignu vrednosti apsolutnog broja neutrofila ANC ≥ 750ćelija/mikrolitru i broj trombocita ≥ 25 000ćelija/mikrolitru, lek bortezomib se može ponovo uvesti u terapiju, u dozi umanjenoj za jedan dozni interval od 1,3 mg/m

ili od 1 mg/m

ili od 1 mg/m2 do 0,7 mg/m2.

Ukoliko je broj trombocita < 25 000

ćelija/mikrolitru ili je vrednost apsolutnog broja neutrofila ANC < 750 ćelija/mikrolitru na dan primene leka bortezomib pod uslovom da nije 1. dan

svakog ciklusa

Terapiju lekom bortezomib se mora obustaviti

Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti, za koju sesmatra da je povezana sa primenom leka bortezomib

Terapija lekom bortezomib mora se obustaviti dok se simptomi toksičnosti ne vrate bar do 2..nivoa.Nakon toga se terapija lekom bortezomib može nastaviti sa dozom umanjenom za jedan dozni interval od 1,3 mg/m

ili od 1 mg/m

Kod neuropatskog bola povezanog

sa terapijom lekom bortezomib, i/ili periferneneuropatije, treba pričekati sa primenom i/ili izmeniti dozu leka b

ortezomib, kako je to navedeno

Dodatno, kada se lek bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima, trebarazmotriti odgovarajuće smanjenje doze imajući u vidu rizik od toksičnosti, u skladu sa preporukama iz SmPCdrugih primenjenih lekova.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema podataka koji bi ukazivali da je prilagođavanje doze neophodno kod pacijenta starijih od 65 godina, samultiplim mijelomom ili limfomom

Nema kliničkih ispitivanja o upotrebi bortezomiba kod starijih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplimmijelomom koji ispunjavaju uslove za primenu visokih doza hemioterapije uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze, stoga se ne mogu dati preporuke o doziranju u ovoj populaciji.

studiji sa pacijentima prethodno nelečenim od limfoma

ćelija, 42,9% pacijenata koji su dobijali

bortezomib je bilo staro između 65-74 godine, dok je 10,4% pacijenata bilo starije od 75 godina. Kodpacijenata starijih od 75 godina, oba terapijska režima B+R-CAP, kao i R-CHOP, su bila slabije tolerisanavideti odeljak Neželjena dejstva.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivatipreporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju trebazapočeti sa nižom dozom leka bortezomib koja iznosi 0,7 mg/m

po injekciji tokom prvog ciklusa, a

nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1,0 mg/m

ili dalje smanjenje doze do 0,5 mg/m

toga kako pacijent podnosi terapiju videti Tabelu 6 i odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Farmakokinetički podaci.

Tabela 6: Preporučena korekcija početne doze leka bortezomib kod pacijenata sa poremećajem funkcijejetre

Stepen oštećenja funkcije jetre*

Koncentracija

bilirubina

Koncentracije SGOT AST

Prilagođavanje početne doze

> 1,0x-1,5x

bilo koje vrednosti

> 1,5x-3x

bilo koje vrednosti

Smanjiti dozu leka bortezomibna 0,7 mg/m

terapijskog ciklusa. Razmotritipovećanje doze do 1,0 mg/m

dalje smanjenje doze do 0,5mg/m

tokom narednih ciklusa, na

osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju.

bilo koje vrednosti

Skraćenice:SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminazaAST – aspartat aminotransferazaULN – gornja granica normalnog opsega* Zasnovano na klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za kancer za hemioterapiju oštećenja funkcije jetre blago, umereno, teško

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika bortezomiba se ne menja kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubregaklirens kreatinina CLcr > 20 mL/min/1,73 m

stoga, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu.

Nije poznato da li je farmakokinetika bortezomiba izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcijebubrega CLcr< 20 mL/min/1,73 m

koji nisu na dijalizi. S obzirom na to da se koncentracija leka bortezomib

može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize videti odeljak Farmakokinetički podaci.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbednost i efikasnost bortezomiba kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljeni videti odeljke Farmakodinamski podaci i Farmakokinetički podaci. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku Farmakodinamski podaci, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primene

Bortezomib PharmaS 3,5mg prašak za rastvor za injekciju je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Bortezomib PharmaS ne treba primenjivati na drugi način. Intratekalna primena bortezomiba je dovela do smrti.

Intravenska injekcija

Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib PharmaS, 3,5 mg se primenjuje kao intravenska bolus injekcija u trajanju od 3-5 sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter mora isprati 9 mg/mL 0,9% rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Između dve uzastopne doze leka Bortezomib PharmaS mora da prođe najmanje 72 sata.

Supkutana injekcija

Rekonstituisani rastvor praška Bortezomib PharmaS, 3,5 mg se primenjuje supkutano, u butinu levu ili desnu iliabdomen sa leve ili desne strane. Rastvor treba injektovati supkutano, pod uglom od 45 - 90º. Mestoinjektovanja treba sukcesivno rotirati pri svakoj narednoj primeni leka.

Ukoliko dođe do pojave reakcije na mestu primene tokom supkutane primene rastvora leka Bortezomib PharmaS,preporučuje se da se smanji koncentracija leka Bortezomib PharmaS u rastvoru prilikom davanja leka supkutanoBortezomib PharmaS 3,5 mg rekonstituisati da sadrži 1 mg/mL umesto 2,5 mg/mL ili se preporučuje prelazak naintravensku primenu.

Kada se lek Bortezomib PharmaS primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potražite odgovarajućeinformacije u Sažetku karakteristika tih lekova.

Kontraindikacije

Preosetljivost na bortezomib, bor ili bilo koju pomoćnu supstancu navedene u odeljku Lista pomoćnih supstanci.Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.

Kada se bortezomib daje u kombinaciji sa nekim drugim lekovima, za dodatne kontraindikacije trebakonsultovati Sažetke karakteristika tih lekova.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kada se lek bortezomib primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, potrebno je pročitati Sažetkekarakteristika tih lekova pre započinjanja terapije lekom bortezomib. Kada se primenjuje talidomid,posebno treba obratiti pažnju na rano utvrđivanje trudnoće, kao i na prevenciju trudnoće videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje.

Intratekalna primena

Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon akcidentalne intratekalne primene bortezomiba. Lek bortezomib,prašak za rastvor za injekciju, 3,5 mg, je namenjen isključivo za intravensku ili supkutanu primenu.

Ovaj lek se ne sme primenjivati intratekalno

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se javljatokom terapije lekom bortezomib. Povremeno su prijavljivani slučajevi ileusa videti odeljak Neželjena dejstva, i zbog toga, pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.

Hematološka toksičnost

Terapija bortezomibom je vrlo često povezana sa pojavom hematološke toksičnosti trombocitopenija,neutropenija i anemija. U studijama kod pacijenata sa relapsnim multiplim mijelomom lečenimbortezomibom i kod pacijenata sa prethodno nelečenim limfomom

ćelija MCL lečenih

bortezomibom u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom B+R-CAP, najčešća hematološka toksičnost je bila prolazna trombocitopenija. Broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog

ciklusa lečenja bortezomibom sa tipičnim povratkom na fiziološke vrednosti do narednog ciklusa.

Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti u studiji kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih jednim lekom i 50% u studiji sa pacijentima obolelim od MCL. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bilapovezana sa brojem trombocita pre započinjanja terapije: kod početnog broja trombocita < 75 000 / mikrolitru,90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom studije, uključujući 14% < 10000 / mikrolitru; za razliku od njih, kod početnog broja trombocita > 75000 / mikrolitru, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25 000 / mikrolitru tokom studije.

Kod pacijenata obolelih od MCL studija LYM-3002, zabeležena je veća incidenca 56,7% prema 5,8%trombocitopenije stepena ≥ 3 u terapijskoj grupi sa bortezomibom B + R-CAP, u poređenju sa terapijskomgrupom koja nije dobijala bortezomib rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon [R-CHOP]. U ove dve grupe su dobijeni uporedivi rezultati u pogledu ukupne incidence krvarenja bilo kogobima 6,3% u B+R-CAP grupi i 5% u R-CHOP grupi, kao i krvarenja klase 3 ili više B + R-CAP: 4pacijenta [1,7%]; R-CHOP: 3 pacijenta [1,2%]. U B + R-CAP grupi, 22,5% pacijenata je dobilo transfuzijutrombocita u poređenju sa 2,9% pacijenata u R-CHOP grupi.

Gastrointestinalne i intracerebralne hemoragije su bile prijavljivane tokom terapije bortezomibom. Stoga,treba pratiti broj trombocita pre svake doze leka bortezomib.

Terapiju bortezomibom treba obustaviti ako je

broj trombocita < 25 000/ mikrolitru, ili, u slučaju primene kombinovane terapije sa melfalanom i predizonom, kada je broj trombocita ≤ 30 000/ mikrolitru videti odeljak 4.2. Treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika od terapije, naročito u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktorima rizika od krvarenja.

Za vreme terapije lekom bortezomib potrebno je često sprovoditi kompletne analize krvne slike sadiferencijalnom krvnom slikom, uključujući i ukupan broj trombocita. Treba razmotriti transfuzijutrombocitima, kada je to klinički opravdano videti odeljak Doziranje i način primene.

Kod pacijenata sa limfomom

ćelija MCL, zapažena je prolazna neutropenija, koja bi se

normalizovala između ciklusa, bez pokazatelja kumulativne neutropenije. Koncentracija neutrofila je bila najniža 11. dana svakog terapijskog ciklusa bortezomibom i tipično se vraćala na početne vrednosti do započinjanja sledećeg ciklusa. U studiji LYM-3002, primenjeni su faktori stimulacije kolonija kod 78% pacijenata u grupi sa B+RCAP protokolom, i 61% pacijenata u grupi sa R-CHOP protokolom. S obzirom na to da pacijenti sa neutropenijom imaju povećani rizik od razvoja infekcija, potrebno je njihovo praćenje u cilju prevencije i pravilnog lečenja infekcije ukoliko do nje dođe. Faktori stimulacije granulocitnih kolonija se mogu primeniti u slučaju hematološke toksičnosti u skladu sa standardnom lokalnom praksom. Profilaktička primena faktora stimulacije granulocitnih kolonija se može razmotriti u slučaju ponavljanih kašnjenja u primeni terapijskih ciklusa videti odeljak Doziranje i način primene.

Reaktivacija

herpes zoster

Preporučuje se antivirusna profilaksa kod pacijenata lečenih lekom bortezomib.U studiji faze III kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije

herpes zoster

virusa je bila češća kod pacijenata lečenih kombinacijom bortezomib + melfalan +

prednizon 14%, u poređenju sa grupom melfalan + prednizon 4%.

Kod pacijenata obolelih od MCL studija LYM-3002, incidenca

herpes zoster

infekcije je bila 6,7% u grupi

pacijenata lečenih B+R-CAP protokolom, i 1,2% u grupi lečenoj R-CHOP protokolom videti odeljak Neželjena dejstva.

Reaktivacija i infekcija hepatitis B virusom HBV

Kada se u kombinaciji sa bortezomibom primenjuje rituksimab, najpre se mora obaviti skrining kod pacijenata sa rizikom od HBV infekcije. Nosioci hepatitis B virusa i pacijenti sa infekcijom ovim virusom u anamnezi se moraju pažljivo pratiti radi detekcije kliničkih i laboratorijskih znakova aktivne HBV infekcije za vreme i nakon primene rituksimaba u kombinaciji sa bortezomibom. Treba razmotriti primenu antivirusne profilakse. Više informacija potražiti u Sažetku karakteristika leka za rituksimab.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija PML

Kod pacijenata lečenih bortezomibom prijavljivani su veoma retki slučajevi

John Cunningham

infekcije, nepoznate uzročnosti, što je za posledicu imalo PML i smrtni ishod. Pacijenti kojima jedijagnostikovana PML primali su imunosupresivnu terapiju ranije, ili istovremeno. Najveći broj slučajevaPML je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze bortezomiba. Pacijente treba redovno pratiti kako bi se uočio svaki novi neurološki simptom, ili pogoršanje postojećih, odnosno svaki znak koji može ukazivati na PML kao deo diferencijalne dijagnoze oboljenja CNS. Ukoliko se posumnja na dijagnozu PML, pacijentetreba uputiti kod odgovarajućih specijalista i treba započeti odgovarajuće dijagnostičke procedure za PML.Ukoliko se potvrdi dijagnoza ovog oboljenja, bortezomib treba isključiti iz terapije.

Periferna neuropatija

Terapija lekom bortezomib veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom.Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije.Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa. Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se ustanovilo da li imaju simptome neuropatije, kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.

fazi III studije koja je poredila intravensku i supkutanu primenu bortezomiba, incidenca periferneneuropatije stepena ≥ 2 je bila 24% u grupi koja je injekciju dobijala supkutano, i 41% u grupi koja je dobijala intravensku injekciju p=0,0124. Periferna neuropatija stepena ≥ 3 se javila kod 6% pacijenata u grupi koja je dobijala terapiju supkutano, u odnosu na 16% u grupi koja je terapiju dobijala intravenskim putem p=0,0264. Incidenca periferne neuropatije svih stepeni težine je u ranijim studijama sa bortezomibom bila niža u odnosu na studiju MMY-3021 prilikom intravenske primene.

Pacijente kod kojih se javi ili se pogorša već postojeća periferna neuropatija treba podvrgnuti neurološkompregledu i kod njih može biti neophodna promena doze, režima ili načina primene, u supkutani način primene leka bortezomib videti odeljak Doziranje i način primene. Neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama.Treba razmotriti rano i redovno praćenje simptoma neuropatije koja zahteva hitno lečenje sa neurološkomevaluacijom kod pacijenata koji primaju lek bortezomib u kombinaciji sa drugim lekovima za koje jepoznato da su povezani sa neuropatijom na primer talidomid i takođe treba razmotriti smanjenje doze iliobustavljanje terapije.Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugihneželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su povremeno prijavljeni kod pacijenata bez prethodne istorije epileptičnih napada iliepilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenta sa bilo kojim faktorima rizika za epileptičke napade.

Terapija bortezomibom je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva,neželjena dejstva su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod

kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe bortezomiba primenjenog intravenski nisu imaliznake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatskehipotenzije. Kod malog broja pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom javile su se sinkope.Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno povezana sa bolusnom infuzijom bortezomiba.Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnognervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ilibortezomib može pogoršati neko postojeće stanje, kao što je dijabetička ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivajuhipotenziju, kao i kod dehidriranih pacijenata usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kodortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrirati pacijent ili primenitimineralokortikosteroid i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imajusimptome vrtoglavice, ošamućenosti ili periode nesvestice.

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije

je prijavljen kod pacijenata koji su primali

bortezomib.

je retko, često rezervibilno neurološko stanje koje se brzo razvija, a simptomi oboljenja

uključuju napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološkeporemećaje. Snimanje mozga, naročito MRI magnetna rezonanca se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kodpacijenata kod kojih se razvije sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije

terapiju

bortezomibom treba prekinuti.

Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom prijavljeni su akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili smanjenje ejekcione frakcije leve komore. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.

Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročno-posledična veza nije potvrđena.

Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji bortezomibom, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom ARDS videti odeljak Neželjena dejstva. Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša da bi poslužila kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.

slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma npr. kašalj, dispneja neophodno je obavitihitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijente treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavljanja terapije lekom bortezomib treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.

kliničkom ispitivanju sprovedenom kod dva pacijenta koji su dobijali visoke doze citarabina 2 g/m

dnevno kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa daunorubicinom i bortezomibom zbog relapsne akutnemijelogene leukemije, oba su umrla usled akutnog respiratornog distres sindroma ARDS u ranim fazamaterapije i studija je prekinuta. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom viskih doza citarabina 2g/m

dnevno kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.

Insuficijencija bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenta sa multiplim mijelomom. Pacijente sa insuficijencijom bubrega treba pažljivo pratiti videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci.

Insuficijencija jetre

Metabolizam bortezomiba se odvija posredstvom enzima jetre. Izloženost bortezomibu je povećana kodpacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze lekabortezomib i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci.

Reakcije jetre

Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju bortezomib i druge lekove i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast enzima jetre, hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba videti odeljak Neželjena dejstva.

Sindrom lize tumoraBudući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije i MCL ćelije,mogu se pojaviti komplikacije u vidu sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom pre lečenja postoji rizik od pojave sindroma lize tumora. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzetiodgovarajuće mere opreza.

Mere opreza kod istovremene primene drugih lekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti.Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 izoenzima videtiodeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te pacijente pažljivo pratiti videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija.

Potencijalne reakcije izazvane imunskim kompleksima

Povremeno su prijavljene potencijalne reakcije izazvane imunskim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju lekom bortezomib treba prekinuti uslučaju pojave ozbiljnih reakcija.

Lek Bortezomib PharmaS sadrži manitol, koji može imati blago laksativno dejstvo.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Ispitivanja

ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 CYP izoenzima 1A2, 2C9, 2C19,

2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća 7% CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da ćefenotip slabog metabolizera CYP2D6 uticati na ukupnu raspoloživost bortezomiba.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4 nafarmakokinetiku bortezomiba primenjenog intravenski, i rezultati su pokazali povećanje srednje vrednostiPIK-a bortezomiba od 35% CI90% [1,032 do 1,772], bazirano na podacima za 12 pacijenata. Zbog toga jepotrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4npr. ketokonazol, ritonavir.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, na farmakokinetiku bortezomiba primenjenog intravenski, i rezultati su pokazali da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima za 17 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ je procenjivala uticaj rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, nafarmakokinetiku bortezomiba primenjenog intravenski, pokazalo se da dolazi do srednjeg smanjenja

vrednosti PIK-a bortezomiba od 45%, bazirano na podacima kod 6 pacijenata. Prema tome, istovremenaprimena leka bortezomib sa snažnim induktorima CYP3A4 rifampicin, karbamazepin, fenitoin,fenobarbital i kantarion

Hypericum perforatum

se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena.

istoj studiji interakcije „lek-lek“ procenjivan je efekat deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, nafarmakokinetiku bortezomiba primenjenog intravenski, pokazano je da nije bilo značajnog uticaja nafarmakokinetiku bortezomiba, bazirano na podacima kod 7 pacijenata.

Studija interakcije „lek-lek“ procenjivala je efekat interakcije melfalan-prednizon na farmakokinetikubortezomiba primenjenog intravenski, a rezultati su ukazivali da se srednja vrednost PIK-a bortezomibapovećava 17%, bazirano na podacima kod 21 pacijenta, što se ne smatra klinički značajnim.

Tokom kliničkih ispitivanja, hipoglikemija i hiperglikemija su bile prijavljivane kao česte i povremene kodpacijenata sa dijabetesom koji primenjuju oralne hipoglikemike. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticimakoji primaju lek bortezomib trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu

antidijabetika.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod žena i muškaracaGenerativno sposobni muškarci i žene treba da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokomperioda od 3 meseca nakon prestanka terapije lekom bortezomib.

TrudnoćaNema dostupnih kliničkih podataka o primeni bortezomiba tokom trudnoće. Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj pacova i kunića, pri najvećim dozama koje su ženke mogle podneti. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja biutvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka. Lek bortezomib ne sme se primenjivati tokom trudnoće, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahteva terapiju bortezomibom.Ukoliko se lek bortezomib koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok primenjuje ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Poznato je da aktivna supstanca talidomid ima teratogeno dejstvo kod ljudi i izaziva teška životnougrožavajuća oštećenja ploda. Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u generativnomperiodu, osim ukoliko nisu ispunjeni svi uslovi programa prevencije trudnoće. Pacijentkinje koje primaju lekbortezomib u kombinaciji sa talidomidom treba da se pridržavaju programa prevencije trudnoće zatalidomid. Za dodatne informacije, pogledati Sažetak karakteristika leka za talidomid.

DojenjeNije poznato da li se bortezomib izlučuje u humano mleko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenihdejstava bortezomiba na odojče, žene ne treba da doje dok primaju lek bortezomib.

FertilitetStudije o uticaju bortezomiba na fertilitet nisu sprovedene videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek bortezomib može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Bortezomib može izazvati zamor veoma često, vrtoglavicu često, sinkopu povremeno,ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid često. Stoga pacijenti na terapiji lekom bortezomib,

moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama i potrebno ih je savetovati da ne voze i ne rukuju mašinama ukoliko im se jave navedeni simptomi videti odeljak Neželjena dejstva.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Ozbiljna neželjena dejstva prijavljivana tokom primene bortezomiba sa povremenom učestalošću uključujusrčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilneencefalopatije, akutne difuzne infiltrativne plućne bolesti i, retko, autonomnu neuropatiju.Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije bortezomibom su mučnina, dijareja, opstipacija,povraćanje, premorenost, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija uključujućii senzornu, glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip,

herpes zoster

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Multipli mijelom

Neželjena dejstva navedena u Tabeli 7 su od strane istraživača procenjena kao verovatno povezana ili umogućoj vezi sa primenom bortezomiba. Ova neželjena dejstva se baziraju na integrisanim podacimaprikupljenim od 5 476 pacijenata od kojih je 3 996 dobijalo bortezomib u dozi od 1,3 mg/m

Bortezomib je primenjivan kod 3 974 pacijenta u terapiji multiplog mijeloma.

Neželjena dejstva su navedena prema sistemima organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izraženakao: veoma često ≥1/10; često ≥1/100, <1/10; povremeno ≥1/1000, <1/100; retko ≥1/10000, <1/1000;veoma retko <1/10000, i nepoznata učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka. Unutarsvake grupe, neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 7 je kreiranaprimenom verzije 14.1 MedDRA.U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima.

Tabela 7: Neželjene reakcije kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma lečenih bortezomibom kaomonoterapija ili u kombinovanoj terapiji

Klasa sistema

organa

Učestalost

Neželjene reakcije

Infekcije i infestacije

Herpes zoster uključujući i diseminovani i oftalmički oblik,pneumonija*,

herpes simplex

*, gljivična infekcija*

Infekcija*, bakterijske infekcije*, virusne infekcije*, sepsauključujući septički šok*, bronhopneumonija, herpes virusinfekcija*, herpetični meningoencefalitis

bakterijemija

uključujući stafilokoknu, čmičak, influenca, celulitis,infekcija povezana sa medicinskim sredstvom, infekcijakože*, infekcija uha*, stafilokokna infekcija, infekcija zuba*

zuba*stafilokokom, infekcija zuba*

Meningitis uključujući bakterijski, infekcija

virusom, genitalni herpes, tonzilitis, mastoiditis, sindrompostvirusnog umora

Neoplazme –

benigne, maligne i neodređene uključujući ciste i polipe

Maligna neoplazma, plazmocitna leukemija, karcinomrenalnih ćelija, tkivna masa, gljivična mikoza, benignaneoplazma*

Poremećaji

krvi i limfnog

Veoma često Trombocitopenija *, neutropenija *, anemija*Često

Leukopenija*, limfopenija *

Pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*,leukocitoza*, limfadenopatija, hemolitička anemija

Diseminovana intravaskularna koagulacija, trombocitoza*,hiperviskozni sindrom, nespecifični poremećaj trombocita,trombocitopenijska purpura, nespecifična oboljenja krvi,hemoragijska dijateza, limfocitna infiltracija

Poremećaji imunskog sistema

preosetljivost*

Anafilaktički šok, amiloidoza, reakcija preosetljivostiposredovana imunskim kompleksima Tip III

Endokrini poremećaji

-ov sindrom*, hipertireoidizam*, neodgovarajuća

sekrecija antidiuretskog hormona

Hipotireoidizam

Poremećaji metabolizma i

Veoma često Smanjen apetit

Dehidratacija, hipokalemija*, hiponatremija*, povećane koncentracije glukoze u krvi*, hipokalcemija*, poremećajkoncentracije enzima*

Sindrom lize tumora*, zaustavljanje rasta*hipomagnezemija*, hipofosfatemija*, hiperkalemija*,hiperkalcemija*, hipernatremija*, poremećene vrednostimokraćne kiseline*, dijabetes melitus*, zadržavanje tečnosti

Hipermagnezemija*, acidoza, disbalans elektrolita*,nakupljanje tečnosti, hipohloremija*, hipovolemija,hiperhloremija*, hiperfosfatemija*, metabolički poremećaj,deficijencija vitamin B kompleksa, deficijencija vitaminaB

giht, povećan apetit, netolerancija na alkohol

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji raspoloženja*, anksioznost*, poremećaji sna*

Mentalni poremećaji*, halucinacije*, psihotični poremećaji*,konfuzija*, nemir

Suicidne misli*, poremećaj prilagođavanja, delirijum,smanjeni libido

Poremećaji nervnog

Veoma često Neuropatija*, periferna senzorna neuropatija, dizestezija*,

Motorna neuropatija*, gubitak svesti uključujući sinkopu,vrtoglavica*, disgeuzija*, letargija, glavobolja*

Tremor, periferna senzomotorna neuropatija, diskinezija*,cerebelarni poremećaji koordinacije i poremećaj ravnoteže*,gubitak memorije isključujući demenciju*, encefalopatija*,sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

neurotoksičnost, pojava konvulzija*, postherpetičnaneuralgija, poremećaji govora*, sindrom nemirnih nogu,migrena, išijas, poremećaj pažnje, abnormalni refleksi*,parosmija

Cerebralna hemoragija*, intrakranijalna hemoragijauključujući subarahnoidalnu*, otok mozga, tranzitorniishemijski atak, koma, disbalans autonomnog nervnogsistema, autonomna neuropatija, paraliza kranijalnog nerva*,paraliza*, pareza*, presinkopa, sindrom moždanog stabla,cerebrovaskularni poremećaji, lezije korena nerva,psihomotorna hiperaktivnost, kompresija spinalnih živaca,nespecifični kognitivni poremećaji, motorna disfunkcija,nespecifični poremećaji nervnog sistema, radikulitis,balavljenje, hipotonija

Poremećaji oka

Pojava otoka u predelu oka*, poremećaj vida*, konjunktivitis*Pojava otoka u predelu oka*, poremećaj vida*, konjuktivitis*

Hemoragija u oku*, infekcija očnih kapaka*, zapaljenje oka*,diplopija, suvo oko*, iritacija oka*, bol u predelu oka,pojačana lakrimacija, sekret iz očiju

Kornealne lezije*, egzoftalmus, retinitis, skotom, nespecifičniporemećaji u predelu oka uključujući i očne kapke, stečenidakrioadenitis, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija

različit stepen oštećenja vida do slepila*

Poremećaji uha i labirinta

Disakuzija uključujući tinitus*, oštećenje sluha do gluvoće,uključujući i gluvoću, neprijatnost u uhu*

Krvarenje iz uha, Vestibularni neuronitis, nespecifičniporemećaj uha

Kardiološki poremećaji

Tamponada srca

kardiopulmonalni zastoj*, fibrilacija srca

uključujući atrijsku fibrilaciju, srčana insuficijencijauključujući levu i desnu komoru*, aritmija*, tahikardija*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis uključujući perikardijalni izliv*, kardiomiopatija*, disfunkcija komora*, bradikardija

Lepršanje pretkomora, infarkt miokarda*, atrioventrikularniblok*, kardiovaskularni poremećaji uključujući kardiogenišok,

Torsades de pointes

nestabilna angina, poremećaj

srčanih zalistaka*, koronarna insuficijencija, sinusni arest

Vaskularni poremećaji

Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija*

Cerebrovaskularni događaj

tromboza dubokih vena*,

hemoragija*, tromboflebitis uključujući superficijalni,cirkulatorni kolaps uključujući hipovolemijski šok, flebitis,crvenilo*, hematom uključujući perirenalni hematom*, lošaperiferna cirkulacija*, vaskulitis, hiperemija uključujućiokularnu*

Periferni embolizam, limfedem, bledilo, eritromelalgija,vazodilatacija, diskoloracija vena, venska insuficijencija

Respiratorni,torakalni imedijastinalni

Dispneja*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjeg respiratornogtrakta*, kašalj*

Plućni embolizam, pleuralna efuzija, plućni edemuključujući akutni plućni edem, alveolarna plućnahemoragija

bronhospazam, hronična opstruktivna bolest

pluća*, hipoksemija*, kongestija respiratornog trakta*,hipoksija, zapaljenje plućne maramice*, štucanje, curenje iznosa, disfonija, zviždanje u plućima

Respiratorna insuficijencija, akutni respiratorni distressindrom, apneja, pneumotoraks, atelektaza, plućnahipertenzija, hemoptiza, hiperventilacija, ortopneja,pneumonitis, respiratorna alkaloza, tahipneja, plućna fibroza,bronhijalni poremećaji*, hipokapnija*, intesticijalna bolestpluća, infiltracija pluća, stezanje u grlu, suvo grla, pojačanasekrecija u gornjim disajnim putevima, iritacija grla, sindromkašlja iz gornjih disajnih puteva

Gastrointestinalni

Veoma često

Mučnina i povraćanje*, dijareja*, opstipacija

Gastrointestinalna hemoragija uključujući mukoznu*,dispepsija, stomatitis*, abdominalna distenzija, orofaringealnibol*, abdominalni bol uključujući gastrointestinalni i bol upredelu slezine*, poremećaj u usnoj duplji*,flatulencija

Pankreatitis uključujući hronični*, hematemeza, oticanjeusana*, gastrointestinalna opstrukcija uključujući opstrukciju tankog creva, ileus*, nelagodnost u abdomenu, ulceracije u usnoj duplji*, enteritis*, gastritis*, krvarenje iz desni, gastroezofagealna refluksna bolest*, kolitis uključujući izazvan

Clostridium difficile

*, ishemijski kolitis

gastrointestinalno zapaljenje*,disfagija, sindrom iritabilnog kolona, nespecifičnigastrointestinalni poremećaj, naslage na jeziku, poremećajimotiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaji na nivoupljuvačnih žlezda*

Akutni pankreatitis, peritonitis*, otok jezika*, ascites,ezofagitis, zapaljenje usana, fekalna inkontinencija, atonijaanalnog sfinktera, fekalom*, gastrointestinalne ulceracije iperforacije*, gingivalna hipertrofija, megakolon, sekret izrektuma, orofaringealno ljuspanje*, bol u predelu usana,periodontitis, analne fisure, izmena pražnjenja creva,proktalgija, abnormalna stolica

Hepatobilijarni

Abnormalne koncentracije hepatičkih enzima*

Hepatotoksičnost uključujući poremećaje jetre,hepatitis*, holestaza

Insuficijencija jetre, hepatomegalija,

Budd-Chiari

citomegalovirusni hepatitis, hepatična hemoragija, holelitijaza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip*, pruritus*, eritem, suva koža

Erythema multiforme

urtikarija, akutna febrilna neutrofilna

dermatoza, toksične erupcije na koži, toksična epidermalnanekroliza

Stevens-Johnson

dermatitis*,

poremećaj na nivou kose*, petehije, ekhimoze, lezije na koži,purpura, kožne promene*, psorijaza, hiperhidroza, noćnopreznojavanje, dekubitalni ulkus

akne*, pojava plikova na

poremećaj pigmentacije*

Reakcije na koži,

-ova limfocitna infiltracija, sindrom

palmarno-plantarne eritrodizestezije, supkutana hemoragija,

Livedo reticularis

otvrdnuće induracija kože, papule,

reakcije fotosenzitivne reakcije, seboreja, hladan znoj,nespecifični kožni poremećaj, eritroza, ulceracije na koži,poremećaj na nivou nokta

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i

vezivnog tkiva

Veome često Mišićno-koštani bol*Često

Grčevi u mišićima*, bol u ekstremitetima, mišićna slabost

Grčenje mišića, otok zglobova, artritis*, ukočenostzglobova, miopatije*, osećaj težine

Rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba,fistula, efuzija zgloba, bol u predelu vilice, oboljenja kostiju,infekcija i inflamacija mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva*,sinovijalna cista

Poremećaji buburega i urinarnog

Oštećenje bubrega*

Akutna bubrežna insuficijencija, hronična bubrežnainsuficijencija*, infekcije urinarnog trakta*, znaci i simptomioboljenja urinarnog trakta*, hematurija*, retencija urina,poremećaji mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*,polakiurija

Iritacija mokraćne bešike

reproduktivnog sistema i dojki

Vaginalna hemoragija, bol u predelu genitalija*, erektilna disfunkcija

Oboljenja testisa*, prostatitis, poremećaj dojki kod žena, osetljivost na dodir u predelu epididimisa, epididimitis,pelvični bol, vulvalna ulceracija

Kongenitalni,familijarni i genetski

Aplazija, gastrointestinalne malformacije, ihtioza

Opšti poremećaji ireakcije na mestuprimene

Veoma često Pireksija*, iscrpljenost, astenija

Edem uključujući periferni edem, drhtavica, bol*,malaksalost*

Pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja*, edem lica*, reakcijena mestu primene leka*, mukozni poremećaji*, bol u predelugrudi, poremećaj hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*,komplikacije povezane sa kateterom*, promene osećajažeđi*, neprijatan osećaj u predelu grudi, osećaj promenetelesne temperature*, bol na mestu primene injekcije*

Smrt uključujući iznenadnu, otkazivanje organa, hemoragija na mestu injekcije*, kila uključujući hijatusnu*, otežano zarastanje povreda*, zapaljenje, flebitis na mestuinjektovanja*, osetljivost na dodir, ulceracije, iritabilnost,nekardijalni bol u predelu sredogruđa, bol na mestukateterizacije, osećaj prisustva stranog tela

Smanjenje telesne mase

Hiperbilirubinemija*, abnormalne koncentracije proteina*,porast telesne mase, abnormalnosti pri nalazu krvi*, porast C-reaktivnog proteina u krvi

Abnormalne vrednosti gasova u krvi*, abnormalnosti naelektrokardiogramu uključujući prolongaciju QT intervala*,abnormalnosti u vrednosti INR*, smanjen želudačni pH,pojačana agregacija trombocita, povećane vrednosti troponina I, virusna identifikacija i serologija*, abnormalnosti prilikom analize urina*

Povrede, trovanja iproceduralne

Padovi, kontuzije

Reakcije na mestu transfuzije, prelomi*, ukočenost*,povrede u predelu lica, povrede zglobova*, opekotine, formiranje rana, bol u toku intervencije, povrede nastale zračenjem*

Hirurške i medicinske

Aktivacija makrofaga

označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji# iz postmarketinške upotrebe leka

Limfom Mantle ćelija MCL

Bezbednosni profil bortezomiba je ispitivan kod 240 pacijenata obolelih od MCL lečenih bortezomibom udozi od 1,3 mg/m

kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom i prednizonom BR-CAP u

odnosu na 242 pacijenta lečena rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom iprednizonom [R-CHOP] i pokazao je relativnu konzistentnost sa onim zapaženim kod pacijenata sa multiplimmijelomom, a ključne razlike su prikazane u daljem tekstu. Dodatna identifikovana neželjena dejstva

povezana sa primenom kombinovane terapije BR-CAP su bila hepatitis B infekcija < 1% i ishemijamiokarda 1,3%. Slična incidenca ovih događaja u obe ispitivane grupe ukazuje da pojava ovih neželjenihreakcija ne može da se pripiše isključivo dejstvu bortezomiba. Primetne razlike u populaciji pacijenataobolelih od MCL u poređenju sa pacijentima u grupi obolelih od multiplog mijeloma bile su: ≥ 5% većaincidenca hematoloških neželjenih dejstava neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, anemija,limfopenija, periferna senzorna neuropatija, hipertenzija, pireksija, pneumonija, stomatitis i poremećaji dlakavosti.

Neželjene reakcije na lek identifikovane sa ≥ 1% učestalosti, slične ili veće incidence u BR-CAP grupi i sanajmanje mogućom ili verovatnom uzročnom povezanošću sa lekovima u okviru BR-CAP grupe, navedenesu u Tabeli 8. Uključene su i neželjene reakcije identifikovane u BR-CAP grupi koje su istraživači smatraliza najmanje moguće ili verovatno uzročno povezane sa primenom bortezomiba, na bazi prethodnih podatakaiz studija kod multiplog mijeloma.

Neželjene reakcije su navedene na osnovu klasifikacije sistema organa i učestalosti. Učestalost je izražena kaokao: Veoma često ≥ 1/10; često ≥ 1/100 do < 1/10; povremeno ≥ 1/1 000 do < 1/100; retko ≥ 1/10 000 do< 1/1 000; veoma retko < 1/10 000 i nepoznata ne može se definisati iz dostupnih podataka. U okvirusvake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Tabela 8 je kreiranaprimenom Verzije 16 MedDRA.

Tabela 8: Neželjene reakcije u grupi pacijenata obolelih od limfoma Mantle ćelija, lečenih BR-CAPrežimom:

Klasifikacija organskih sistema

Učestalost

Neželjene reakcije

Infekcije i infestacije

Zapaljenje pluća*

Sepsa uključujući septični šok*,

Herpes zoster

uključujući diseminovani i oftalmički, infekcija

virusom*, bakterijske infekcije*, infekcije

gornjeg/donjeg respiratornog trakta*, gljivičneinfekcije*,

Herpes simplex

Hepatitis B infekcija*, bronhopneumonija

krvi i limfnog

Trombocitopenija*, febrilna neutropenija,neutropenija*, leukopenija*, anemija*, limfopenija*

Pancitopenija*

Poremećaji Imunskog sistema

Preosetljivost*

Anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i

Smanjen apetit

Hipokalemija*, abnormalne vrednosti glukoze u krvi*,hiponatremija*,

Diabetes mellitus

*, zadržavanje

Sindrom lize tumora

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji sna i smetnje sa snom*

Poremećaji nervnog

Veoma često

Periferna senzorna neuropatija, dizestezija*,neuralgija*

Neuropatije*, motorna neuropatija*, gubitak svestiuključujući sinkopu, encefalopatija*, perifernasenzomotorna neuropatija, vrtoglavica*, disgeuzija*,autonomna neuropatija

Disbalans autonomnog nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaj vida*

Poremećaji uha i labirinta

Disakuzija uključujući tinitus*

Vrtoglavica*, oštećenje sluha i komplikacije uključujući gluvoću

Kardiološki poremećaji

Srčana fibrilacija uključujući atrijalnu, aritmije*,srčana insuficijencija uključujući levu i desnukomoru*, ishemija miokarda, disfunkcija komora*

Kardiovaskularni poremećaji uključujući kardiogenišok

Vaskularniporemećaji

Hipertenzija*, hipotenzija*, ortostatska hipotenzija

Respiratorni,torakalni imedijastinalni

Dispneja*, kašalj*, štucanje

Akutni respiratorni distres sindrom, plućni embolizam,pneumonitis, plućna hipertenzija, plućni edemuključujući akutni

Gastrointestinalniporemećaji

Veoma često

Simptomi mučnine i povraćanja*, dijareja*,stomatitis*, konstipacija

Gastrointestinalno krvarenje uključujući i krvarenje izmukoze*, distenzija abdomena, dispepsija,orofaringealni bol*, gastritis*, ulceracije u ustima*,abdominalne smetnje, disfagija, gastrointestinalnazapaljenja*, abdominalni bol uključujućigastrointestinalni i bol iz slezine*, poremećaji nanivou usta*

Kolitis uključujući

Clostridium difficile

Hepatobilijarniporemećaji

Hepatotoksičnost uključujući poremećaj funkcijejetre

Insuficijencija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često

Poremećaji dlakavosti*

Svrab*, dermatitis*, osip*

Poremećaji mišićno-,koštanog sistema i

vezivnog tkiva

Spazam mišića*, mišićno-skeletni bol*, bol uekstremitetima

Poremećaji buburega i urinarnog sistema

Infekcije urinarnog trakta*

Opšti poremećaji ireakcije na mestu

Veoma često

Pireksija*, zamor, astenija

Edem uključujući periferni, drhtavica, reakcije namestu primene injekcije*, malaksalost*

Laboratorijska

Hiperbilirubinemija*, abnormalne vrednosti proteina*,smanjenje telesne mase, porast telesne mase

označava grupisanje više od jednog simptoma, prema MedDRA terminologiji

Opis izdvojenih neželjenih reakcija

Reaktivacija herpes zoster virusa

Multipli mijelomKod 26% pacijenata koji su dobijali kombinaciju B+M+P, primenjena je profilaktička antivirusna terapija.Incidenca

herpes zoster

virusa je iznosila 17% kod pacijenata koji nisu dobijali profilaktičku antivirusnu

terapiju, a 3% kod pacijenata koji su dobijali profilaksu.

Antivirusna profilaksa je sprovedena kod 137 od 240 pacijenata 57% u grupi BR-CAP. Incidenca

virusa među pacijentima u BR-CAP grupi je iznosila 10,7% za pacijente kod kojih nije primenjena

antivirusna profilaksa, u poređenju sa 3,6% kod pacijenata kod kojih je sprovedena antivirusna profilaksavideti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Reaktivacija i infekcija virusom hepatitisa B

HBV infekcija sa fatalnim ishodom zabeležena je kod 0,8% n=2 pacijenata u grupi koja nije dobijalabortezomib tj. u R-CHOP grupi: rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon i 0,4% n=1kod pacijenata koji su dobijali bortezomib u kombinaciji sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom iprednizonom BR-CAP. Ukupna incidenca hepatitis B infekcije je bila slična kod pacijenata koji sudobijali B+R-CAP režim i R-CHOP režim 0,8% prema 1,2%.

Periferna neuropatija u kombinovanom terapijskom režimu

Multipli mijelomU studijama u kojima je bortezomib primenjen kao indukciona terapija u kombinaciji sa deksametazonomstudija IFM-2005-01, ili deksametazonom i talidomidom studija MMY-3010, incidenca periferneneuropatije u kombinovanom režimu je prikazana u Tabeli 9.

Tabela 9: Incidenca periferne neuropatije tokom primene indukcione terapije usled toksičnosti, i obustaveterapije usled periferne neuropatije

N=126 N=130

Incidenca periferne neuropatije %PN svih gradusa

PN gradusa ≥ 2

PN gradusa ≥ 3

usled PN %

VDDx=vinkristin, doksorubicin, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon;BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN=periferna neuropatijaNapomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

studiji LYM-3002 u kojoj je bortezomib primenjivan sa rituksimabom, ciklofosfamidom, doksorubicinom iprednizonom R-CAP, incidenca periferne neuropatije u kombinovanom režimu je predstavljena u Tabeli 10:

Tabela 10: Incidenca periferne neuropatije u studiji LYM-3002 prema toksičnosti i prekidu terapije usledperiferne neuropatije

Incidencija periferneneuropatije %PN svih gradusa

PN gradusa ≥ 2

PN gradusa ≥ 3

Prekid primene usled pojavePN %

BR-CAP=bortezomib, rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin i prednizon; R-CHOP=rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon; PN=periferna neuropatijaNapomena: pod perifernom neuropatijom podrazumevaju se sledeći entiteti: periferna neuropatija, periferna motorna neuropatija, periferna senzorna neuropatija i polineuropatija

Stariji pacijenti sa limfomom Mantle ćelija

42,9% pacijenata u grupi BR-CAP je bilo u starosnom rasponu od 65-74 godina, i 10,4% pacijenata je bilostarosti ≥ 75 godina. Iako su kod pacijenata starosti ≥ 75 godina oba terapijska režima bila slabije podnošena,incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava u BR-CAP grupi je iznosila 68% u poređenju sa 42% u R-CHOPgrupi.

Značajne razlike u pogledu bezbednosnog profila bortezomiba u monoterapiji, primenjenog supkutano uodnosu na intravensku primenu u monoterapiji

studiji faze III pacijenti koji su supkutano dobijali bortezomib su u poređenju sa pacijentima iz grupeintravenske primene bortezomiba imali 13% manju ukupnu incidencu neželjenih dejstava stepena toksičnosti 3ili više, kao i 5% nižu incidencu obustave terapije bortezomibom. Ukupna incidenca dijareje, gastrointestinalnog iabdominalnog bola, astenije, infekcija gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatije je bila 12%-15%niža u grupi koja je lek primala supkutano. Dodatno, incidenca periferne neuropatije stepena toksičnosti 3 iviše je bila 10% niža, a prekid primene usled periferne neuropatije 8% niži u grupi sa supkutanom u odnosu naintravensku primenu leka.

Kod 6% pacijenata je došlo do ispoljavanja neželjenih reakcija lokalnog karaktera nakon supkutane primeneleka, i to uglavnom u vidu crvenila. Ove reakcije su se uglavnom povlačile tokom 6 dana, dok je modifikacijadoze bila neophodna kod dva pacijenta. Dvoje 1% pacijenata je ispoljilo ozbiljne reakcije: pruritus u jednomslučaju i crvenilo u drugom.

Incidenca smrtnog ishoda tokom terapije je iznosila 5% u grupi koja je lek dobijala supkutano, i 7% kada jelek primenjivan intravenski. Incidenca smrtnog ishoda zbog „progresije bolesti“ je bila 18% u supkutanojgrupi i 9% u grupi koja je lek dobijala intravenskim putem.

Ponovno otpočinjanje terapije kod pacijenata sa relapsom multiplog mijeloma

studiji u kojoj je otpočeta ponovna primena bortezomiba kod 130 pacijenata sa relapsom multiplogmijeloma, koji su prethodno bar delimično odgovorili na režim koji je sadržao bortezomib, najčešća neželjenadejstva svih stepeni, koja su se javljala kod najmanje 25% pacijenata, bila su: trombocitopenija 55%,neuropatija 40%, anemija 37%, dijareja 35% i konstipacija 28%. Periferna neuropatija svih gradusa jezapažena kod 40%, a periferna neuropatija gradusa ≥3 kod 8,5% pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije ALIMS:

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 011 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

Predoziranje

Kod pacijenta je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sanastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa mogućim fatalnim ishodom videti odeljak

Pretklinički podaci o bezbednosti leka

pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne

bezbednosti.

Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za bortezomib. U slučaju predoziranja lekom bortezomib,treba pratiti vitalne reakcije pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisakna primer, nadoknada tečnosti, primeniti vazokontriktore i/ili inotropna sredstva i telesna temperatura videtiodeljak Doziranje i način primene i

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Lista pomoćnih supstanci

Manitol E421

Inkompatibilnost

Bortezomib PharmaS se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rekonstituisani rastvor:

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost pripremljenog rastvora nakon rekonstitucije sa 1,0 mL ili 3,5 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida 1 mg i 3,5 mg za intravensku primenu ili sa 1,4 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida samo 3,5 mg za supkutanu primenu u toku 8 sati na 25°C/60% RH na tamnom mestu u bočici i u polipropilenskom špricu.S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 časa na temperaturi od 2 - 8°C, osim ako se rekonsitucija ne sprovodi pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.Za čuvanje rekonstituisanog leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena bočica tip I, sa brombutil gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i zaštitnim polipropilenskim poklopcem flip-off plave boje. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bezbojna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom

Lek Bortezomib PharmaS je citotoksičan lek. Zbog toga je, kao i kod ostalih potencijalno toksičnih jedinjenja, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOMBORTEZOMIB PHARMAS JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.Zabeleženi su smrtni slučajevi nakon nenamerne intratekalne primene bortezomiba.

Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, je namenjen za intravensku ili supkutanu primenu. Lek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, ne treba primenjivati na drugi način.

Uputstvo za rekonstitucijuLek Bortezomib PharmaS, prašak za rastvor za injekciju 3,5mg, mora rekonstituisati zdravstveni radnik.

Intravenska primena

Sadržaj svake bočice 10 mL potrebno je rastvoriti sa 3,5 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za injekciju9 mg/mL. Rastvaranje traje manje od dva minuta.

Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.Rastvor je bistar do bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje.Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Supkutana primena

Sadržaj svake bočice 10mL potrebno je rastvoriti sa 1,4 mL 0,9%-tnog rastvora natrijum-hlorida za injekciju9 mg/mL. Rastvaranje traje manje od dva minuta.Nakon rekonstitucije, 1 mL pripremljenog rastvora za injekciju sadrži 2,5 mg bortezomiba.Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7.Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje.Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora odbaciti.

Postupak pravilnog odlaganjaSamo za jednokratnu upotrebu.Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.